專利名稱：膠粘復(fù)合凝聚物及其制備和使用方法
膠粘復(fù)合凝聚物及其制備和使用方法相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2008年1月24日申請的美國臨時申請序號61/023，173的優(yōu)先權(quán)。該 申請就其所有的教導(dǎo)整體通過弓I用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
骨折是當今社會嚴重的健康問題。除了骨折本身以外，眾多其它的健康風險也與 骨折相關(guān)。例如，關(guān)節(jié)內(nèi)骨折是延及關(guān)節(jié)表面并且軟骨表面碎裂的骨損傷。軟骨表面的骨折 經(jīng)常導(dǎo)致衰弱性外傷后關(guān)節(jié)炎。人們認為，外傷后關(guān)節(jié)炎發(fā)展中的主要決定因素是傷害時 施加的能量、患者對外傷后關(guān)節(jié)炎的遺傳性易患病體質(zhì)(或缺失)以及復(fù)位的精確度和保 持。在這3個預(yù)后性因素中，矯形護理可控制的唯一因素是復(fù)位的實現(xiàn)和保持。關(guān)節(jié)表面 (軟骨)和干骨后端(在軟骨緊下方的骨部分)的粉碎性傷害尤其考驗還原(對準)位置 的保持。這涉及該區(qū)域中骨的質(zhì)量和類型。其還涉及采用鈦或不銹鋼植入物的固定局限。目前，不銹鋼和鈦植入物是主要的固定方法，但它們的大小和必須打孔來放置它 們經(jīng)常干擾較小片骨和軟骨的精確操作和復(fù)位。已測試了多種骨粘附劑作為機械固定的替 代。這些粘附劑分為4類聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、纖維素型膠粘物、磷酸鈣(CP)接合 劑和CP樹脂合成物。用于義肢固定的PMMA接合劑具有眾所周知的缺點，其中一個最嚴重 的缺點是放熱性固化反應(yīng)產(chǎn)生的熱可以殺死鄰近的骨組織。另外，與骨的不良接合導(dǎo)致無 菌性松動，這是PMMA接合的義肢失敗的主要原因。纖維素型膠粘物基于血液凝集蛋白纖維蛋白原，自20世紀70年代以來就已測試 了其固定骨移植物和修復(fù)軟骨，但迄今還沒有被廣泛使用。纖維素型膠粘物的其中一個缺 點是它們由合并的人供體血液生產(chǎn)。因此，它們帶有交叉感染風險，并可能潛在地供應(yīng)受 限。CP接合劑是一種或多種形式的CP(例如磷酸四鈣、無水磷酸二鈣和β -磷酸三 鈣)的粉末。當所述粉末與水混合時，其形成淤漿，淤漿通過纏結(jié)一種或多種形式的CP晶 體(包括羥基磷灰石)而凝固并硬化。CP接合劑的優(yōu)勢包括等溫固化、已證實的生物相容 性、骨傳導(dǎo)性，且它們在愈合過程中用作羥基磷灰石形成的Ca和PO4儲庫。主要缺點是CP 接合劑易碎，機械強度低，并因此對小關(guān)節(jié)碎片的穩(wěn)定復(fù)位不理想。CP接合劑最常用作骨空 腔填料。CP接合劑的弱機械特性已產(chǎn)生CP顆粒和聚合物的復(fù)合接合劑。通過改變顆粒相 和聚合物相的體積分數(shù)，可以針對天然骨的特性調(diào)整膠粘物的模量和強度，這也是我們的 一種方法。已知與骨折相關(guān)的整體健康影響和當前固定方法的不完美狀態(tài)，需要新的固定方 法。發(fā)明概述本文描述了膠粘復(fù)合凝聚物(adhesive complex coacervates)的合成。膠粘復(fù) 合凝聚物由一種或多種聚陽離子、一種或多種聚陰離子以及一種或多種多價陽離子的混合 物組成。聚陽離子和聚陰離子在固化時彼此通過共價鍵交聯(lián)。膠粘復(fù)合凝聚物與常規(guī)粘附 劑相比具有幾個理想的特性，這些特性使得在水性環(huán)境中應(yīng)用也是有效的。本文描述的膠粘復(fù)合凝聚物在施加到基體上時于水中具有低界面張力(即它們分散在界面上，而不會形 成小珠(being beaded up))。另外，復(fù)合凝聚物分子間交聯(lián)的能力增強了膠粘復(fù)合凝聚物 的粘著強度。