專利名稱：：對(duì)位-取代的2-烷氧基苯酚化合物的制作方法苯酚化合物本發(fā)明涉及具有清涼性質(zhì)的對(duì)位取代的2-烷氧基苯酚。本發(fā)明進(jìn)一步涉及其制備方法和包含其的消費(fèi)產(chǎn)品。在調(diào)味劑和香料業(yè)中持續(xù)需要為使用者提供愉悅的清涼效果并且適用于各種產(chǎn)品，尤其是攝入品和局部用品的、具有獨(dú)特的清涼性質(zhì)的化合物。清涼化合物，即賦予皮膚或身體黏膜清涼感覺(jué)的化合物，已經(jīng)為本領(lǐng)域所公知，而且其廣泛用于各種產(chǎn)品，例如食品、煙草制品、飲料、香口膠、潔齒劑、漱口水和化妝品中。最公知的化合物是l-薄荷醇，已在天然薄荷油中發(fā)現(xiàn)了這個(gè)化合物。由于薄荷醇具有強(qiáng)烈的薄荷香味和苦味，而且以高濃度使用時(shí)會(huì)提供一種燒灼感，因此人們開(kāi)發(fā)了各種其它的薄荷酯-基和薄荷基曱酰胺-基清涼化合物。一個(gè)基本上成功的化合物是N-乙基對(duì)-薄荷烷-曱酰胺(WS-3)，因此其還凈皮用作基準(zhǔn)點(diǎn)。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些2-烷氧基苯酚衍生物顯示出比1-薄荷醇強(qiáng)，甚至比WS-3更強(qiáng)的清涼強(qiáng)度。因此，一個(gè)實(shí)施方案使用至少一種主題化合物作為清涼劑，其中該化合物如式(I)所示其中W為甲基或乙基；Y為NH、O或S;W和W獨(dú)立地選自氫或d.3烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基中的至少一個(gè)；n為0或1;和C-2和C-2，之間的虛線表示沒(méi)有鍵、單鍵或-(CH2)『基團(tuán)中的至少一個(gè)，其中m為1或2。非限制性例子為其中R"鍵合在C-4，RS鍵合在C-4'，或者！^和W分別鍵合在C-4和C-4，上的式(I)化合物。非限制性例子還包括其中R2和R3具有相同化學(xué)式的式(I)化合物。特別地，實(shí)施方案是包含至少一種下述化合物的式(I)化合物4-((二苯甲基氨基)曱基)-2-曱氧基苯酚、4-((雙(4-曱氧基苯基)-曱基氨基)-甲基)-2-甲氧基苯酚、4-((l,2-二苯基乙基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚、4-((二苯曱基氧基)曱基)-2-甲氧基苯酚、4-((9H-芴-9-基氨基)曱基)-2-甲氧基苯酚或4-((二苯曱基氨基)甲基)-2-乙氧基苯酚。式(I)化合物可以用在施用于諸如口腔黏膜的黏膜上或皮膚上的產(chǎn)品中，以產(chǎn)生清涼感覺(jué)。"施用，，意指任何形式的接觸，例如口腔攝入、局部使用，或者對(duì)于煙草制品而言為吸入。在施用于皮膚的情況下，可以例如將化合物包括在乳霜或藥青中，或者包括在可噴射的組合物中。因此還提供一種向翻膜或皮膚提供清涼作用的方法將包含有效量的上述化合物的產(chǎn)物施用于l^膜或皮膚。施用于口腔黏膜的產(chǎn)品可以包括攝入口中并吞咽的食品和々欠料，和并非因?yàn)槠錉I(yíng)養(yǎng)價(jià)值而被服用的產(chǎn)品，例如藥片、漱口水、噴喉劑、牙粉和香口膠。施用于皮膚的產(chǎn)品可以選自可施用于人體皮膚的香水、化妝品、乳液、油和藥膏，其可以由于藥用原因或其它原因而施用。因此，在進(jìn)一步的方面中提供一種組合物，其包含足以對(duì)與該組合物接觸的皮膚或黏膜區(qū)域內(nèi)的冷覺(jué)受體產(chǎn)生刺激從而促進(jìn)希望的清涼效果的量的至少一種式(I)化合物。通過(guò)將包舍少于5000ppm，在某些實(shí)施方案中為50-3000ppm,例如約500ppm的式(I)化合物的產(chǎn)品，例如漱口水或香口膠施用于勦膜，例如口腔黏膜可以實(shí)現(xiàn)清涼作用。如果用于飲料則加入約15ppm就可能足以實(shí)現(xiàn)清涼作用。食品和飲料的特殊例子可包括但不限于含酒精或不含酒精的飲料，例如果汁飲料、果汁、牛奶飲料、碳酸飲料和保健營(yíng)養(yǎng)飲料；冷藏糖食品，例如冰激凌和果汁冰糕；餐后甜點(diǎn)，例如果子凍和布?。惶枪?，例如蛋糕、餅干、巧克力和香口膠；果醬；糖；面包；茶飲料，例如綠茶、紅茶、甘菊茶、桑葉茶、路易保斯茶、椒薄荷茶；香皂；調(diào)料；速溶飲料；點(diǎn)心等。局部用品的進(jìn)一步例子可包括但不限于皮膚護(hù)理化妝品，例如清潔棉紙、爽身粉、面霜、乳液、滋補(bǔ)品和凝膠、護(hù)手霜、護(hù)手-和皮膚乳液、抗脂肪/苗條霜和-乳液、乳液、香青、凝膠、噴霧和乳霜；曬斑化妝品，包括防曬乳液、香青、凝膠、噴霧和乳霜；曬后乳液、噴霧和乳霜；香皂、牙簽、唇骨、沐浴制劑、除臭劑和止汗劑、洗面乳、按摩霜等。