專利名稱：：兩相牙膏組合物的制作方法200580048809.0說明書第l/28頁(yè)兩相牙膏組合物介紹本發(fā)明涉及用于清潔牙齒的牙膏組合物。具體地，本發(fā)明包括兩相牙膏組合物?？谇蛔o(hù)理組合物用于許多目的，包括改善個(gè)人健康、衛(wèi)生和外表，以及預(yù)防或治療人體和動(dòng)物的各種疾病和其它病癥。這種組合物的配方面臨許多挑戰(zhàn)。就其預(yù)期用途而言，所述配方必須為藥學(xué)和/或化妝可接受。包含治療活性物質(zhì)的組合物優(yōu)選以有效水平傳遞所述活性物質(zhì)，避免不必要的化學(xué)降解。類似地，在消費(fèi)者的通常使用條件下，包含化妝功能物質(zhì)的組合物必須以有效水平傳遞所述物質(zhì)至口腔。此外，所有這種組合物的審美吸引力也很重要，其可對(duì)消費(fèi)者的認(rèn)同和使用產(chǎn)生明顯影響。已認(rèn)識(shí)到審美效果在消費(fèi)者對(duì)許多產(chǎn)品的認(rèn)同起到重要作用。雖然這種產(chǎn)品已贏得消費(fèi)者的贊譽(yù)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員仍在進(jìn)一步改善這些產(chǎn)品的審美效果以及化妝和治療效果。實(shí)際上，本領(lǐng)域已知的許多這種組合物在一種或多種屬性上有缺陷。因此，現(xiàn)仍需要新的口腔護(hù)理組合物及其使用方法。本領(lǐng)域公開了用于口腔護(hù)理組合物的各種活性物質(zhì)，包括氟化物鹽和抗微生物劑。氟化物鹽中的氟化亞錫提供了有效預(yù)防蛀牙的氟離子以及有效^i元菌斑、牙齦炎和過敏的亞錫離子。雖然提供了許多有益效果，然而氟化亞錫有苦鹽(收斂劑)味，同時(shí)孩L溶于水，相應(yīng)地不易解離從而提供亞錫離子。因此，有利的是氟化亞錫在一般的酸性pH下解離。然而，該pH會(huì)^皮壞用于這種組合物的其它物質(zhì)(例如三氯生)的穩(wěn)定性。5概述本發(fā)明提供了口腔護(hù)理組合物。實(shí)施方案包括口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含(a)包含混合在第一口腔可接受含水載體中的臨床有效的2,4,4'-三氯-2'-鞋基二苯醚的第一相；和(b)包含混合在笫二口腔可接受含水載體中的亞錫鹽的第二相；其中(c)相對(duì)于第二相中可溶性亞錫離子和亞錫鹽的摩爾數(shù)的算術(shù)和，第二相包含不小于10摩爾％的可溶性亞錫離子。—方面，笫一相還包含抗菌增效劑。優(yōu)選測(cè)得笫一相的pH為約7-約9，測(cè)得笫二相的pH為約3-約8。在各種實(shí)施方案中，所述增強(qiáng)劑為曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物。其中一方面，所述曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物抗菌增效劑的分子量為約100-約1,000,000。另一方面，第二相還包含多元酸(優(yōu)選食品級(jí)有機(jī)酸，例如檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、丁二酸、蘋果酸、富馬酸或其組合)，優(yōu)選其足以有效穩(wěn)定第二相中的可溶性亞錫離子濃度?！矫妫诙噙€包含聚磷酸鹽(例如焦磷酸二鈉、焦磷酸二鉀、焦》粦酸四鉀、焦磷酸四鈉或其組^^)。另一方面，第一相、笫二相或第一相和笫二相兩者還包含二氧化硅、表面活性劑(例如十二烷基辟u酸鈉)或兩者。另一方面，本發(fā)明提供了一種口腔護(hù)理盒，所述口腔護(hù)理盒包括具有第一出口的笫一腔室，該出口與笫一腔室流體連通用于自笫一腔室擠出第一牙膏；以及具有笫二出口的第二腔室，該出口與笫二腔室流體連通用于自第二腔室擠出笫二牙膏；第一腔室和第二腔室分別包括上述配方的第一相和第二相作為其各自的牙膏。另一方面，通過混合任何上述配方的笫一牙膏和笫二牙膏制備上述配方，然后將笫一牙膏和笫二牙膏的混合物摻合在一起。其中一方面，混合后將第一牙膏保存于第一容器中；混合后將第二牙膏保存于笫二容器中；然后通過自第一容器擠出第一牙膏和自第二容器擠出笫二牙膏實(shí)現(xiàn)摻合，從而擠出笫一牙膏和笫二牙膏以提供所述混合物(例如牙膏)。另一方面，將任何上述混合物配方用于人體或其它動(dòng)物對(duì)象的牙齒以清潔其牙齒。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物和方法相對(duì)于本領(lǐng)域已知的口腔護(hù)理組合物具有優(yōu)勢(shì)。從本文闡明的詳述明顯可見本發(fā)明的進(jìn)一步用途、有益效果和實(shí)施方案。詳述評(píng)閱本文所述發(fā)明的詳述時(shí)，必須考慮以下定義和非限定性準(zhǔn)則。本文所使用的標(biāo)題(例如"介紹"和"概述")和子標(biāo)題(例如"組合物"和"方法")僅用于本發(fā)明公開范圍內(nèi)主題的整體組織，并不限定本發(fā)明公開或其任何方面。具體地，"介紹"公開的主題可包括本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)方面，并可能不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的敘述。"概述"公開的主題并非窮盡，或者并非本發(fā)明整個(gè)范圍或其任何實(shí)施方案的完全公開。為方便起見在本說明書某部分對(duì)具有特定作用(例如為"活性"或"載體"組分)的物質(zhì)進(jìn)行分類或討論，同時(shí)不應(yīng)得出以下推定當(dāng)將其用于任何給定組合物時(shí)，所述物質(zhì)必須必不可少地或僅僅起到本文分類中的作用。本文對(duì)參考文獻(xiàn)的引用并不意味著承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)為現(xiàn)有技術(shù)，或者與本文公開的發(fā)明的可專利性具有相關(guān)性。對(duì)介紹中引用的參考文獻(xiàn)進(jìn)行的任何討論僅意在提供作者對(duì)參考文獻(xiàn)作出的評(píng)價(jià)的概述，并不意味承認(rèn)該參考文獻(xiàn)內(nèi)容的準(zhǔn)確性。通過引用將本說明書詳述部分所引用的所有參考文獻(xiàn)整體結(jié)合到本文中?！?017]詳述和特定實(shí)施例，在示意本發(fā)明實(shí)施方案的同時(shí)，僅用于闡述之目的，而不會(huì)對(duì)本發(fā)明范圍構(gòu)成限定。此外，對(duì)具有所述技術(shù)特征的多個(gè)實(shí)施方案的敘述并不意味著將具有其它技術(shù)特征的其它實(shí)施方案，或者結(jié)合了所述技術(shù)特征的不同組合的其它實(shí)施方案排除在外。提供特定實(shí)施例的目的在于示意如何制備和使用本發(fā)明組合物和方法，除非明確指明，否則并不表明給定的本發(fā)明實(shí)施方案是否已實(shí)施，或者是否已對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試。