膠粘復(fù)合凝聚物作為生物粘附劑和藥物傳遞裝置具有眾多生物用途。具體地 說，本文描述的膠粘復(fù)合凝聚物對水中應(yīng)用和其中存在水的環(huán)境(例如生理環(huán)境)特別有用。本發(fā)明的優(yōu)勢部分將在以下的描述中陳述，部分由描述顯而易見，或者可以由以 下所述各方面的實施獲知。利用在隨附權(quán)利要求中特別指出的要素和組合實現(xiàn)和獲得下述 優(yōu)勢。要理解的是，之前的一般性描述和以下的詳述僅是示例性和說明性的，而不是限制性 的。附圖簡述引入并構(gòu)成本說明書的組成部分的附示了下述的幾個方面。

圖1顯示了 pH依賴性凝聚物結(jié)構(gòu)的模型和粘附機制。(A)低電荷密度的聚磷酸 (黑色)與聚胺(紅色)配對形成nm級復(fù)合物。復(fù)合物具有凈正電荷。(B)延伸的高電荷 密度聚磷酸通過更緊密的低電荷密度的聚胺連接形成的網(wǎng)狀物，而且存在二價陽離子(綠 色符號)。共聚物上的凈電荷是負的。(C)通過O2或加入的氧化劑氧化3，4-二羥基酚(D) 啟動醌(Q)和伯胺側(cè)鏈之間的交聯(lián)。凝聚物可以通過靜電作用、3，4_ 二羥基酚側(cè)鏈和醌介 導(dǎo)的與基質(zhì)蛋白的共價偶聯(lián)粘附至羥基磷灰石表面。圖2-7顯示了由沙堡蟲(P. californica)產(chǎn)生的幾種蛋白序列，其可以在本發(fā)明 中用作聚陽離子和聚陰離子，以及可用于本發(fā)明的合成聚陽離子和聚陰離子。圖8顯示了 DOPA交聯(lián)的不同機制。圖9顯示了雙注射器系統(tǒng)，其將本文所述的復(fù)合凝聚物小“點焊”應(yīng)用于修復(fù)骨折 (A)、小骨損傷(B)或?qū)⒑铣芍Ъ芙雍现凉墙M織(C)。圖10顯示了模擬共聚物的結(jié)構(gòu)和UV/VIS特征。(A)Pc3類似物1，含88.4mol%磷 酸、9. 7mol%多巴胺和0. lmol% FITC側(cè)鏈。Pcl類似物2含8. lmol%胺側(cè)鏈。在兩種情況 下的平衡是丙烯酰胺亞單元。(B)在1的光譜中存在兒茶酚形式的3，4-二羥基酚特有的于 280nm的單峰。在用NaIO4氧化后，于395nm出現(xiàn)對應(yīng)于醌形式的峰，證實了含3，4-二羥基 酚的聚合物的預(yù)期的氧化還原特性。圖11顯示了混合的聚合電解質(zhì)的pH依賴性復(fù)合物凝聚。㈧于低pH，具有等量 胺和磷酸側(cè)鏈的1和2的50mg/ml混合物形成穩(wěn)定的膠體PEC。隨著pH增加，聚合物縮合 為致密的液體復(fù)合凝聚物相。共聚物于PH 10變成溶液，并氧化交聯(lián)為澄清水凝膠。(B) 共聚物側(cè)鏈的凈電荷作為PH的函數(shù)由共聚物側(cè)鏈密度計算。(C)PEC的直徑(圓形)在pH 2-4范圍內(nèi)幾乎增加3倍。在pH 4以上復(fù)合物絮凝，其大小不能檢測。ζ電位(方塊)在 接近pH 3. 6時為0，與所計算的凈電荷一致。圖12表明了膠粘復(fù)合凝聚物的液體特征。1和2的溶液包含等量的胺和磷酸側(cè) 鏈，pH 7. 4。圖13顯示了聚合電解質(zhì)和二價陽離子的相圖。胺與磷酸側(cè)鏈以及磷酸側(cè)鏈與二 價陽離子的比率于固定的PH 8. 2是變化的。溶液狀態(tài)以灰度級表示。凝聚物相的質(zhì)量(mg) 以暗灰色方塊表示。用星號表示的組合物用于測試粘合強度。圖14顯示了凝聚物接合骨的粘合強度、剪切模量和尺寸穩(wěn)定性。㈧斷裂時的粘合強度增加約50%，隨著二價陽離子相對于磷酸側(cè)鏈的比率由0變?yōu)?. 4，硬度加倍。采用 市售氰基丙烯酸酯粘合劑接合的樣本用作對照。(所有條件的η = 6)。(B)在PBS中完全 浸沒4個月(ρΗ7.2)的粘合骨樣本的骨沒有可感知的腫脹。圖15顯示了在氧化(ρΗ 7. 2)之前和之后的多巴胺共聚物的UV-vis光 譜。在氧化之前存在的兒茶酚峰轉(zhuǎn)變?yōu)轷问?。左上?(DMA [8]-Aam [92])。