因此，進(jìn)一步提供選自施用于口腔黏膜的產(chǎn)品或施用于皮膚的產(chǎn)品種的至少一種的終產(chǎn)品，例如，局部用品、口腔護(hù)理產(chǎn)品、鼻部護(hù)理產(chǎn)品、化妝用品、可攝入產(chǎn)品和香口膠等，其中該終產(chǎn)物包含產(chǎn)品基質(zhì)和有效量的至少一種本文中上面定義的式(I)的清涼化合物。物結(jié)合使用:所迷化合:例如為薄荷i:薄荷嗣、異胡^荷醇、N-乙基對(duì)薄荷烷甲酰胺(WS-3)、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(WS-23)、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油縮醛(Frescolat⑧MGA)、琥珀酸單薄荷酯(Physcoof)、戊二酸單薄荷酯、甘油0-薄荷醇酯(CoolAct⑧10)和2-仲丁基環(huán)己酮(Freskomenthe⑧)、薄荷烷、樟腦、胡薄荷醇、桉樹(shù)腦、薄荷油、椒薄荷油、荷蘭薄荷油、桉樹(shù)油、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、3-l-薄荷烷氧基-2-甲基丙烷-l，2-二醇、對(duì)薄荷烷-3，8-二醇、2-1-薄荷烷氧基乙-l-醇、3-l-薄荷烷氧基丙-l-醇和4-1-薄荷烷氧基丁小醇。清涼化合物的進(jìn)一步例子可以在WO2005/049553中找到，將其引入作為參考。簡(jiǎn)單地通過(guò)將化合物與產(chǎn)品直接混合就可以將化合物用在產(chǎn)品中，或者可以在之前的步驟中用捕集物質(zhì)對(duì)其進(jìn)行捕集，所述捕集物質(zhì)例如為聚合物、膠嚢、微膠嚢和納米膠嚢、脂質(zhì)體、膜形成物、諸如環(huán)狀低聚糖的吸收劑，或者其可以化學(xué)鍵合在基質(zhì)上，鍵合后的物質(zhì)在經(jīng)歷諸如溫度、光、酶等的外部刺激時(shí)易于釋放清涼化合物，隨后釋放物再與產(chǎn)品混合?；蛘呖梢栽谑褂么蓟蚨嗔u基醇，例如甘油、丙二醇、三氮雜環(huán)丁垸(triazethine)和mygliol、天然橡膠，例如阿拉伯樹(shù)膠，或表面活性劑，例如甘油脂肪酸酯和糖類脂肪酸酯來(lái)溶解、分散或稀釋時(shí)將其加入。上述的這類化合物在文獻(xiàn)中從未提及，因此其本身是新的。因此，一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)一步涉及式(I)化合物其中R，為甲基或乙基；Y為NH、O或S;W和W獨(dú)立地選自氫或Cw烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基中的至少一個(gè)；n為0或1;和C-2和C-2，之間的虛線表示沒(méi)有鍵、單鍵或-(CH2)f基團(tuán)中的至少一個(gè)，其中m為1或2。使適當(dāng)?shù)亩交装放c適當(dāng)?shù)?-烷氧基-4-羥基-苯甲醛反應(yīng)得到相應(yīng)的亞胺，隨后其進(jìn)一步還原生成仲胺，從而可以制備其中Y為NH的式(I)化合物。使適當(dāng)?shù)亩交状寂c適當(dāng)?shù)?-(羥基甲基)-2-烷氧基苯酚反應(yīng)可以制備其中Y為O的式(I)化合物。用適當(dāng)?shù)亩交谆栈飳?duì)適當(dāng)保護(hù)的4-(巰基甲基)-2-甲氧基Y為S的式(I)化合物。現(xiàn)在參考下列非限制性實(shí)施例對(duì)組合物和方法進(jìn)行進(jìn)一步地描述。這些實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明的目的，應(yīng)該理解本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以進(jìn)行變化和變型。應(yīng)該理解所描述的技術(shù)方案不僅僅是可選方案，也可以相互結(jié)合。實(shí)施例1:4-((二苯曱基氨基)甲基)-2-曱氧基苯酚A)4-((E)(二苯曱基亞氨基)曱基)-2-甲氧基苯酚在配備了磁力攪拌器和迪安-斯達(dá)克收集器(]\2下)的250mL燒瓶中，將10.0g二苯基甲胺和8.3g香草醛溶解在150mL己烷中，將混合物在回流下加熱3h。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，迪安-斯達(dá)克裝置收集到約lmL水。在冷卻下使油流出并從MTBE/己烷中重結(jié)晶剩余物，從而得到8.32g黃色晶體。進(jìn)一步結(jié)晶母液得到第二批4.9g白色晶體，總產(chǎn)率為76%。'