結(jié)晶變體形態(tài)g的達(dá)比加群酯及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供一種結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯及其制備方法和用途。所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，DSC譜圖如圖2所示。本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯吸濕性能及穩(wěn)定性均優(yōu)于專利CN101189224報道的晶型I的達(dá)比加群酯。同時本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的制備方法易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)適應(yīng)性強。
【專利說明】
結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯及其制備 方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯（Dabigatran Etexilate)是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種 特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防 治急性靜脈血栓（VTE)，是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治 療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的又一個里程碑。美國食品和藥品監(jiān)督管理局2010年 10月19日批準(zhǔn)Pradaxa膠囊（達(dá)比加群酯）為在有心律異常（心房顫動）患者中預(yù)防中 風(fēng)和凝血。
[0003] 達(dá)比加群酯，化學(xué)名為（Z)-3-(2-(((4-(N'-((己氧基）羰基）甲脒基）苯基）氨 基）甲基）_1_甲基-N-(吡啶-2-基）-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯，分子結(jié)構(gòu) 如式I所示：
[0005] 眾所周知，固體化學(xué)物質(zhì)可以分為晶態(tài)、無定型態(tài)和共晶態(tài)形式。同一固體藥物的 不同存在狀態(tài)往往具有不同的理化性質(zhì)，如溶解度和溶出度等。藥物的存在狀態(tài)和多晶型 的研究對保證藥品生產(chǎn)儲存過程中的穩(wěn)定性和臨床使用中的安全有效性有及其重要的意 義。藥物的存在狀態(tài)和晶型與藥物分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，同時也與制備時結(jié)晶方法有關(guān)。目前已 有多項關(guān)于達(dá)比加群酯晶型及其制備方法的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的在于提供一種結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯，其質(zhì)量優(yōu)良， HPLC檢測純度達(dá)99%以上。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的制備方法，工藝 簡單可行，重現(xiàn)性好。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的藥物組合物和 該結(jié)晶變體形態(tài)的達(dá)比加群酯的制藥用途。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
[0010] -種結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。進(jìn)一步地， 所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯具有圖2所示的DSC譜圖的特征。
[0011] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的制備方法，該方法包括 以下步驟：
[0012] (1)將達(dá)比加群酯溶于丙酮中形成溶液，或者制備達(dá)比加群酯的反應(yīng)溶液；
[0013] (2) -定溫度下向步驟（1)的溶液中加入飽和烷烴，于該溫度下攪拌析出晶體，并 過濾收集晶體，即得所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，在步驟（1)中，相對于1克達(dá)比加群酯，丙酮的用量 為5~50ml，優(yōu)選為10~30ml。優(yōu)選地，所述步驟（1)還可以包括加熱至在30°C~回流溫 度下使達(dá)比加群酯溶解。
[0015] 在步驟（2)中，相對于1克達(dá)比加群酯，飽和烷烴的用量為3~50ml，優(yōu)選為5~ 20ml。飽和烷烴為石油醚、正庚烷、正己烷和環(huán)己烷的一種或多種，優(yōu)選正己烷。所述溫度 為35~55°C，優(yōu)選為40~50°C。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，其中，所述步驟（1)還包括按照以下方法制備達(dá)比 加群酯：將N-[[2-(((4-脒基苯基）-氨基-甲基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-羰 基]-N-(吡啶-2-基-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氫呋喃和水的碳酸鉀溶液中 常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾得到含有達(dá)比加群酯的反 應(yīng)溶液，將該反應(yīng)液濃縮至干即得到達(dá)比加群酯。上述制備方法可以按照文獻(xiàn)報道進(jìn)行，例 如可以參見CN1248251A。