左 T:p(AEMA[30]-DMA[8])。右側(cè)通過氧化交聯(lián)多巴胺共聚物形成的水凝膠。㈧ ρ (DMA [8]-Aam [92])。(B)p (EGMP[92]_DMA[8])。(C)與 ρ (AEMA [30] _Aam[70])混合的 ρ (DMA [8]-Aam [92])。(D)與 ρ (AEMA [30]-Aam [70])混合的 ρ (EGMP [92] _DMA[8])。括號內(nèi) 的數(shù)字表示側(cè)鏈的mol%。箭頭表示隨時間改變的譜方向。圖16顯示了聚(EGMP[92]_DMA[8])中的多巴胺氧化的ρΗ依賴性。箭頭表示隨時 間改變的譜方向。頂部PH 5.0，時程插圖。底部ρΗ 6.0。圖17顯示了(A)人包皮成纖維細胞、(B)人氣管成纖維細胞和(C)大鼠初級星形 細胞與粘附劑(紅色自體熒光塊，白色星號)的直接接觸。細胞形態(tài)、纖連蛋白分泌和運動 性與在沒有膠粘物時生長的細胞無法區(qū)分。綠色=中間絲蛋白。紅色=分泌的纖連蛋白 (fibronection)。藍色=DAPI 染色的核。圖18顯示了多碎片大鼠顱蓋缺損模型。(A)產(chǎn)生缺損。(B)骨冠碎片化。(C)替 換缺損的碎片。(D)施用骨膠。(E-F)膠粘物的固化(變黑)。在E和F中碎片被穩(wěn)定固定。圖19顯示了 ρΗ和標準化的凈電荷對形成膠粘復(fù)合凝聚物的影響。發(fā)明詳述在公開和描述本發(fā)明的化合物、組合物、物品、裝置和/或方法之前，要理解的是， 以下所述各方面不限于具體的化合物、合成方法或用途，因為這些當然是可變的。還要理解 的是，本文使用的命名僅是為了描述具體的方面，無限制目的。在本說明書和隨附權(quán)利要求中，所提及的眾多術(shù)語應(yīng)被定義為具有以下含義必須要指出的是，在本說明書和隨附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種” 和“該”或“所述”包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另外明確指示。因此，例如，提到“藥物載體” 包括兩種或更多種這樣的載體的混合物，諸如此類?！叭芜x的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可發(fā)生或可不發(fā)生，該描述包括 其中所述事件或情形發(fā)生的情況和其中所述事件或情形不發(fā)生的情況。例如，短語“任選取 代的低級烷基”是指可被取代或可不被取代的低級烷基，該描述包括未取代的低級烷基和 其中存在取代的低級烷基。范圍在本文可表示為“約” 一個具體的值，和/或至“約”另一個具體的值。當表 示這樣的范圍時，另一個方面包括由一個具體值和/或至另一個具體值。同樣，當利用先行 詞“約”以近似值表示值時，要理解的是，具體的值構(gòu)成了另一方面。要進一步理解的是，每 個范圍的終點與另一個終點相關(guān)和獨立于另一個終點都是有意義的。在說明書和最后的權(quán)利要求中提到的組合物或物品中的特定元素或組分的重量 份數(shù)，表示所述元素或組分和組合物或物品中的任何其它元素或組分之間以重量份數(shù)表示 的關(guān)系。因此，在含2個重量份數(shù)組分X和5個重量份數(shù)組分Y的組合物中，X和Y以2 5 的重量比率存在，并以這樣的比率存在，與化合物中是否包含另外的組分無關(guān)。
除非相反地明確說明，否則組分的重量份數(shù)基于其中包含所述組分的制劑或組合 物的總重。在整個申請中使用的諸如R1、R2、R3、R4、R5、X、m和η的變量與先前定義的變量相 同，除非相反地說明。本文使用的術(shù)語“烷基”是1-25個碳原子的支鏈或直鏈飽和烴基，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六 烷基、二十烷基、二十四烷基等。更長鏈烷基的實例包括但不限于油酸基或棕櫚酸基。“低 級烷基”為包含1-6個碳原子的烷基。本文描述的任一種化合物都可以是藥學上可接受的鹽。