專利名稱：一種(4s，5r)-半酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，是一種(4S, 5i )-半酯(I )的制備方法。
R1 g R1
R202C C02H
")
式中R'為氫、C廣C6烷基、苯基、對甲苯基、3, 4-二甲基苯基、3， 4-二甲氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、3， 4， 5-三甲氧基苯基、對氯苯基，Ar為苯基、對甲氧基苯基、3, 4-二甲基苯基、3， 4-二甲氧基苯基、3， 4， 5-三甲基苯基、3， 4， 5-三甲氧基苯基、對氯
苯基、噻吩基苯基、呋喃基或者萘基；R^為d C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、C2 C6烯基、芳
垸基或芳烯基。
背景技術(shù)：
(4&5i )-半酯(I )是合成(+ )-生物素((+ ) -Biotin，維生素H)的重要中間體。目 前該化合物的制備主要有手性拆分法、手性輔助劑法和不對稱催化法。拆分法最早由 Gerecke等(//e/v C/n'w Jcto, 1970, 53, 991)報道，將環(huán)酸酐(II)與環(huán)己醇單酯化制成外 消旋環(huán)酸單環(huán)己醇酯再與偽麻黃堿進(jìn)行非對映體結(jié)晶(direct enantiomorphous crystallization)拆分制備所需要的(4&5i )-半酯(I );德國專利2058234、中國專利106365、 歐洲專利92194和陳芬兒等(裔寧學(xué),眾,學(xué)叛，2001， "， 1141 )分別報道了用脫氫松香胺、 取代的手性二苯基乙胺和氯霉素副產(chǎn)物(1S, 2S)-蘇式-l-(對硝基苯基)-l, 3-丙二醇為拆分劑 的方法制備(4S, 5R)-半酯(I )。但是以上拆分方法均存在著價格昂貴、原料來源不足、拆 分效率差和不便回收等缺陷。
Gerecke等(份/i; On'附^cto, 1970, 991 )報道了以膽甾醇為手性輔助劑與環(huán)酸酐(II ) 反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體環(huán)酸半酯，經(jīng)重結(jié)晶分離得(4S, 5i )-半酯(I );歐洲專利92194以 光學(xué)活性取代手性仲醇和叔丁醇作為手性輔助劑制備(4&5i )-半酯(I );但是這些方法使 用的手性輔助劑存在價格昂貴、制備困難和不便回收等缺陷。
歐洲專利84892、陳芬兒等(v^ra"ce6^，Ae^y cfe a^a/"^, 2005, _ ￥7， 549)分別報道
4了以豬肝酯酶和聚合豬肝酯酶為催化劑對內(nèi)消選二酯的立體選擇性水解的方法制備(4& 5i )-半酯(I );中國專利1473832、 101157655分別描述了以手性胺(1S， 25>1-(4-硝基苯 基)-2-W,iV-二甲氨基-3-三苯甲氧基-l-丙醇和9-炔丙基奎寧為催化劑對環(huán)酸酐(II)進(jìn)行不 對稱醇解制備(4S， 5i )-半酯(I )的方法，但這些方法均存在生產(chǎn)規(guī)模小、操作復(fù)雜、反 應(yīng)溫度苛刻等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種反應(yīng)條件溫和、高收率和高立體選擇性 制備(4& 5i )-半酯(I )的方法。
本發(fā)明將環(huán)酸酐(II)在9-表奎寧脲催化劑(A)的催化下與醇進(jìn)行對映選擇性開環(huán) 制得(4&5i0-半酯(I )，收率〉95%， ee〉98%。其合成路線如下
R1
0
R1
R1
0
R1
Ar NN Ar R2OH, 9-表奎寧脲催化劑(A) Ar NN Ar
R2〇2C C02H I
式中R'為氫、C廣C6垸基、苯基、對甲苯基、3， 4-二甲基苯基、3， 4-二甲氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、3， 4， 5-三甲氧基苯基、對氯苯基，Ar為苯基、對甲氧基苯基、3， 4-二甲基苯基、3， 4-二甲氧基苯基、3， 4， 5-三甲基苯基、3， 4, 5-三甲氧基苯基、對氯
苯基、噻吩基苯基、呋喃基或者萘基；R"為d C6烷基、C3 C6環(huán)垸基、C2 C6烯基、芳垸
在本發(fā)明的不對稱單酯化中，催化劑為結(jié)構(gòu)如(A)所示的9-表奎寧脲化合物，它能 使反應(yīng)在室溫的條件下，高收率和高立體選擇性的制備(4&57 )-半酯(I )。同時該手性催 化劑合成方便，原料來源廣泛，并可定量回收，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
A
式中113為氫、C廣C6烷基、C廣C6烯基或C2 CV炔基；114為氫、C廣CV烷基、C2 C6