本文所使用的詞"優(yōu)選的"和"優(yōu)選地"指在特定情況獲得某些有益效果的本發(fā)明實(shí)施方案。然而，在相同或其它情況下，也可優(yōu)選其它實(shí)施方案。此外，對(duì)一種或多種優(yōu)選實(shí)施方案的名又述并不意味著其它實(shí)施方案沒有作用，同時(shí)也不會(huì)將其它實(shí)施方案排除在本發(fā)明范圍之外。本文所使用的詞"包括"及其變化并非限定性的，因此對(duì)列表中項(xiàng)目的敘述并非將也可用于本發(fā)明物質(zhì)、組合物、裝置和方法的其它類似項(xiàng)目排除在外。本文所使用的詞"穩(wěn)定的"及其變化指配方的性質(zhì)，其中主要的化學(xué)實(shí)體，例如元素、離子或分子，在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)維持期望濃度，不與口腔護(hù)理組合物的其它組分反應(yīng)使得不能在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)維持期望濃度，由此，不與口腔護(hù)理組合物的其它組分反應(yīng)使得所述組合物中可用的所需化學(xué)實(shí)體的有效量降低。本文所使用的術(shù)語"約"，當(dāng)用于本發(fā)明組合物或方法的參數(shù)數(shù)值時(shí)，表明所述數(shù)值的計(jì)算結(jié)果或測(cè)定結(jié)果允許存在某些樹:小不精確性而不會(huì)對(duì)所述組合物或方法的化學(xué)或物理屬性造成實(shí)質(zhì)性影響。如果，因?yàn)槟撤N理由，"約"提供的不精確性沒有本領(lǐng)域理解的通常含義，則本文所使用的"約"表示該值的可能偏差最高達(dá)5%。如本文所指，所有組分百分?jǐn)?shù)均為總組合物重量的百分?jǐn)?shù)，除非另有指明。組合物本發(fā)明提供了口腔護(hù)理組合物，以及給予或施用或者對(duì)人體或其它動(dòng)物對(duì)象使用的方法。本文使用的"口腔護(hù)理組合物，，為適于給予或至人體或動(dòng)物對(duì)象口腔以改善對(duì)象健康、衛(wèi)生或外表的任何組合物，優(yōu)選提供有益效果例如預(yù)防或治療牙齒、牙齦、黏膜或口腔其它^更組織或軟組織的病癥或失調(diào)；預(yù)防或治療系統(tǒng)病癥或失調(diào)；提供感官、裝飾或化妝效果；及其組合。在各優(yōu)選實(shí)施方案中，不能有意吞食所述口腔護(hù)理組合物，而是在口腔保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以發(fā)揮預(yù)期作用。優(yōu)選，用于本發(fā)明的特定物質(zhì)和組合物為相應(yīng)地藥學(xué)或化妝可接受的。本文所使用的"藥學(xué)可接受的"、"臨床有效的"或"化妝可接受的"組分或"口腔可接受的載體"為適用于人體和/或動(dòng)物的組分或載體，其提供與合理的有益效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的所需治療、預(yù)防、感官、裝飾或化妝有益效果，而沒有不適合副作用(例如毒性、剌激和過敏反應(yīng))。更具體地，本發(fā)明提供了兩相組合物，所述組合物包含在一個(gè)(笫一)相中的臨床有效的鹵代二苯醚抗孩t生物劑(例如2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚(三氯生))，以及在另一個(gè)(第二)相中的亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)，其中亞錫鹽有效解離以作為可溶性亞錫離子提供10%或更多的相中的總錫元素。就此更具體而言，相對(duì)于第二相中可溶性亞錫離子和亞錫鹽的摩爾數(shù)的算術(shù)和，第二相包含不小于10%摩爾的可溶性亞錫離子。更具體考慮該點(diǎn)，亞錫鹽例如氟化亞錫(SnF2)為亞錫離子(衍生自化學(xué)命名法中以符號(hào)Sn表示的錫元素)(在此本文利用氟化亞錫作為有用的實(shí)例，但不對(duì)亞錫鹽構(gòu)成限定)和2個(gè)氟離子(衍生自化學(xué)命名法中以符號(hào)F表示的氟元素)的離子化合物。以離子提供的錫元素實(shí)質(zhì)上有兩種通常的離子形式錫(+4價(jià))形式和亞錫(+2價(jià))形式。氟化亞錫分子包含亞錫離子和氟離子，但氟化亞錫分子為白色晶狀粉末，通常不溶于醇和醚，僅微溶于水。當(dāng)亞錫離子和氟離子自氟化亞錫分子解離出來，然后與牙齒表面和/或牙齦組織進(jìn)行化學(xué)相互作用時(shí)，亞錫離子和氟離子的口腔護(hù)理功效得以實(shí)現(xiàn)。酸性pH促進(jìn)了亞錫離子(自氟化亞錫分子)解離成可溶性亞錫離子，同時(shí)該解離也"釋放"氟離子使其成為用于與牙齒表面相互作用的可溶形式。由于施用牙膏并刷洗牙齒的時(shí)間相對(duì)^^短以及氟化亞錫的總?cè)芙饴屎徒怆x相對(duì)較低，將牙膏用于牙齒時(shí)非常需要牙膏配方中存在可用量的游離亞錫離子。因此，實(shí)施方案提供了實(shí)際為酸性的pH(化學(xué)pH為約7或更小)，測(cè)得其pH(將pH計(jì)插入組合物中包含氟化亞錫的相所測(cè)得的pH)為約3-約8。本發(fā)明組合物的笫一相包含酚類抗;微生物劑，優(yōu)選面代二苯醚。優(yōu)選用于本文的二苯醚包括三氯生(2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚)、三氯生單磷酸酯或2，2'-二羥基-5，5'-二溴二苯醚。三氯生為特別伊G選的二苯醚。然而，實(shí)際為酸性的pH為顯著降低2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚(三氯生)效果的幾種化學(xué)條件和/或組分(例如聚磷酸鹽和/或聚乙二醇)之一。在這點(diǎn)上，約7-約9pH有益于三氯生的保存。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過以以下方式配制囟^f戈二苯醚和相對(duì)于可溶性亞錫離子和亞錫鹽(氟化亞錫)的摩爾數(shù)的算術(shù)和具有不小于10%摩爾的可溶性亞錫離子的臨床有效亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)，解決這些矛盾的pH因素將卣代二苯醚和亞錫鹽(氟化亞錫)物理分隔在兩種獨(dú)立的含水混合物中，分別將含水混合物保存在物理分隔的腔室內(nèi)(例如置于兩室牙膏管中)，當(dāng)形成混合物和將所述混合物用于牙齒間的預(yù)計(jì)時(shí)間足夠短，從而使石皮壞卣代二苯醚和/或減少可溶性亞錫離子所需的反應(yīng)時(shí)間不足以在使用前產(chǎn)生這些有害影響時(shí)，將所述兩種含水混合物(牙膏)混在一起形成混合物。在這點(diǎn)上，笫一牙膏(具有囟代二苯醚)提供了混合物的至少一個(gè)第一部分(或組分相)，笫二牙膏(包含的亞錫鹽相對(duì)于可溶性亞錫離子和亞錫鹽的摩爾數(shù)的算術(shù)和具有不小于10%摩爾的可溶性亞錫離子)提供了混合物的至少一個(gè)第二部分(或組分相)。