一方面，藥學上可接受的 鹽通過用適宜量的藥學上可接受的堿處理游離酸制備。代表性的藥學上可接受的堿為氫氧 化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鋅、氫氧化 銅、氫氧化鋁、氫氧化鐵、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙 醇、2- 二乙基氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。一方面，反應(yīng)在單獨的水中或與惰性水 可混溶的有機溶劑混合的水中于約0°C至約100°C的溫度(例如室溫)進行。在適用的某 些方面，選擇本文所述的化合物與所用堿的摩爾比率，以提供任何特定鹽所需的比率。為了 制備例如游離酸起始物質(zhì)的銨鹽，可以用近似1當量的藥學上可接受的堿處理起始物質(zhì)， 以產(chǎn)生中性鹽。另一方面，如果化合物具有堿性基團，則其可以用酸(例如HCl、冊1~或H2SO4)質(zhì)子 化，以產(chǎn)生陽離子鹽。一方面，化合物與酸或堿的反應(yīng)在單獨的水中或與惰性水可混溶的有 機溶劑混合的水中于約0°c至約100°C的溫度(例如室溫)進行。在適用的某些方面，選擇 本文所述的化合物與所用堿的摩爾比率，以提供任何特定鹽所需的比率。為了制備例如游 離酸起始物質(zhì)的銨鹽，可以用近似1當量的藥學上可接受的堿處理起始物質(zhì)，以產(chǎn)生中性
Τττ . ο本文所述的是膠粘復(fù)合凝聚物及其應(yīng)用。一般而言，復(fù)合物為平衡比例的陽離子 和陰離子的混合物，以于所需PH產(chǎn)生穩(wěn)定的水性復(fù)合物。所述膠粘復(fù)合凝聚物包含至少一 種聚陽離子、至少一種聚陰離子和至少一種多價陽離子，其中至少一種聚陽離子或聚陰離 子為合成化合物，且該聚陽離子和/或聚陰離子在固化復(fù)合凝聚物時彼此交聯(lián)。下文描述 了凝聚物的每種組分及其制備方法。膠粘復(fù)合凝聚物是具有動態(tài)結(jié)構(gòu)的締合液體(associative liquid)，其中各種聚 合物組分擴散在整個相中。復(fù)合凝聚物在流變學上具有粘性粒子分散的特點，而不是粘彈 性聚合物溶液。如上所述，膠粘復(fù)合凝聚物在施加到水中基體或濕潤的基體時在水中表現(xiàn) 出低界面張力。換句話說，復(fù)合凝聚物均勻地分散到界面上，而不是形成小珠。另外，分子 間交聯(lián)后，膠粘復(fù)合凝聚物形成強韌不溶性膠粘物。相反地，可為本文所述的膠粘復(fù)合凝聚物的前體的聚電解質(zhì)復(fù)合物(PEC)是小膠 體顆粒。例如，參見圖11A，處于pH 3. 1和4. 2的PEC溶液以約300nm直徑的膠體顆粒的 乳狀溶液形式存在。在將PH升高至7. 2和8. 1時，PEC縮合入濃縮聚合物的液相(凝聚物 相)和稀釋的平衡相中。在該方面，PEC可轉(zhuǎn)變?yōu)楸疚乃龅哪z粘復(fù)合凝聚物。聚合電解質(zhì)復(fù)合物和膠粘復(fù)合凝聚物之間的相性質(zhì)差異的示例性模型示于圖1。 于低PH時，相反電荷的聚合電解質(zhì)以靜電方式締合為納米復(fù)合物，其具有穩(wěn)定懸浮液的表面凈正電荷，以產(chǎn)生PEC 1。隨著pH增力Π，復(fù)合物的凈電荷由正變負，但仍接近凈中性。PEC 可以形成疏松的沉淀相，其可通過進一步升高PH轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)合凝聚物2(圖1)。因此，在某些 方面，可以通過調(diào)節(jié)PH和/或多價陽離子的濃度“引發(fā)”PEC轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)合凝聚物。例如，可以 于低于或等于4的pH產(chǎn)生PEC，PEC的pH可以升高至大于或等于7. 0、7. 0-9. 0或8. 0-9. 