H醒R(300MHz;CDC13)S:8.30(s，1H)，7.55(d，1H)，7.4-7.15(多重峰，12H)，6.92(d，1H)，5.87(d,1H)，5.58(s，1H)，3.96(s，3H),3C醒R(75MHz;CDC13)S:200.6，160.95，144，138.3,127.7，113.8，56.0B)4-((二苯曱基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚在配備了磁力攪拌(Nz下)的250mL燒瓶中將8Jg4-((二苯甲基亞氨基)-甲基)-2-甲氧基苯酚溶解在150mL甲醇中，加入1.7g硼氫化鈉并在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮該橙色溶液并在MTBE和鹽水之間分配兩次。用鹽水洗滌有機(jī)層，在MgS04上干燥并濃縮。在MTBE中重結(jié)晶該剩余物，從而得到7.80g熔點(diǎn)為115-118°C(產(chǎn)率93%)的白色結(jié)晶。醒R(300MHz;CDC13)S:7.43(d，4H)，7.32(t，4H)，7.3-7.2(多重峰，2H)，6.85-6.75(多重峰，3H)，5.58(br.s，1H)，4.84(s，1H)，3.86(s，3H)，3.67(s，2H)，1.83(br.s，1H)"C匪R(75MHz;CDC13)S:146.5，144.6，144，132.4，128.4，127.4,126.9,121，114.2，110.9，66.2，55.9，51.7實(shí)施例2:4-((雙(4-甲氧基苯基)甲基氨基)甲基)-2-曱氧基苯酚用雙(4-曱氧基苯基)-甲胺重復(fù)實(shí)施例1和2中所列的步驟，得到4_((雙(4_甲氧基苯基)甲基氨基)曱基)-2-曱氧基苯酚。、醒R(CDCb，300MHz)Sppm:7,4(m，4H)，6.9-6.7(m，7H)，4.7(s，2H)，3.9(s，3H)，3.8(s，6H)，3.5(s，2H)13C醒R(CDC13，75MHz)Sppm:158.6，146.5，144.6，136.5，130.3128.3，127.9120.9，114.2，113.8，110.9，64.9，55.9，55.2，51.6MS(EI):255，243，242，227，212，198，184，169，152，135，109，94，77實(shí)施例3:4-((l，2-二苯基乙基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚用1，2-二苯基乙胺重復(fù)實(shí)施例1中所列的步驟，得到4-((l，2-二苯基乙基氨基)曱基)-2-甲氧基苯酚。'HNMR(CDC13，300MHz)Sppm:7.3-7.1(m，IOH)，6爭(zhēng)8(d，1H)，6.6(m，2H)，3.8(dd，1H)，3.7(s，3H)，3,5(d，1H)，3.4(d，1H)，2.9(m，2H)13C匪R(CDC13，75MHz)5ppm:146.4，144.5，143.7，138.9，132.3129.3，128.4，128.3，127.4，127.1，126.3，120.8，114.1，110.5，63.3，55,8,49.5,45.2MS(EI):242,196，181，165，137，122,106，91，77實(shí)施例4:4-((二苯曱基氧基)曱基)-2-曱氧基苯酚在配備了磁力攪拌(N2下)的500mL燒瓶中，將9.21g二苯基甲醇、7.70g香草醇和27.91g硝酸鈰銨溶解在lOOmL乙腈中。在回流下攪拌混合物4小時(shí)。在MTBE和水之間分配反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在MgS04上干燥，濃縮并用柱色語(yǔ)純化，得到1.2g無(wú)色油(產(chǎn)率7.5%)。ifi[NMR(CDCb，300MHz)Sppm:7.4-7.2(m，IOH)，6.9-6.8(m，3H)，5.6(s，1H)，5.4(s，1H)，4.5(s，2H)，3.9(s,3H)13C匪R(CDC13，75MHz)Sppm:146.5，145.2，142.2，130.2，128.4127.4，127.1，121.1，114.1，110.7，82.1，70.5，55.9MS(EI):242，228，213，195，167，165，138，137實(shí)施例5:4-((9H-芴-9-基氨基)甲基)-2-曱氧基苯酚用9H-藥-9-胺和香草醛重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到4-((911-芴-9-基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚(mp:148-150°C)。