然而，當(dāng)將笫一牙膏自兩室管的第一容器排出從而提供混合物(在牙刷上)的第一部分和將笫二牙膏自兩室管的第二容器排出從而提供混合物的第二部分時(shí)，混合物各部分的化學(xué)性質(zhì)(例如pH)如先前第一容器和笫二容器所分別固有的那樣繼續(xù)保持總體獨(dú)立，即便所述兩個(gè)部分(兩相)液液界面接觸。只有當(dāng)混合物的兩相通過刷牙動(dòng)作混合時(shí)，才會(huì)在牙齒表面將所述相整體混合成為通常的化學(xué)性質(zhì)環(huán)境。實(shí)際上，實(shí)際刷牙導(dǎo)致所述部分混合前，在牙齒表面會(huì)發(fā)生亞錫離子、氟離子(或另一種亞錫鹽的其它卣離子)和卣代二苯醚分子自混合物獨(dú)立相的某種沉積?？谇豢山邮艿妮d體本發(fā)明提供了包含口腔可接受的載體的組合物。本文所使用的"口腔可接受的載體"指滿足以下條件的物質(zhì)或物質(zhì)組合安全用于本發(fā)明組合物；與合理的有益效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱；亞錫鹽(氟化亞錫)和/或卣代二苯醚可與其結(jié)合同時(shí)保持顯著的臨床效果。優(yōu)選所述載體基本沒有降低亞錫鹽(氟化亞錫)和/或卣代二苯醚的功效。在各種實(shí)施方案中，所述載體可用于將牙膏充分粘附在給予組合物的口腔中，而不同時(shí)使用牙托、牙套、潔牙帶或類似器械。在各優(yōu)選實(shí)施方案中，不能有意吞食所述口腔護(hù)理組合物，而是在口腔保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以發(fā)揮預(yù)期作用。優(yōu)選，用于本發(fā)明的特定物質(zhì)和組合物為相應(yīng)地藥學(xué)或化妝可接受的。本文所使用的"藥學(xué)可接受的"或"化妝可接受的"組分為適用于人體和/或動(dòng)物的組分，其提供與合理有益效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的所需治療、預(yù)防、感官、裝飾或化妝有益效果，而沒有不適合的副作用(例如毒性、剌激和過敏反應(yīng))。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物任選包含增白劑或磨光劑。如下文進(jìn)一步所討論，"增白劑"為有效增白使用了該物質(zhì)的牙齒表面的物質(zhì)。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含過氧化物增白劑，使用包含過氧化物化合物的過氧化物增白劑。用于載體的物質(zhì)包括粘合試劑、粘度調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、過氧化物激活劑、過氧化物穩(wěn)定劑、磨料、pH調(diào)節(jié)劑、濕潤(rùn)劑、口感調(diào)節(jié)劑、甜味劑、香料、著色劑及其200580048809.0說明書第8/28頁(yè)組合。應(yīng)當(dāng)理解的是，由于上述種類各物質(zhì)的一般屬性可能不同，可能存在某些共有屬性，同時(shí)任意給定物質(zhì)可在兩種或多種這種物質(zhì)種類中起到多種作用。優(yōu)選對(duì)這種載體物質(zhì)進(jìn)行選擇，以與過氧化物復(fù)合物和組合物的其它組分相容。在各種實(shí)施方案中，所述載體包含粘合試劑。本文所指的粘合試劑為增強(qiáng)亞錫離子、氟離子和卣代二苯醚分子保留在施用所述組合物的口腔表面的物質(zhì)或物質(zhì)組合。這種粘合試劑包括粘合劑、成膜物質(zhì)、粘度增強(qiáng)劑及其組合。這種物質(zhì)包括親水有機(jī)聚合物、疏水有機(jī)聚合物、硅酮膠、硅酮粘合劑、二氧化硅及其組合?？捎糜诒疚牡脑龀韯┌纫蚁┗酆衔?、角叉茱膠(也稱為愛爾蘭蘚，更具體為i-角叉茱膠)、纖維素聚合物(例如羥乙基纖維素、羧曱基纖維素(羧曱纖維素)及其鹽(例如羧甲纖維素鈉))、天然膠(例如刺梧桐膠、黃原膠、阿拉伯膠和黃芪膠)、膠體硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅及其混合物。可用于本文的粘度調(diào)節(jié)劑包括礦物油、石油、粘土和有機(jī)改性粘土、二氧化硅及其混合物。在各種實(shí)施方案中，這種粘度調(diào)節(jié)劑可用于抑制組分沉降或分離，或者用于提高攪拌液體組合物時(shí)的再分散性?？捎糜诒疚牡南♂寗┌捎糜谌芙夂?或懸浮組合物其它組分的物質(zhì)或物質(zhì)組合。在各種實(shí)施方案中，稀釋劑可用于調(diào)節(jié)組合物粘度，任選與粘度調(diào)節(jié)劑(如本文所討論)和組合物其它組分結(jié)合。可用于本文的表面活性劑包括陰離子、非離子和兩性表面活性劑。表面活性劑可用于，例如，增強(qiáng)配方的穩(wěn)定性，通過去污幫助清潔口腔表面，以及攪拌時(shí)提供泡沫，例如用本發(fā)明牙膏組合物刷牙的過程中。合適的陰離子表面活性劑包括水溶性C,烷基硫酸鹽、C8—2。脂肪酸的磺化單酸甘油酯、肌氨酸鹽、?；撬猁}及其混合物。這些和其它表面活性劑示意性實(shí)例為十二烷基硫酸鈉、椰油12酸單甘油酯磺酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、十二烷基異乙二磺酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉及其混合物。合適的非離子表面活性劑包括泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亞砜及其混合物。優(yōu)選表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。用于本文的泡沫調(diào)節(jié)劑包括可用于提高通過攪拌組合物(例如牙膏組合物)產(chǎn)生泡沫的量、厚度或穩(wěn)定性的物質(zhì)?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿呐菽{(diào)節(jié)劑，包括聚乙二醇(PEG),也稱為聚氧乙烯。高分子量PEG是合適的，包括平均分子量為約200，000-約7,000,000,例如約500,000-約5,000,000或約1,000,000-約2,500,000的PEG。任選一種或多種PEG的總量為約0.1%-約10%,例如約0.2%-約5%或約0.25%-約2%。用于本文的濕潤(rùn)劑包括多羥基醇，例如丙三醇、山梨醇、木糖醇或低分子量PEG。在各種實(shí)施方案中，濕潤(rùn)劑可用于防止糊狀或凝膠組合物暴露于空氣中變^^。在各種實(shí)施方案中，濕潤(rùn)劑也用作甜味劑。可用于本文的pH調(diào)節(jié)劑包括降低pH的酸化劑、提高pH的堿化劑以及將pH控制在所需范圍的緩沖劑。例如，笫一相、第一牙膏和/或混合物笫一部分包括選自酸化劑、堿化劑和緩沖劑的一種或多種化合物以提供約3-約8的pH，或者在各種實(shí)施方案中為約4-約7，為約5-約6。第二相、第二牙膏和/或混合物笫二部分還包括選自酸化劑、堿化劑和緩沖劑的一種或多種化合物以提供約7-約9的pH,或者在各種實(shí)施方案中為約8-約9。優(yōu)選在約7-約9(優(yōu)選約8-約9)的pH獲得囟代二苯醚的穩(wěn)定性?