0， 以將PEC轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)合凝聚物。聚陽離子和聚陰離子之間的隨后交聯(lián)(例如圖IC所示的氧 化和共價交聯(lián))導(dǎo)致形成本文所述的膠粘復(fù)合凝聚物。聚陽離子和聚陰離子包含這樣的基團允許在固化時于兩個聚合物之間交聯(lián)，以 產(chǎn)生新的共價鍵和本文所述的膠粘復(fù)合凝聚物。交聯(lián)機制可以隨交聯(lián)基團的選擇而改變。 一方面，交聯(lián)基團可以為親電子試劑和親核試劑。例如，聚陰離子可以具有一個或多個親電 子基團，而聚陽離子可以具有一個或多個能夠與親電子基團反應(yīng)的親核基團，以產(chǎn)生新的 共價鍵。親電子基團的實例包括但不限于酸酐基團、酯、酮、內(nèi)酰胺(例如馬來酰亞胺和琥 珀酰亞胺)、內(nèi)酯、環(huán)氧基團、異氰酸酯基團和醛。以下介紹了親核基團的實例。一方面，交聯(lián)基團包括羥基取代的芳香基，其能夠在氧化劑存在下氧化。一方面， 羥基取代的芳香基為二羥基酚或鹵化二羥基酚基團，例如DOPA和兒茶酚(3，4 二羥基酚)。 例如，就DOPA而言，其可被氧化為多巴醌。多巴醌是能夠與鄰近的DOPA基團或其它親核基 團反應(yīng)的親電子基團。在氧化劑如氧或其它添加劑(包括但不限于過氧化物、高碘酸鹽或 過渡金屬氧化劑(例如NaIO4或Fe+3化合物))存在下，羥基取代的芳香基可被氧化。另一 方面，可以在聚陽離子和聚陰離子之間經(jīng)光活化的交聯(lián)通過疊氮基團發(fā)生交聯(lián)。在該類型 的交聯(lián)當中再一次形成新的共價鍵。氧化交聯(lián)劑的穩(wěn)定性是變化的。例如，本文所述的包含可氧化的交聯(lián)的、含膦酸基 (phosphono)的聚陰離子在溶液中是穩(wěn)定的但其自身相互不交聯(lián)的。這允許存在于聚陽離 子上的親核基團與所述氧化后的交聯(lián)劑反應(yīng)。這是本發(fā)明的一種理想的特征，其允許形成 分子間鍵，并最終形成強粘附劑?？捎玫挠H核基團的實例包括但不限于羥基、硫醇和含氮基 團，例如取代的或未取代的氨基和咪唑基。例如，賴氨酸、組氨酸和/或半胱氨酸的殘基可 被摻入到聚陽離子中，從而引入親核基團。該實例示于圖8。DOPA殘基1可被氧化，以形成 多巴醌殘基2。多巴醌是反應(yīng)性中間體，可以與另一個聚合物或同一聚合物上的DOPA殘基 交聯(lián)(即反應(yīng))，以產(chǎn)生二 DOPA基團。或者，多巴醌殘基可以與親核試劑(例如氨基、羥基 或硫醇基團)經(jīng)Michael-型加合反應(yīng)，以形成新的共價鍵。參見圖8，賴氨?；腚装滨?基和組氨?；c多巴醌殘基反應(yīng)，以產(chǎn)生新的共價鍵。盡管DOPA是適宜的交聯(lián)基團，但其 它基團如酪氨酸也可以在本發(fā)明中使用。下文論述了交聯(lián)對本文所述的膠粘復(fù)合凝聚物的 應(yīng)用的重要性。在其它方面，在聚陽離子和/或聚陰離子上存在的交聯(lián)劑可以與過渡金屬離子形 成配位絡(luò)合物。例如，可以將過渡金屬離子加入到聚陽離子和聚陰離子的混合物中，其中兩 種聚合物均含有能夠與過渡金屬離子配位的交聯(lián)劑。配位和解離的比率可以通過選擇交聯(lián) 劑、過渡金屬離子和PH來控制。因此，除了上述共價交聯(lián)以外，交聯(lián)可以通過靜電、離子或 其它非共價鍵合發(fā)生。本文可以使用過渡金屬離子，例如鐵、銅、釩、鋅和鎳。聚陽離子和聚陰離子一般由聚合物骨架組成，于特定pH具有大量電荷基團。所述 基團可懸垂于聚合物骨架和/或摻入聚合物骨架中。聚陽離子是具有陽離子基團或通過調(diào) 節(jié)PH可容易地轉(zhuǎn)變?yōu)殛栯x子基團的任何生物可相容的聚合物。一方面，聚陽離子是聚氨基
權(quán)利要求
一種膠粘復(fù)合凝聚物，其包含至少一種聚陽離子、至少一種聚陰離子和至少一種多價陽離子，其中至少一種聚陽離子或聚陰離子是合成化合物，且所述聚陽離子和/或聚陰離子交聯(lián)后彼此交聯(lián)。