力匪R(CDC13，300MHz)5ppm:7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.3(m，4H),6.8(m，3H)，5,0(s，1H)，3.9(s，3H)，3.4(s，2H)13CNMR(CDC13，75MHz)Sppm:146,4，145,6，144.6，140.8，132.6128.1，127.3，124.8，120.9，119.9，114.1，110.9，63.2，55.9，48.4MS(EI):317，207，193，180，165，152，137，123，106,94實(shí)施例6:4-((二苯甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯酚用3-乙氧基-4-羥基苯曱醛重復(fù)實(shí)施例1中所列的步驟，得到4-((二苯曱基氨基)曱基)-:2-乙氧基苯酚(mp:89-9l。C)。'HNMR(CDC13，300MHz)Sppm:7.4(d，2H)，7.3-7.1(m，4H),6.9-6,7(m，3H)，5.6(s，1H)，4.8(s，1H)，4.1(dd，2H)，3.6(s，2H)，1.8(s，1H)，1.4(仁3H)13C匪R(CDC13，75MHz)Sppm:145.7，144.7，144.0，132.4,128.5127.4，127.0，120.9，114.1，111.8，66.2，64.5，51.7，14.9MS(EI):331，316，256，194，182，167，151，123，106，94，77實(shí)施例7:清涼強(qiáng)度由一組評(píng)審員品嘗式(I)化合物的不同水溶液，并且指出哪個(gè)溶液與2ppm的薄荷醇溶液具有類似或略微高的清涼強(qiáng)度。結(jié)果示于表l。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>正如從上述結(jié)果中可以看出的，本發(fā)明的化合物比1-薄荷醇至少?gòu)?qiáng)烈2倍并且比WS-3還強(qiáng)烈。實(shí)施例8:在牙膏中的應(yīng)用不透明牙凝膠99.50g實(shí)施例4的化合物，其為10%的乙醇溶液0.10g無(wú)薛薄荷油0.25g糖精0.20g將化學(xué)制劑混合在牙凝膠中，將一條牙凝膠放在牙刷上并且給調(diào)查對(duì)象用來(lái)刷牙。用水漱口并將水吐出。調(diào)查對(duì)象口腔中的每一區(qū)域都感覺(jué)到強(qiáng)烈的清涼感。清涼感持續(xù)45分鐘。權(quán)利要求1.式(I)化合物其中R1為甲基或乙基；Y為NH、O或S；R2和R3獨(dú)立地選自氫或C1-3烷氧基中的至少一個(gè)；n為0或1；和C-2和C-2’之間的虛線表示沒(méi)有鍵、單鍵或-(CH2)m-基團(tuán)中的至少一個(gè)，其中m為1或2。2.權(quán)利要求l的化合物，其包括下列化合物中的至少一個(gè)4-((二苯甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚、4-((雙(4-曱氧基苯基)-曱基氨基)-甲基)-2-甲氧基苯酚、4-((1，2-二苯基乙基氨基)曱基)-2-甲氧基苯酚、4-((二苯曱基氧基)甲基)-2-甲氧基苯酚、4-((9H-芴-9-基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚或4-((二苯甲基氨基)曱基)J-乙氧基苯酚。3.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物作為清涼劑的用途。4.通過(guò)將包含權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的產(chǎn)品施用于口腔或皮膚而向口腔或皮膚提供清涼效果的方法。5.選自施用于口腔黏膜的產(chǎn)品或施用于皮膚的產(chǎn)品中的至少一種的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含產(chǎn)品基質(zhì)和有效量的如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的式(I)的清涼化合物。全文摘要具有清涼性質(zhì)的下式的對(duì)位取代的2-烷氧基苯酚，如右所示，其中R¹為甲基或乙基；Y為NH、O或S；R²和R³彼此獨(dú)立地為氫或C_1-3烷氧基；n為0或1；C-2和C-2’之間的虛線表示沒(méi)有鍵、單鍵或-(CH₂)_m-基團(tuán)中的至少一個(gè)，其中m為1或2。公開(kāi)了其制備方法和含有或使用其的消費(fèi)品。文檔編號(hào)C11B9/00GK101400636SQ200780009026公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年3月13日優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日發(fā)明者C·加洛賓,J·P·斯萊克,L·科爾,P·V·克拉維克,S·M·弗爾勒申請(qǐng)人:吉萬(wàn)奧丹股份有限公司