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿膒H調(diào)節(jié)劑，包括羧酸、磷酸、磺酸、酸式鹽(例如檸檬酸一鈉，檸檬酸二鈉和蘋果酸一鈉等)，堿金屬氫氧化物(例如氬氧化鈉)、碳酸鹽(例如碳酸鈉)、碳酸氫鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽(例如磷酸一鈉和磷酸三鈉等)、咪唑及其混合物。任選一種或多種pH調(diào)節(jié)劑的總量可有效地將組合物或各相和/或組合物的部分保持在口腔可接受的pH范圍內(nèi)?？诟姓{(diào)節(jié)劑包括在使用所述組合物過程中能給予所需質(zhì)地或其它感覺的物質(zhì)。這種試劑包括碳酸氳鹽，在各種實(shí)施方案中，由于冒泡和釋放二氧化碳其給予牙齒和牙齦"清新感覺"?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿奶妓釟潲}，包括(但不限于)堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨及其混合物?？捎糜诒疚牡南懔习捎糜谠鰪?qiáng)所述組合物味道的任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿奶烊换蚝铣上懔?，例如調(diào)p未油、調(diào)味醛、酯、醇、類似物質(zhì)及其組合。香料包括香草醛、鼠尾草、馬郁蘭、歐芹油、留蘭香油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、柑桔油、水果油和香精(包括衍生自檸檬、橙子、酸檸檬、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、蘋果、草莓、櫻挑和菠蘿等的水果油和香精)，豆和堅(jiān)果衍生的調(diào)味劑(例如咖啡、可可、可樂、花生和杏仁等)，吸附和封裝的香料及其混合物。本文的香料還包括在口中提供香味和/或其它感官效果(包括水涼或暖和效果)的組分在內(nèi)。這種組分包括薄荷醇、乙酸蓋酯、乳酸蓋酯、樟腦、桉樹油、桉樹腦、茴香腦、丁子香酚、肉桂、4-(對(duì)羥基苯基)-2-丁酮、a-紫羅蘭酮、丙烯基愈創(chuàng)木酚(propenylguaiethol)、百里酚、芳樟醇、苯曱醛、肉桂醛、N-乙基-，薄荷-3-甲酰胺、N,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、3-l-蓋氧基丙-l,2-二醇，肉桂醛甘油縮醛(CGA)、薄荷酮甘油縮醛(MGA)及其混合物?？捎糜诒疚牡奶鹞秳┌谇豢山邮艿?、天然或人工的、營(yíng)養(yǎng)或非營(yíng)養(yǎng)的甜味劑。這種甜味劑包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、干燥轉(zhuǎn)化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿和玉米糖漿固體)、部分水解淀粉、氫化淀粉水解物、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、阿斯巴特、紐甜、糖精及其鹽、三氯半乳蔗糖、基于二肽的強(qiáng)甜味劑、環(huán)已基氨基磺酸鹽、二氬查爾酮及其混合物。任選一種或多種甜味劑的總量主要取決于所選定的具體增甜劑，但通常為約0.001%-約5%的水平，任選為約0.01%-約1%?？捎糜诒疚牡闹珓┌伭?、染料、色淀以及賦予特定光澤或反射率的物質(zhì)，例如珠光劑。在各種實(shí)施方案中，著色劑可用于在牙齒表面提供白色或淺色涂層，作為已為組合物有效接觸的牙齒表面的位置標(biāo)志，和/或改善組合物的外觀，尤其是顏色和/或不透明性，以增加對(duì)消費(fèi)者的吸引力?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿闹珓?，包括FD&C染料和顏料、滑石、云母、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、紅色、黃色、褐色和黑色的氧化鐵、亞鐵氰化鐵銨、錳紫、群青、鈦酸化的云母、氯氧化鉍及其混合物。任選一種或多種著色劑的總量為約0.001%-約20%,例如約0.01%-約10%或約0.1%-約5%?；钚晕镔|(zhì)本發(fā)明組合物任選包含其它活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)可用于預(yù)防或治療口腔^更組織或軟組織的病癥或失調(diào)，預(yù)防或治療生理失調(diào)或病癥，或者提供化妝效果。在各種實(shí)施方案中，活性物質(zhì)為"系統(tǒng)活性物質(zhì)"，可用于治療或預(yù)防整體或部分不是口腔失調(diào)的失調(diào)。在各種實(shí)施方案中，活性物質(zhì)為"口腔護(hù)理活性物質(zhì)"，可用于治療或預(yù)防失調(diào)，或者在口腔內(nèi)產(chǎn)生化妝效果(例如對(duì)牙齒、牙齦或口腔其它石更組織或軟組織)。可用于本文的口腔護(hù)理活性物質(zhì)包括增白劑、防齲劑、牙結(jié)石控制劑、防菌斑劑、牙周活性物質(zhì)、磨料、口氣清新劑、惡臭控制劑、牙齒脫敏劑、唾液剌激劑及其組合。應(yīng)當(dāng)理解的是由于上述種類各活性物質(zhì)的一般屬性可能不同，可能存在某些共有屬性，任意給定物質(zhì)可起到兩種或多種這種活性物質(zhì)種類中的多種作用。用于本文的活性物質(zhì)在本發(fā)明組合物中的量為安全和有效(臨床有效)量。"安全有效"和/或"臨床有效，，量的活性物質(zhì)指以下量當(dāng)以本發(fā)明方式使用時(shí)，足以在給予活性物質(zhì)的人體或低等動(dòng)物對(duì)象中產(chǎn)生與合理有益效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的所需治療或預(yù)防效果，而沒有不適合的副作用(例如毒性、剌激或過敏反應(yīng))。活性物質(zhì)的具體安全有效量隨以下因素變動(dòng)治療的具體病癥、對(duì)象的身體條件、聯(lián)合治療的性質(zhì)(如果有)、所使用的具體活性物質(zhì)、具體劑型、所使用的載體以及所需給藥方案。在實(shí)施方案中非常需要以下性質(zhì)亞錫離子在配方中化學(xué)穩(wěn)定，在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)可用亞錫離子維持至少10%或更大的所需濃度，不與口腔護(hù)理組合物的其它組分反應(yīng)以至于不能在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)維持所需濃度(10%或更多的可用亞錫離子)。更具體地，10%的可用亞錫離子指相對(duì)于具有亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)的相中可溶性亞錫離子的摩爾數(shù)和該相中亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)分子的摩爾數(shù)的算術(shù)和，可溶性亞錫離子為10%摩爾。