5烯基、C2 C6炔基、C3 C6環(huán)垸基、芳基或任何上述基的取代衍生物；W為-H或-OR6， R6
為C廣C6垸基、C3 Q環(huán)垸基、C2 C6烯基、C2 C6?；?、芐基、苯甲酰基、肉桂基或任何
上述基的取代衍生物；Z為O、 S或Se。
本發(fā)明所用的醇為C廣C6脂肪醇、C3 C6環(huán)垸基醇、C2 C6烯醇、芳垸醇、芳基烯醇或 上述醇的任選取代衍生物，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、環(huán)己醇、
烯丙醇、芐醇、肉桂醇等，均可用于不對稱單酯化反應(yīng)。這些醇價廉易得，來源廣泛。所
用有機(jī)溶劑有鹵代烴(如二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)；脂肪烴(如己垸、 庚垸、辛垸、壬垸、乙腈、乙酸乙酯等)；芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等)；各種 鹵代芳香烴(如氯苯等)；醚類溶劑(如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或l， 4-二氧六環(huán) 等)。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，便于回收。環(huán)酸酐(II) /醇/手性催化劑的摩爾比為 1:1 10:0.01 2.2，反應(yīng)即可順利完成。反應(yīng)溫度控制在-15'C 5(TC ，反應(yīng)時間控制在4 80 小時之間，反應(yīng)即可完成。
本發(fā)明中，9-表奎寧脲催化劑(A)中W為乙基、乙烯基；R"為環(huán)烷基、芳基和二者 的衍生物；RS為-OR6， 116為甲基，Z為硫原子的9-表奎寧硫脲催化劑為優(yōu)選的手性催化劑， 此催化劑具有合成方便，原料來源廣泛，易于回收等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明中，所用的醇為甲醇，來源廣泛、價格低廉。
本發(fā)明中，環(huán)酸酐(II) /醇/手性催化劑的摩爾比優(yōu)選為1:3 10:0.01 1.1。 本發(fā)明中，反應(yīng)溫度優(yōu)選在0 25'C范圍。 本發(fā)明中，反應(yīng)時間優(yōu)選在10 36小時。
本發(fā)明中，所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲基叔丁基醚(MTBE)，環(huán)境友好、來源廣泛、價 格低廉。
本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和，操作簡便，原料價廉易得，所得產(chǎn)物具有高收率和高立體 選擇性，并且催化劑可定量回收套用，成本低，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下述實施方式更好地說明本發(fā)明內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實施例。 實施例1 將順-1， 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4， 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=3,5-(CF3)2C6H3; R5=-OR6， R6=CH3， Z=S) (5.94 g， 0.01 mol)、甲基叔丁基醚(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25'C滴加無水甲醇(40.4 mL， lmol)后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2M鹽酸(400 mL)攪拌10 min， 靜置，分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末I U7= 一仏A產(chǎn)一尸/7' i 2=—C//3， 36g， 98%)， mpl49 150。C， [a]D22=+2.74。 (c0.20， CHC13)IR (KBr) :v=2979， 2384， 2281， 1742， 1463， 1229， 1169， 767cm".
iHNMR (CDC13) :S = 3.54 (s， 1H， OCH3)， 4.00~4.04 (m， 2H, C6a-H， C3a-H)， 4.16~4.80
(dddd， 4H， 2><CH2C6H5)， 7.19 7,53 (m， 10H， 2xArH) ppm. EI-MS: (m/z， ％) =368 (M+， 37)， 323 (46)， 309 (59), 265 (44)， 154 (8)， 136 (18)， 91 (100).