2.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陽離子包括聚氨基化合物。
3.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陽離子包括含有一個或多個側(cè)氨基的聚丙烯酸
4.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陽離子包括含有一個或多個側(cè)咪唑基的聚丙烯酸
5.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陽離子包括這樣的聚合物含有下式I的至少一 種片段或其藥學上可接受的鹽R1 (CH2)m NR2R3其中R1、R2和R3獨立為氫或烷基，X為氧或NR5，其中R5為氫或烷基，且m為1_10。
6.權(quán)利要求5的凝聚物，其中R1、R2和R3為甲基，X為NH，且m為2。
7.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陽離子包括由沙堡蟲(P.californica)產(chǎn)生的正 電荷蛋白。
8.權(quán)利要求2的凝聚物，其中所述聚氨基化合物包含10-90%摩爾的伯氨基、仲氨基或叔氨基。
9.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陰離子包含一個或多個硫酸、磺酸、甲酸、硼酸、硼 化物、膦酸或磷酸基團。
10.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陰離子包括聚磷酸化合物。
11.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陰離子包括含有一個或多個側(cè)磷酸基團的聚丙 烯酸酯。
12.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陰離子包括這樣的聚合物含有下式II的至少 一種片段或其藥學上可接受的鹽O 二C——CIX 2CH2
13.權(quán)利要求12的凝聚物，其中R4為甲基且η為2。
14.權(quán)利要求11的凝聚物，其中所述聚磷酸化合物包含10-90%摩爾的磷酸基團。
15.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陰離子包含聚磷酸絲氨酸。
16.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述聚陰離子包含由沙堡蟲基因產(chǎn)生的聚磷酸絲氨酸。
17.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述多價陽離子包含一種或多種過渡金屬離子或稀土^^O
18.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述多價陽離子包含一種或多種二價陽離子。
19.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述多價陽離子包含Ca+2和Mg+2。
20.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述組合物是生物相容的和可生物降解的。
21.權(quán)利要求1的凝聚物，其中所述組合物進一步包含一種或多種包囊化在所述復(fù)合 物中的生物活性劑。
22.權(quán)利要求1的凝聚物，其中能夠彼此交聯(lián)的基團相同或不同。
23.權(quán)利要求1的凝聚物，其中在聚陽離子上的交聯(lián)基團包含親核基團，而在聚陰離子 上的交聯(lián)基團包含親電子基團。
24.權(quán)利要求1的凝聚物，其中在聚陽離子和聚陰離子上的交聯(lián)基團包含能夠氧化的 輕基芳香族化合物。