與所述相中的亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)達(dá)成平衡的亞錫離子解離前，亞錫離子的摩爾數(shù)由起初混入牙膏相中的亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)的量確定。如前所討論，酸性pH促進(jìn)了亞錫離子(自亞錫鹽分子)解離成可溶性亞錫離子，同時(shí)該解離也"釋放"氟離子使其成為用于與牙齒表面相互作用的可溶形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸性pH增加了亞錫離子的穩(wěn)定性。因此，該實(shí)施方案提供了實(shí)際為酸性的pH(化學(xué)pH為約7或更小)，測(cè)得其pH(將pH計(jì)插入混合物組合物中包含氟化亞錫的相所測(cè)得的pH)為約3-約8(更優(yōu)選為約4-約7)。在一個(gè)實(shí)施方案中，還加入約0,25-約5%重量第二鹽(例如氯化亞錫，如果氟化亞錫為主要的亞錫鹽)，以增加主亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)相中可溶性亞錫離子的穩(wěn)定性，并有助于維持可溶性亞錫離子相對(duì)于該相中可溶性亞錫離子的摩爾數(shù)和亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)的摩爾數(shù)的算術(shù)和不小于10%摩爾。亞錫離子源可用作，例如，牙周活性物質(zhì)、牙結(jié)石控制劑、防齲劑或牙齒脫敏劑。任何口腔可接受的亞錫離子源均可用作實(shí)施方案中的主要和次要亞錫離子源，例如氟化亞錫(優(yōu)選的活性物質(zhì))、氯化亞錫、氯化亞錫二水合物、有機(jī)羧酸亞錫鹽(例如曱酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽和檸檬酸鹽)、乙醇酸亞錫(stannousethyleneglyoxide)及其混合物?！獋€(gè)配方實(shí)施方案還提供了一種口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含混入第一口腔可接受含水載體中的臨床有效的亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)和抗菌增效劑。本發(fā)明的增效劑(EA)可包括特征在于能用作假牙粘合劑或固定劑或牙齒粘固粉的物質(zhì)。所述增效劑包括聚合物或共聚物，該術(shù)語為總稱，因此包括例如低聚物、均聚物、兩種或更多種單體的共聚物、離聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物以及交聯(lián)的聚合物和共聚物等。EA可為天然或合成的、水(唾液)可溶或可膨脹的(能水合，形成水凝膠)聚合物或共聚物?？蛇x擇EA使其具有各種大小，例如(重量)平均分子量(MW):約100-約1,000,000;約l，OOO-約1,000,000;或約2,000-2,500至約250,000-500,000。EA的傳遞增強(qiáng)基團(tuán)可為美國(guó)專利5,538,715和5,776,435列出的任何基團(tuán)，其通過引用結(jié)合到本文中。在各種實(shí)施方案中，優(yōu)選傳遞增強(qiáng)基團(tuán)為酸性，例如磺酸和次膦酸，或者更優(yōu)選膦酸或羧酸或其鹽，例如堿金屬或銨鹽。保留增強(qiáng)基團(tuán)可為任何有機(jī)保留增強(qiáng)基團(tuán)，例如具有式-(X)n-R,其中X為O、N、S、SO、S02、P、PO或Si等，R為疏水烷基、烯基、?；?、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環(huán)或其惰性取代衍生物，n為0或1或更大。前述"惰性取代衍生物"包括R上的取代基，所述取代基通常不親水，同時(shí)不會(huì)明顯干擾200580048809.0說明書第14/28頁(yè)EA增強(qiáng)混合物(抗菌劑)向口腔表面的傳遞以及將其保留在口腔表面的所需功能，例如為鹵素(例如C1、Br、I)和羰基等。EA可為平均MW約100-約1,000,000或約1,000-約1,000,000的合成陰離子聚合物或線性陰離子聚合聚羧酸酯，可占口腔組合物約0.0005-約5%重量，約0.005-約4%重量，或約0.05-約3%重量。EA可為馬來酸或酸酐與另一種烯屬不飽和可聚合單體的陰離子共聚物。EA可為馬來酸或酸酐與曱基乙烯基醚的共聚物，例如任何一種或多種GANTREZ形式的共聚物(可獲自ISPofWayne,NewJersey)。EA的傳遞增強(qiáng)基團(tuán)也可為各種膦酸酯。這種膦酸酯型EA的平均MW可為約100-約1,000,000或約1，000-約1，000,000。EA可為MW為約1000或更大的聚乙烯膦酸酯和/或聚乙烯膦酸酯石威金屬鹽和/或聚乙烯膦酸酯銨鹽。膦酸酯型EA可占口服組合物約0.0005-約4%重量。EA可為聚(P-苯乙烯膦酸酯)、聚(oc-苯乙烯膦酸酯)、(a，(3-苯乙烯膦酸酯)共聚物或a-或P-苯乙烯膦酸酯與另一種可聚合烯屬不飽和單體的另一種共聚物，例如(P-苯乙烯膦酸酯/乙烯膦酸脂)共聚物。膦酸酯型EA的平均MW可為約2,000-約30,000。笫一相中的抗菌增效劑(包含醚的相)相對(duì)于醚的重量比為約O.l:l-約35:1，任選為約0.15:1-約32:1,任選為約l:l-約10:1，任選為約2:l-約8:1,任選為約5:l-約7:1。在各種實(shí)施方案中，笫一相中的抗菌增效劑相對(duì)于卣代二苯醚的重量比為約0.15-約32。在口腔護(hù)理組合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，向所述配方任選和獨(dú)立地混入焦磷酸四鈉、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物抗菌增效劑以及二氧化硅口腔磨光劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物抗菌劑具有結(jié)構(gòu)式18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中n使該試劑的分子量為約60,000-約500，000。在另一個(gè)實(shí)施方案中，二氧化硅口腔磨光劑為高清潔二氧化硅。本發(fā)明組合物在至少一個(gè)相中任選包含二氧化硅磨料。在一個(gè)實(shí)施方案中，二氧化硅混在混合物的兩個(gè)相中。整體混合二氧化硅以提供約10.00-約50.00%重量的牙型沉淀無定形水合二氧化硅和約10.00-約15.00%重量的合成無定形二氧化硅的混合物。在上述兩相混合物(具有至少兩個(gè)部分，其中自獨(dú)立保存的相擠出各部分)中，第一相中的二氧化硅作為約10.00-約50.00%重量的牙型沉淀無定形水合二氧化硅、約0.00-約8.00%重量的合成無定形沉淀二氧化硅以及約0.00-約8.00%重量的合成無定形沉淀二氧化硅提供。在第二相中，二氧化硅作為約10.00-約50.00%重量的沉淀合成無定形二氧化硅，約0.00-約15.00%重量的合成無定形二氧化硅，以及約0.00-約8.00%重量的合成無定形沉淀二氧化硅提供。在各種實(shí)施方案中，磨料用作例如磨光劑。