催化劑的回收將分出的鹽酸水溶液層用20%NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至14 ，將析出的白色固 體過濾，干燥即可定量回收催化劑。
實施例2將順-1, 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4, 6_三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=3,5-(N02)2C6H3; R5=-OR6， R6=CH3， Z=S) (5.5 g' 0.01 mol)、 1， 4-二氧六環(huán)(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25。C滴加丙炔醇(58.2 mL， 1 mol) 后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2M鹽酸(40mL)攪拌10min，靜置，分 出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得白色結(jié)品性粉末I (^=—//， Ar=—尸/z， i 2=pr，，/， 37.2g， 95%), mpl32.7 135.8。C， (a]D25=+14.3。 (c 1.0， CHC13)。
實施例3 將順-1, 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4， 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=2-N02C6H4; R5=-OR6, R6=CH3， Z=S) (5.0 g， 0.01 mol)、 1， 4-二氧六環(huán)(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25'C滴加無水甲醇(40.4 mL， 1.0 mol)后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2M鹽酸(400 mL)攪拌10min， 靜置，分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得白色結(jié)晶性粉末I = 一//， Ar=—i^， i 2=—C//3， 35.2 g， 96%)， mpl48 150。C， [o]D22=+2.70。 (c0.20， CHC13)。
實施例4將順-1, 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=4-FC6H4; R5=-OR6， R6=CH3， Z=S) (4.8 g， 0.01 mol)、四氫呋喃(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25。C下滴加無水甲醇(40.4 mL， 1.0 mol) 后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2 M鹽酸(400 mL)攪拌10 min,靜置， 分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得白色結(jié)晶性粉末I (i U—H， Ar=—洗i 2—C瑪，35g， 95%)， mpl47 150。C， [ct]D22=+2.70。 (c0.20， CHC13)。
實施例5將順-1, 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3， 4-d]咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=2-(MeO)C6H4; R5=-OR6， R6=CH3, Z=S) (4.9 g， 0.01 mol)、甲基叔丁基醚(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25'C下滴加無水甲醇(40.4 mL， l.Omol)后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2M鹽酸(400mL)攪拌10min， 靜置，分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得白色結(jié)晶性粉末I (W = 一//， Ar=—尸/z， i 2=—C//5， 35.3g， 96%)， mpl47 150。C， [a]D22=+2.70。 (c0.20， CHC13)。實施例6將順-1， 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4， 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=3,5-[3'，5'-(CF3)2C6H3]2C6H3; R5=-OR6， R6=CH3， Z=S) (8.82 g， 0.01 mol)、甲基叔丁基醚(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25'C下滴加無水 甲醇(40.4 mL， 1.0 mol)后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2 M鹽酸(400 mL) 攪拌10min，靜置，分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得白色結(jié) 晶性粉末I (i^=—//， A產(chǎn)一尸/z， i 2=—a/3， 35.4g, 96%)， mpl47 150。C， [a]D22=+2.70° (c0.20， CHC13)。
實施例7將順-1, 3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化劑A (R3=-CH=CH2; R4=cyclohexyl; R5=-OR6， R6=CH3， Z=S) (4.6 g， 0.01 mol)、甲基叔丁基醚(4L)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25'C下滴加無水甲醇(40.4 mL， 1.0 mol)后持續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)畢，向剩余物中加入2M鹽酸(400 mL)攪拌10min， 靜置，分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得白色結(jié)晶性粉末I 一H， Ar=~P/z， i 2=—Cff3， 36.0 g， 98%)， mpl48 150。C， [a]D22=+2.70。 (c0.20， CHC13)。
權(quán)利要求
1、一種(4S，5R)-半酯(I)的制備方法；其特征在于環(huán)酸酐(II)在9-表奎寧脲催化劑(A)的存在下與醇進(jìn)行對映選擇性開環(huán)制得(4S，5R)-半酯(I)；該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中于常溫，常壓、加壓或者減壓的狀態(tài)下進(jìn)行式中R1為氫、C1～C6烷基、苯基、對甲苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、對氯苯基，Ar為苯基、對甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基苯基、呋喃基或者萘基；R2為C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基；所述的9-表奎寧脲催化劑結(jié)構(gòu)如A所示式中R3為氫、C1～C6烷基、C2～C6烯基或C2～C6炔基；R4為氫、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6環(huán)烷基、芳基或任何上述基的取代衍生物；R5為-H或-OR6，R6為C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6烯基、C2～C6?；?、芐基、苯甲?；?、肉桂基或任何上述基的取代衍生物；Z為O、S或Se；所述的醇為C1～C6脂肪醇、C3～C6環(huán)烷基醇、C2～C6烯醇、芳烷醇、芳基烯醇或上述醇的任選取代衍生物；環(huán)酸酐(II)/醇/手性催化劑的摩爾比例為1∶1～10∶0.01～2.2；反應(yīng)溫度為-15℃～50℃；反應(yīng)時間是4～80h。
2、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所用的醇為甲醇、烯丙醇、環(huán)己醇、芐醇或 肉桂醇。
3、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或 醚類溶劑中的一種或幾種。
4、 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫 呋喃、1， 4-二氧六環(huán)。
5、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于環(huán)酸酐(II) /醇/手性催化劑的摩爾比為 1:3 10:0.01 1.1。
6、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于由環(huán)酸酐(II)制備半酯(I )時的反應(yīng)溫 度為(TC 25。C。
7、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于由環(huán)酸酐(II)制備半酯(I )時的反應(yīng)時 間為10-72小曰寸。
8、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的9-表奎寧脲催化劑(A)中W為乙 基、乙烯基；W為環(huán)烷基、芳基和二者的衍生物；RS為-OR6， W為甲基，Z為硫原子。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為提供一種(4S，5R)-半酯的制備方法。其特征在于將環(huán)酸酐在9-表奎寧脲催化劑的存在下與醇進(jìn)行對映選擇性開環(huán)制備(4S，5R)-半酯。此法可使(4S，5R)-半酯的制備在室溫的條件下獲得高收率和高立體選擇性，并且反應(yīng)原料價廉易得，催化劑可定量回收，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D233/00GK101665461SQ20081004250
公開日2010年3月10日 申請日期2008年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者非 熊, 陳芬兒 申請人:復(fù)旦大學(xué)