[0017] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的制備方法 為：在30°C~回流溫度下將達(dá)比加群酯lg溶于10~30ml丙酮中制成溶液，將40~50°C 的飽和烷烴5~20ml加入該溶液中并于該溫度下攪拌析出晶體，過濾，干燥，得到本發(fā)明提 供的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯。
[0018] 在本發(fā)明的又一種具體實施方案中，所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的制備 方法為：將N-[[2-(((4-脒基苯基）-氨基-甲基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-羰 基]-N-(吡啶-2-基-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯溶解在碳酸鉀濃度為80g/L的四氫 呋喃和水（體積比5:1)的溶液中在常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干 燥，濾除硫酸鎂，得到含有達(dá)比加群酯的反應(yīng)溶液。將該反應(yīng)溶液濃縮至干，然后用丙酮溶 解，攪拌下加入飽和烷烴，析晶，過濾，水洗后真空干燥，得到本發(fā)明提供的結(jié)晶變體形態(tài)G 的達(dá)比加群酯。
[0019] 本發(fā)明制備的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯固體或其藥物組合物，具體結(jié)構(gòu)特征 如下：
[0020] 1. x-射線粉末衍射檢測
[0021 ] 儀器：日本理學(xué)D/max25000型X射線衍射儀；
[0022] 靶：Cu-K a 輻射（入=：;].,5405 A )，2 9 掃描范圍：0-50° ;
[0023] 階躍角：0? 04°C ;
[0024] 計算時間：0.5秒；
[0025] 管壓：40KV ;
[0026] 管流：100mA;
[0027] 掃描速度：8°C /min ;
[0028] 濾片：石墨單色器；
[0029] 本發(fā)明的達(dá)比加群酯固體的X-射線粉末衍射檢測顯示為結(jié)晶變體形態(tài)，如圖1所 不。
[0030] 2. DSC 檢測
[0031] 溫度范圍：30~200°C ;
[0032] 掃描速率：1(TC/min ;
[0033] 本發(fā)明的達(dá)比加群酯固體的DSC熔點Tmp. = 105±5°C，如圖2所示，由最大峰值 評估。
[0034] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài) G的達(dá)比加群酯或者按照本發(fā)明方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯，以及一種或多 種藥用輔料。其中所述藥物組合物為口服制劑或注射劑，優(yōu)選口服制劑。例如片劑、膠囊、 顆粒劑、口服液等。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物，其中，所述一種或多種藥用輔料包括：稀釋劑、崩 解劑、溶劑、穩(wěn)定劑粘合劑和潤滑劑等。其中稀釋劑包括但不限于：淀粉、微晶纖維素、蔗糖、 糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖酐、氯化鈉或者甘露醇等。所述粘合劑包括但不限 于：水、乙醇、淀粉漿、糖漿、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸 鈉或聚乙烯吡咯烷酮等。所述潤滑劑包括但不限于：硬脂酸鎂、硬脂酸、十八烷基富馬酸鈉 等。所述崩解劑包括但不限于：淀粉、羧甲基淀粉鈉、檸檬酸、碳酸氫鈉和低取代羥丙基纖維 素等。所述穩(wěn)定劑包括但不限于：BHA、BHT、維生素C、金屬螯合劑EDTA-2Na等。
[0036] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯或者按照本發(fā)明方 法制得的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯在制備用于治療血栓的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn) 的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯固體具有與已知達(dá)比加群酯固體化合物本身相同的用途 和治療效果。
[0037] 本發(fā)明提供的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯具有的積極效果在于：
[0038] 1.所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯更易于做成藥物制劑，改善藥物的吸收。已 知達(dá)比加群酯為水難溶性藥物，與之相比，本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯做成藥 物制劑時有更好的溶出釋放行為。同時本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯制備方法易 于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)適應(yīng)性強。
[0039] 2.本發(fā)明制備的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯在溶出和制劑配制方面顯示出有 價值的特性，具有質(zhì)量高，溶解度好，利于吸收等優(yōu)點。
【附圖說明】
[0040] 以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實施方案，其中：
[0041] 圖1本發(fā)明提供的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的X-射線粉末衍射圖譜；