25.權(quán)利要求1的凝聚物，其中在聚陰離子上的交聯(lián)基團包含DOPA殘基或兒茶酚殘基， 且所述聚陽離子包含能夠與交聯(lián)基團反應(yīng)以形成共價鍵的親核基團。
26.一種膠粘復(fù)合凝聚物，其通過包含以下步驟的方法生產(chǎn)(a)制備聚合電解質(zhì)復(fù)合物，包括混合至少一種聚陽離子、至少一種聚陰離子和至少一 種多價陽離子，其中至少一種聚陽離子或聚陰離子為合成化合物，且所述聚陽離子和/或 聚陰離子包含至少一種能夠彼此交聯(lián)的基團；和(b)調(diào)節(jié)聚合電解質(zhì)復(fù)合物的PH、所述至少一種二價陽離子的濃度或其組合，以產(chǎn)生 膠粘復(fù)合凝聚物。
27.權(quán)利要求26的凝聚物，其中所述凝聚物原位產(chǎn)生。
28.權(quán)利要求26的凝聚物，其中步驟(a)于低于4的pH進行，而步驟(b)包括升高pH。
29.權(quán)利要求26的凝聚物，其中步驟(b)包括將聚合電解質(zhì)復(fù)合物的pH升高為大于或 等于7. 0。
30.權(quán)利要求26的凝聚物，其中在(b)步驟之后進一步包括使復(fù)合凝聚物與氧化劑接 觸，以便促進聚陽離子和聚陰離子之間的交聯(lián)。
31.權(quán)利要求30的凝聚物，其中所述氧化劑包含02、NaIO4、過氧化物或過渡金屬氧化劑。
32.—種聚合電解質(zhì)復(fù)合物，其包含至少一種聚陽離子、至少一種聚陰離子和至少一種 多價陽離子，其中至少一種聚陽離子或聚陰離子為合成化合物，且該聚陽離子和/或聚陰 離子包含至少一種能夠彼此交聯(lián)的基團。
33.一種復(fù)合凝聚物，其包含至少一種聚陽離子、至少一種聚陰離子和至少一種多價陽 離子，其中至少一種聚陽離子或聚陰離子為合成化合物，且該聚陽離子和/或聚陰離子包 含至少一種能夠彼此交聯(lián)的基團。
34.一種將膠粘復(fù)合凝聚物應(yīng)用到基體的方法，所述方法包括同時向基體施加(1)具 有第一 PH的權(quán)利要求26的聚合電解質(zhì)復(fù)合物，和(2)具有第二 pH的包含氧化劑的溶液， 其中第二 pH大于第一 pH。
35.一種將膠粘復(fù)合凝聚物應(yīng)用到基體的方法，所述方法包括同時向基體施加(1)具 有第一 PH的包含聚陽離子的第一種溶液，和(2)具有第二 pH的包含聚陰離子的第二種溶 液，其中⑴當?shù)谝?PH小于7時，則第二 pH大于7; (ii)當?shù)谝?pH大于7時，則第二 pH小 于7 ;(iii)其中至少一種聚陽離子或聚陰離子為合成化合物；(iv)所述聚陰離子包含至少 一種能夠與聚陽離子交聯(lián)的基團；(ν)第一種溶液和/或第二種溶液包含至少一種多價陽 離子；和(vi)第一種溶液和/或第二種溶液包含氧化劑，其中在混合第一種溶液和第二種 溶液時，聚陰離子和聚陽離子彼此交聯(lián)，以產(chǎn)生膠粘復(fù)合凝聚物。
36.一種將膠粘復(fù)合凝聚物應(yīng)用到基體的方法，所述方法包括(1)將包含聚陽離子的 第一種溶液施加基體，之后(2)施加包含聚陰離子和氧化劑的第二種溶液，其中(i)至少一 種聚陽離子或聚陰離子為合成化合物；(ii)所述聚陰離子包含至少一種能夠與聚陽離子 交聯(lián)的基團；(iii)第一種溶液和/或第二種溶液包含至少一種多價陽離子；第二種溶液的 PH大于第一種溶液的pH，其中聚陰離子和聚陽離子彼此交聯(lián)，以產(chǎn)生膠粘復(fù)合凝聚物。
37.一種將粘附劑應(yīng)用到基體的方法，所述方法包括(1)將包含聚陰離子的第一種溶 液施加到基體，之后(2)施加包含聚陽離子和氧化劑的第二種溶液，其中(i)至少一種聚陽 離子或聚陰離子為合成化合物；(ii)所述聚陰離子包含至少一種能夠與聚陽離子交聯(lián)的 基團；(iii)第一種溶液和/或第二種溶液包含至少一種多價陽離子；第二種溶液的PH大 于第一種溶液的PH，其中聚陰離子和聚陽離子彼此交聯(lián)，以產(chǎn)生膠粘復(fù)合凝聚物。
38.權(quán)利要求34-37中任一項的方法，其中所述基體包括骨或可植入裝置。