也可任選使用任何口腔可接受的磨料，但應(yīng)對(duì)磨料的類型、細(xì)度(顆粒大小)和量進(jìn)行選擇，從而使牙齒牙釉不致在所述組合物的正常使用中過度磨損。合適的磨料包括二氧化硅(例如硅膠、水合二氧化硅或沉淀二氧化硅形式)、氧化鋁、不溶的磷酸鹽、碳酸鈣、樹脂磨料(例如尿素-曱醛縮合產(chǎn)物)及其混合物。用作磨料的不溶磷酸鹽為聚磷酸鹽，例如正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽。示意性的實(shí)例為正磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鉤、(3-焦磷酸4丐、磷酸三釣、聚偏磷酸鉤和不溶的聚偏磷酸鈉。任選一種或多種磨料的磨料有效總量通常為組合物的約5%-約70%,例如約10%-約50%或約15%-約30%重量。磨料(如果存在)的平均顆粒大小通常為約0.1-約30微米，例如約1-約20微米或約5-約15微米。優(yōu)選二氧化硅的用途為降低由亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)引起的牙齒染色。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性組分包含臨床有效的亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)和用于控制牙結(jié)石的臨床有效的抗牙結(jié)石劑兩者。本文所使用的牙結(jié)石控制(抗牙結(jié)石)劑包括磷酸鹽和聚磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二膦酸鹽(例如氮雜環(huán)烷烴-2，2-二膦酸鹽(例如氮雜環(huán)庚烷-2,2-二膦酸))、N-甲基氮雜環(huán)戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-l-羥基-l,l-二膦酸(EHDP)和乙烷-l-氨基-U-二膦酸鹽、膦酰烷烴羧酸以及任何這些試劑的鹽，例如其石威金屬鹽和銨鹽。可用的無機(jī)磷酸鹽和聚磷酸鹽包括一元、二元和三元磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鹽、焦磷酸一鈉、焦磷酸二鈉、焦磷酸三鈉和焦磷酸四鈉、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉及其混合物，其中鈉可任選由鉀或銨替代。其它可用的抗牙結(jié)石劑包括多元酸酯聚合物和聚乙烯曱基膨馬來酸酐(PVME/MA)共聚物，例如可獲自ISP,Wayne,NJ的商標(biāo)為GantrezTM的共聚物。任選一種或多種抗牙結(jié)石劑的抗牙結(jié)石有效總量通常為約0.001%-約50%,例如約0.05%-約25%或約0.1%-約15%。在任選的替代性實(shí)施方案中，使用任何焦磷酸鹽，例如焦磷酸二堿金屬鹽，焦磷酸四堿金屬鹽及其組合。這些鹽的具體化合物和配方包4舌焦;粦酸二鈉、焦^粦酸二4甲、焦》舞酸四鉀、焦^粦酸四鈉及其組合。本發(fā)明組合物包含任選的抗;徵生物(例如抗菌)劑以進(jìn)一步增強(qiáng)2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。可使用任何口腔可接受的抗;徵生物劑，例如8-輕基會(huì)啉及其鹽；鋅和亞錫離子源，例如檸檬酸鋅、硫酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鈉鋅和焦磷酸亞錫；銅(II)化合物，例如氯化銅(II)、氟化銅(II)、硫酸銅(II)和氫氧化銅(II);鄰苯二曱酸及其鹽，例如鄰苯二甲酸鎂一鉀；血根堿；季銨化合物，例如氯化烷基吡啶鏡(例如氯化十六烷基吡啶鏡(CPC)、CPC與鋅和/或酶的組合、氯化十四烷基吡啶鏡和氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶輸)；雙胍，例如雙氯苯雙胍己烷二葡萄糖酸酯、海克替啶、奧替尼啶和雙胍啶；卣代的二酚化合物，例如2,2'亞曱基二(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯銨；水楊酰苯胺，度米芬；碘；磺酰胺；二雙胍；酚；哌啶基衍生物，例如地莫匹醇和辛哌醇；木蘭提取物；葡萄籽提取物；百里酚；丁香酚；薄荷醇；香茅醇；香芹酚；檸檬醛；桉樹腦；鄰苯二酚；4-烯丙基兒茶酚；己基間苯二酚；水楊酸甲酯；抗生素，例如安美汀、羥氨芐青霉素、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、二曱胺四環(huán)素、曱硝噠唑、新霉素、卡那霉素和氯林可霉素，及其混合物?？捎玫目咕鷦┑钠渌疽庑粤斜硪?998年7月7日授予Gaffard等的美國(guó)專利5,776,435。本發(fā)明組合物任選包含用于例如改善口干癥的唾液刺激劑?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿耐僖捍碳?，包括但不限于食品酸，例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸、酒石酸及其混合物。任選一種或多種唾液刺激劑以唾液刺激有效總量存在。本發(fā)明組合物任選包含口氣清新劑。可使用任何口腔可接受的口氣清新劑，包括但不限于鋅鹽，例如葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、亞氯酸鋅、a-紫羅酮及其混合物。任選一種或多種口氣清新劑以口氣清新有效總量存在。本發(fā)明組合物任選包含防牙菌斑(例如菌斑石皮壞)劑?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿姆姥谰邉?，包括但不限于亞錫鹽、銅鹽、鎂鹽和鍶鹽、二曱聚硅氧烷共聚多元醇(例如十六烷基二曱聚硅氧烷共聚多元醇)、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶及其混合物。本發(fā)明組合物任選包含抗炎劑?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿目寡讋ㄧ拮蹇寡讋?，例如氟輕松和氫化可的松，和非甾體抗炎劑(NSAID),例如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲咮美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非諾洛芬、吡羅昔康、萘丁美酮、阿斯匹林、二氟苯水楊酸、曱氯芬那酸鹽、曱芬那酸、羥基保泰松、保泰松及其混合物。本發(fā)明組合物任選包含112拮抗劑。本文所使用的112拮抗劑包括西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、魯匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、羅沙替丁、羅沙替丁乙酸酯、蘭替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL隱6341A、ICI國(guó)162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、拉伏替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE誦30醫(yī)256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、HB-408.4及其混合物。