[0042] 圖2本發(fā)明提供的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的DSC圖譜；
[0043] 圖3按照專利CN101189224報道的方法制備的達(dá)比加群酯晶型I的X-射線粉末 衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0044] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實施例僅為了闡 明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0045] 實施例1
[0046] 將達(dá)比加群酯lg于45°C溶于25ml丙酮中，于該溫度下向所得的澄清溶液中滴 加正己烷15ml并攪拌析出，過濾，干燥，收集本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯粉末 0. 80g，HPLC測定含量為99. 20%。其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所 不。
[0047] 實施例2
[0048] 將達(dá)比加群酯lg于40°C溶于30ml丙酮中，于該溫度下向所得的澄清溶液中滴 加正己烷20ml并攪拌析出，過濾，干燥，收集本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯粉末 0. 81g，HPLC測定含量為99. 53%。其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所 不。
[0049] 實施例3
[0050] 將達(dá)比加群酯lg于45°C下溶于30ml丙酮中，于該溫度下向所得的澄清溶液中滴 加石油醚20ml并攪拌析出，過濾，干燥，收集本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯粉末 0. 80g，HPLC測定含量為99. 50%。其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所 不。
[0051] 實施例4
[0052] 將達(dá)比加群酯lg于50°C下溶于20ml丙酮中，于該溫度下向所得的澄清溶液中滴 加正己烷15ml并攪拌析出，過濾，干燥，收集本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯粉末 0. 75g，HPLC測定含量為99. 26%。其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所 不。
[0053] 實施例5
[0054] 將達(dá)比加群酯lg于40°C下溶于10ml丙酮中，于該溫度下向所得的澄清溶液中滴 加正庚烷l〇ml并攪拌析出，過濾，干燥，收集本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯粉末 0. 82g，HPLC測定含量為99. 67%。其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所 不。
[0055] 實施例6
[0056] 將達(dá)比加群酯lg于40°C下溶于15ml丙酮中，于該溫度下向所得的澄清溶液中滴 加環(huán)己烷20ml并攪拌析出，過濾，干燥，收集本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯粉末 0. 84g，HPLC測定含量為99. 74%。其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所 不。
[0057] 實施例7
[0058] 本實施例用于說明本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯（樣品為實施例1得 到)與專利CN101189224報道的晶型I的達(dá)比加群酯吸濕性對比研究。
[0059] 達(dá)比加群酯晶型I的制備：將15g達(dá)比加群酯于回流溫度下溶解于120mL乙酸乙 酯中，將該溶液冷卻至30~35°C，于該溫度下再攪拌60分鐘，然后降溫至15~20°C再攪 拌60分鐘，抽濾，用30mL乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾餅于40~50°C鼓風(fēng)干燥4h，得到達(dá)比加 群酯12. 75g，經(jīng)X-射線粉末衍射（譜圖見圖3)證明產(chǎn)物為達(dá)比加群酯晶型I。
[0060] 儀器：LHS-100CL恒溫恒濕控溫箱；Mettler AE163天平
[0061] 依據(jù)：日本病院藥劑師會材料2013年4月（第9版）
[0062] 測試條件：在60°C，100% RH的條件下放置7天后取樣稱重。
[0063] 結(jié)果見表1。
[0064] 表1吸濕性對比試驗結(jié)果
[0065]
[0066]
[0067] 從表1的數(shù)據(jù)可以得知達(dá)比加群酯結(jié)晶變體形態(tài)G的吸濕性優(yōu)于晶型I。
[0068] 實施例8
[0069] 本實施例用于說明本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯（樣品為實施例1得 到)與專利CN101189224報道的晶型I的達(dá)比加群酯穩(wěn)定性對比研究。
[0070] 依據(jù)：日本病院藥劑師會材料2013年4月（第9版）
[0071] 液相條件：
[0072] 色譜柱：Agela Venusil MP C18 柱（4. 6mmX250mm，5 ym)N0:VA952505-0
[0073] 流動相：0? Olmol ? L 1磷酸氫二銨緩沖液-甲醇（40:60);
[0074] 流速：1ml ? min S檢測波長：250nm ;柱溫：25°C ;進(jìn)樣量：20 y 1
[0075] 結(jié)果見表2。
[0076] 表2穩(wěn)定性對比試驗結(jié)果