39.一種修復(fù)患者骨折的方法，所述方法包括使斷骨與權(quán)利要求1-31中任一項的膠粘 復(fù)合凝聚物接觸。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述方法在體外進行。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述方法在體內(nèi)進行。
42.權(quán)利要求39的方法，其中所述骨折包括完全骨折、不完全骨折、線形骨折、橫形骨折、斜形骨折、壓迫性骨折、螺旋形骨折、粉碎性骨折、壓縮性骨折或開放性骨折。
43.權(quán)利要求39的方法，其中所述骨折包括關(guān)節(jié)內(nèi)骨折。
44.權(quán)利要求39的方法，其中所述骨折包括顱面骨骨折。
45.權(quán)利要求39的方法，其中所述方法包括將斷骨片粘附至現(xiàn)存的骨。
46.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物在60秒內(nèi)固化。
47.一種將金屬基體粘附至患者骨的方法，所述方法包括使所述骨與權(quán)利要求1-31中 任一項的組合物接觸，并將金屬基體施加到所述包被骨。
48.一種將骨-組織支架粘附至患者骨的方法，所述方法包括使所述骨和組織與權(quán)利 要求1-31中任一項的組合物接觸，并將骨-組織支架施用于所述骨和組織。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述組織包括軟骨、韌帶、腱、軟組織、器官或其合成衍生物。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述支架包含一種或多種促進骨和組織生長或修復(fù)的藥物。
51.一種修復(fù)牙齒裂縫的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-31中任一項的組合物施加于裂縫。
52.一種固定牙移植物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-31中任一項的組合物施加 到口腔基體上，并將所述牙移植物粘附至所述基體。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述牙移植物包括牙冠或假牙。
54.一種傳遞一種或多種生物活性劑的方法，所述方法包括給予患者權(quán)利要求1-31中 任一項的凝聚物。
55.一種聚合物，所述聚合物包含(1)聚合物骨架，(2) —個或多個連接在骨架上的磷 酸基團，和(3) —個或多個連接在骨架上的羥基芳族基團，其能夠在氧化劑存在下氧化。
56.權(quán)利要求55的聚合物，其中所述聚合物骨架來源于丙烯酸酯的聚合。
全文摘要
本文描述了膠粘復(fù)合凝聚物的合成。膠粘復(fù)合凝聚物由一種或多種聚陽離子、一種或多種聚陰離子和一種或多種多價陽離子的混合物組成。膠粘復(fù)合凝聚物中的聚陽離子和聚陰離子在固化時彼此通過共價鍵交聯(lián)。膠粘復(fù)合凝聚物與常規(guī)生物粘附劑相比，具有幾個需要的特性，這些特性在有水環(huán)境應(yīng)用中是有效的。本文描述的膠粘復(fù)合凝聚物在施加到基體時在水中表現(xiàn)出良好的界面張力(即它們分散在界面上，而不是形成小珠)。另外，復(fù)合凝聚物分子間交聯(lián)的能力增強了膠粘復(fù)合凝聚物的凝聚強度。膠粘復(fù)合凝聚物具有作為生物粘附劑和藥物傳遞裝置的大量生物學用途。具體地說，本文描述的膠粘復(fù)合凝聚物尤其可用于水中應(yīng)用和其中有水的環(huán)境，例如生理環(huán)境。
文檔編號C11D17/00GK101978040SQ200880128307
公開日2011年2月16日 申請日期2008年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者H·邵, R·J·斯圖爾特 申請人:猶他卅大學研究基金會