本發(fā)明組合物任選包含脫敏劑。用于本文的脫敏劑包括種檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀、鍶鹽及其混合物?；蛘呋虼送猓墒褂镁植炕蛉礞?zhèn)痛劑，例如阿斯匹林、可待因、對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸鈉或三乙醇胺水楊酸酯。本發(fā)明組合物任選包含營(yíng)養(yǎng)劑。合適的營(yíng)養(yǎng)劑包括維生素、礦物質(zhì)、氨基酸及其混合物。維生素包括維生素C和D、硫胺、核黃素、泛酸鉤、煙酸、葉酸、煙酰胺、吡。多醇、維生素B12、對(duì)氨基苯甲酸、生物類黃酮及其混合物。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑包括氨基酸(例如L-色氨酸、L-賴氨酸、曱硫氨酸、蘇氨酸、左肉毒堿和L-肉毒石咸)、抗脂肪肝劑(例如膽堿、肌醇、甜菜堿和亞油酸)、魚油(其包含(D-3(N-3)聚不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸等組分)、輔酶QIO及其混合物。本發(fā)明組合物任選包含蛋白質(zhì)。合適的蛋白質(zhì)包括乳蛋白和酶，例如過氧化物生成酶和淀粉酶、菌斑石皮壞劑例如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶，以及"下一代"酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，將其它氟離子源，例如氟化胺，更200580048809.0說明書第19/28頁(yè)具體地為奧拉氟(olaflur,^-十八烷基丙二胺^,:^,:^-三(2-乙醇)二氟化氫)混入任一相，以進(jìn)一步增加所用牙膏中的氟離子濃度。更具體地，一個(gè)兩相混合物配方實(shí)施方案提供了不同相的口腔護(hù)理組合物，所述組合物具有混在笫一口腔可接受含水載體中的臨床有效的2,4，4'-三氯-2'-羥基二苯醚作為笫一相，以及混在笫二口腔可接受含水載體中的氟化亞錫(相對(duì)于可溶性亞錫離子的摩爾數(shù)和氟化亞錫的摩爾數(shù)的算術(shù)和，可溶性亞錫離子不少于10%摩爾)作為第二相，其中(a)混合第一相以構(gòu)成以下的含水混合物約8-約25%重量的合成丙三醇，約0.5-約1.5%重量的羧曱基纖維素鈉，約0.2-約1.2%重量的i角叉菜膠，約0.0001-約0.8%重量的糖精鈉，不大于1.5%重量的二氧化鈦，約8-約25%重量的山梨醇，約0.5-約8%重量的曱基乙烯基,馬來酸酐共聚物，足夠的氫氧化鈉以使所述第一相的測(cè)定pH為約7-約9,約8-約25%重量的二氧化硅，不大于5%重量的的碳酸氫鈉，約0.5-約2%重量調(diào)味油，約0-約3%重量的丙二醇，約0.2-約1%重量的2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚，約0.5-約4%重量的十二烷基硫酸鈉，和約0.243-約0.486%重量的氟化鈉；和(b)混合第二相以構(gòu)成以下的含水混合物約0.05-約1%重量的無水檸檬酸，約0.5-約5%重量的檸檬酸三鈉二水合物，約0.05-約2%重量的氟化亞錫，23約0.25-約5%重量的氯化亞錫二水合物，不大于0.243%重量的氟化鈉，約10-約40%重量的合成丙三醇，約0.5-約1.5%重量的羧曱基纖維素鈉膠，約0.2-約1%重量的黃原膠，約0.001-約0.8%重量的糖精鈉，不大于0.5%重量的2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚，約0.005-約1%重量的焦磷酸四鈉，約0.2-約4%重量的平均分子量約12，600的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，約0.05-約10%重量的氬化蓖麻油，不大于4%重量的曱基乙烯基,馬來酸酐共聚物，約0.0005-約2%重量的彩色染料，不大于1.5%重量的二氧化鈦，約0.5-約4%重量的十二烷基;克酸鈉，約0.5-約2%重量的調(diào)味油，和約8-約25%重量的二氧化硅；其中曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物具有結(jié)構(gòu)式OCH3ICH2-CH一其中n使該試劑的分子量為約60,000-約500,000。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物還包含選自蓖麻油、碳酸氫鈉及其混合物的其它味道改進(jìn)組分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明組合物通過任何各種方法制備，包括將組合物組分加入合適容器(例如裝有混合器的不銹鋼槽)中并在其中混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，將2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚混入第一口腔可接受含水載體以提供牙膏的笫一相；將亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)混入第二口腔可接受含水載體以提供牙膏的第二相；將第一相保存在第一容器中；將第二相保存在第二容器中；用于牙齒前自第一容器擠出第一相，自笫二容器擠出第二相，從而擠出笫一相和笫二相提供混合物，其中所述混合物具有至少一個(gè)包括笫一相的第一部分，混合物具有至少一個(gè)包括笫二相的第二部分，同時(shí)各第一部分與至少一個(gè)笫二部分液液界面接觸。優(yōu)選將該實(shí)施方案以口腔護(hù)理盒形式提供給消費(fèi)者，所述口腔護(hù)理盒設(shè)有(a)笫一腔室(用于保存混合物第一相的第一保存容器)，其具有與第一腔室流體連通的第一出口用于自第一腔室擠出第一牙膏(混合物的笫一相)，和(b)第二腔室(用于保存混合物第二相的第二保存容器)，其具有與第二腔室流體連通的第二出口用于自第二腔室擠出第二牙膏(混合物的第二相)。笫二出口靠近第一出口，從而在通過第一出口自笫一腔室和通過第二出口自笫二腔室同時(shí)擠出笫一牙膏和第二牙膏的過程中，擠出的第一牙膏與擠出的第二牙膏液液界面接觸形成混合物。本文也將這種系統(tǒng)稱為兩室牙膏管。優(yōu)選，將等量各相擠在混合物中，從而便于消費(fèi)者確認(rèn)兩相均已擠出，同時(shí)有利于確保當(dāng)用所述混合物刷洗牙齒時(shí)，所述相迅速混合。在混合過程中的任何時(shí)候加入其它組分，例如香料、著色劑或甜味劑，但在各種實(shí)施方案中，優(yōu)選最后或接近最后加入這些組分。方法200580048809.0說明書第22/28頁(yè)本發(fā)明提供了利用本發(fā)明組合物清潔和處理牙齒表面的方法。本文使用的"牙齒"指天生的牙齒、假牙、牙板、填補(bǔ)物、牙罩、齒冠、齒橋和移植牙等，以及任何其它永久或臨時(shí)固定在口腔內(nèi)的石更表面牙齒修補(bǔ)物。