[0078] 從表2的數(shù)據(jù)可以得知達(dá)比加群酯結(jié)晶變體形態(tài)G的穩(wěn)定性整體好于晶型I。
[0079] 實施例9
[0080] 本實施例用于說明本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的藥物組合物的制備。
[0081] 處方： 1000粒膠囊 實施例1的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群醋 75.0g
[0082] MM 6Q.0g '預(yù)般化淀粉 3Qg 微晶纖維素 20.0g 裁曱淀粉鈉 4.0g 硬脂酸鎂 適量
[0083] 將結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯過80目篩，輔料過60目篩。按處方量稱取結(jié)晶 變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和乳糖充分混合均勻，加入1 % (重量/ 體積）羥丙甲纖維素水溶液混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于55°C干燥。將硬脂酸鎂加到上 述的顆粒中，測定中間體含量，裝膠囊，包裝。
[0084] 實施例10
[0085] 本實施例用于說明本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的藥物組合物的制備。
[0086] 處方： m片 實施例4鈞結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)此加群酯 75 Jg： 乳糖 ：8a.〇g 微晶纖維素 30.0g 交聯(lián)聚維酮 4 0g 幾兩甲纖維素 2.0g 麵酸鎂：適量
[0087] 將結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯過80目篩，輔料過60目篩。按處方量稱取結(jié)晶 變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯、微晶纖維素和乳糖充分混合均勻，加入1% (重量/體積）羥丙 甲纖維素水溶液混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于55°C干燥。將交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂加到 上述的顆粒中，測定中間體含量，壓片，包裝。
[0088] 由于本發(fā)明用常規(guī)的實施方案描述，精通這一技術(shù)的技術(shù)人員可以對它進(jìn)行修改 和等效改變，這應(yīng)理解為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯，其X-射線粉末衍射如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯，其特征在于DSC圖譜如圖2 所示。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯的制備方法，該方法包括以 下步驟： (1) 將達(dá)比加群酯溶于丙酮中形成溶液，或者制備達(dá)比加群酯的反應(yīng)溶液； (2) -定溫度下向步驟（1)的溶液中加入飽和烷烴，于該溫度下攪拌析出晶體，并過濾 收集晶體，即得所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯。4. 根據(jù)權(quán)利要求3中所述的制備方法，在步驟（1)中，相對于1克達(dá)比加群酯，丙酮的 用量為5~50ml，優(yōu)選為10~30ml ;在步驟（2)中，相對于1克達(dá)比加群酯，飽和烷烴的用 量為3~50ml，優(yōu)選為5~20ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求3中所述的制備方法，其中，步驟（2)所述的飽和烷烴為石油醚、正庚 烷、正己烷和環(huán)己烷的一種或多種，優(yōu)選正己烷。6. 根據(jù)權(quán)利要求3中所述的制備方法，其中，所述步驟⑵的溫度為35~55°C，優(yōu)選 為 40 ~50°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述步驟（1)還包括按照以下方法制備達(dá) 比加群酯：將N-[[2-(((4-脒基苯基）-氨基-甲基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-羰 基]-N-(吡啶-2-基）-β -丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氫呋喃和水的碳酸鉀溶液中 常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾得到含有達(dá)比加群酯的反 應(yīng)溶液，將該反應(yīng)液濃縮至干即得到達(dá)比加群酯。8. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比 加群酯或者按照權(quán)利要求3至6中任一項所述方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯， 以及一種或多種藥用輔料。9. 權(quán)利要求1或2所述結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯或者按照權(quán)利要求3至6中任一 項所述方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)G的達(dá)比加群酯在制備用于治療血栓的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P7/02GK106032373SQ201510115652
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月17日
【發(fā)明人】劉長鷹, 陳會慧, 張海枝, 任曉文, 王博, 徐為人, 劉巍, 湯立達(dá)
【申請人】天津藥物研究院有限公司