優(yōu)選使用方法包括將本表面發(fā)明組合物施用于牙齒。本文使用的"施用于"指使組合物實(shí)施方案與牙齒表面接觸的任何方法。在各種實(shí)施方案中，這種方法包括通過例如涂和刷的方法直接施用組合物。合適的施用裝置包括牙刷。在各種實(shí)施方案中，優(yōu)選當(dāng)口腔護(hù)理組合物與牙齒表面接觸時(shí)對(duì)象不再飲食。如果需要可通過使用標(biāo)準(zhǔn)口腔衛(wèi)生方法去除所述口腔護(hù)理組合物，例如刷牙或者嗽口，例如利用漱口水。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物也用于治療或預(yù)防口腔內(nèi)的失調(diào)，包括防蛀、增白、預(yù)防或減少菌斑、預(yù)防或降低牙齦炎、控制牙結(jié)石、預(yù)防或降低過敏、預(yù)防或減小口氣惡臭以及預(yù)防著色。本發(fā)明組合物也可用于治療或預(yù)防全身失調(diào)，例如特異性地通過降低發(fā)生系統(tǒng)疾病(例如心血管疾病、中風(fēng)、糖尿病、嚴(yán)重呼吸感染、早產(chǎn)和低出生體重嬰兒(包括相關(guān)的產(chǎn)后神經(jīng)/發(fā)育功能障礙)以及相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增力p)的風(fēng)險(xiǎn)提高整體健康狀況。這種方法包括2003年11月6日公開的Doyle等的美國(guó)專利公開2003/0206874中公開的方法。所述實(shí)施方案降低了通常與亞錫口腔護(hù)理組合物相關(guān)的收斂劑味道，同時(shí)結(jié)合了高清潔二氧化硅以降低牙齒著色。在由兩室管構(gòu)成的雙沖十流傳遞系統(tǒng)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)的一側(cè)傳遞了亞錫組分，另一側(cè)傳遞牙結(jié)石控制有益效果以及成功掩飾掉亞錫澀味的香料。通過以下非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。實(shí)施例126用于測(cè)試的配方的制備如表1所示制備兩種兩管牙膏配方(配方A和配方B)和兩種對(duì)比牙膏配方。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>體外效果-三氯生吸收至HAP盤上吸收研究用于確定三氯生沉積至牙齒樣表面。其包括在200580048809.0說明書第25/28頁(yè)羥基磷灰石盤上施用牙膏漿持續(xù)設(shè)定時(shí)間。然后將第一步吸收至所述盤上的活性物質(zhì)溶解并利用HPLC分析。用于該測(cè)試的化學(xué)品包括配方(表1)配方B(表1)配方C(表1)去離子水羥基磷灰石片200標(biāo)準(zhǔn)(proof)乙醇利用澄清唾液涂布(以10KRPM離心IO分鐘，并利用紫外光滅菌1小時(shí))各管中的羥基J粦灰石盤，并在3TC振蕩水浴中孵育過夜。在各樣品中，通過將一份牙膏(配方A、B和C中的每一種配方)與兩份去離子水充分混合30分鐘制備各牙膏漿。一旦準(zhǔn)備好牙膏漿，將涂有唾液的滅菌羥基磷灰石盤自水浴移出，吸出管中的唾液，同時(shí)向裝有羥基磷灰石盤的管中加入1ml合適的治療牙膏漿。如下以配方C(ColgateTOTALTM)為陽性對(duì)照對(duì)樣品對(duì)三氯生的吸收進(jìn)行測(cè)試。將處理的盤在37。C振蕩水浴中孵育1小時(shí)。一旦孵育完畢，吸出盤上的治療牙膏漿，用5ml去離子水漂洗各盤，同時(shí)旋轉(zhuǎn)所述盤。重復(fù)漂洗三次。最后一次(第三次)漂洗后，吸出盤上所有的水，并將每個(gè)盤轉(zhuǎn)移至新管中。將1ml200標(biāo)準(zhǔn)乙醇置于各盤上，同時(shí)將管和盤置于環(huán)境溫度振蕩水浴1小時(shí)。在該過程中，如果有任何三氯生被吸收到所述盤，其將為乙醇溶解。孵育后，將各管的乙醇溶液轉(zhuǎn)移至HPLC小瓶中，密封，分析。測(cè)得三氯生吸收如下(孩i:克/羥基磷灰石盤)配方A:30.2配方B:46.2配方C(對(duì)照)54.0所測(cè)指lt表明配方B的三氯生吸收與配方C(對(duì)照)統(tǒng)計(jì)29學(xué)上相近。因此，相對(duì)于配方C,配方B兩管配方中的亞錫鹽并沒有石皮壞配方B中三氯生的功效。臨床效果(菌斑)一改進(jìn)的齦緣菌斑指數(shù)測(cè)定(MGMPI)法對(duì)一組調(diào)查對(duì)象進(jìn)行徹底口腔檢查和牙齒清潔/磨光，然后告知其進(jìn)行任何測(cè)試治療前使用沖洗牙膏(ColgateDentalCream(CDC))1周。到測(cè)試時(shí)間后，各調(diào)查對(duì)象用CDCDentalCream刷牙，然后用1.5g測(cè)試牙膏(表1的配方B、C或D)刷牙1分鐘。刷牙后，各調(diào)查對(duì)象用水嗽洗牙齒。各調(diào)查對(duì)象然后用10ml濃的紅色菌斑顯示液(市售)嗽洗牙齒30秒。測(cè)得基準(zhǔn)齦緣菌斑值。然后告知調(diào)查對(duì)象在24小時(shí)測(cè)試期內(nèi)不要進(jìn)行任何口腔衛(wèi)生。過了這段時(shí)間后，各調(diào)查對(duì)象回到診所，并用10ml濃的紅色顯示液嗽口。牙醫(yī)再次檢查調(diào)查對(duì)象，并測(cè)定第二齦緣菌斑值。將此笫二齦緣菌斑值與基準(zhǔn)齦緣菌斑值進(jìn)行對(duì)比以確定菌斑的生長(zhǎng)變化(A)。該菌斑值的△值用于比較用于治療的各種配方(B,C或D),并用于確定其減少菌斑的功效。以下結(jié)果表明了牙齦菌斑的減少百分率配方B41.4配方C(對(duì)照)35.7配方DO十照)0.0結(jié)果表明配方B的兩管配方在抗菌斑效果方面統(tǒng)計(jì)學(xué)上表現(xiàn)好于配方D,并與配方C相近(趨勢(shì)更好)。體外效果-過敏對(duì)配方B、C和D的配方進(jìn)行牙質(zhì)盤刷洗研究。該研究的目的在于探討由亞錫鹽(優(yōu)選氟化亞錫)引起的其它敏感性有益效果。牙質(zhì)過敏定義為急性、局部牙疼，其是對(duì)牙質(zhì)表面的物理刺激(通過熱、滲透和觸覺刺激暴露牙質(zhì))作出的應(yīng)答。在這點(diǎn)上，牙質(zhì)的暴露(一般由牙齦萎縮或牙釉缺失引起)常會(huì)導(dǎo)致過敏。暴露的牙質(zhì)管提供了傳遞流體至牙髓神經(jīng)的路徑，所述傳遞由溫度、壓力和離子梯度的變化引起。臨床已表明錫鹽例如氟化亞錫能有效降低牙質(zhì)過敏。制備牙質(zhì)盤并對(duì)其進(jìn)行處理。樣品制備包括處理前切削以及用檸檬酸蝕刻所述牙質(zhì)盤。處理由用測(cè)試樣品(任何配方B、D,或者合適的時(shí)候用D)刷洗所述牙質(zhì)盤5天，每天3次組成。當(dāng)不進(jìn)行處理時(shí)，將所述牙質(zhì)盤保存在PBS中。制備三組樣品并用于研究。制備處理牙質(zhì)盤和對(duì)照牙質(zhì)盤的兩個(gè)重復(fù)組用于如下SEM檢測(cè)將其固定在鋁SEM固定架上，接著短暫(<30秒)Au濺射。ESCA和SEM用于表征處理的牙質(zhì)盤。ESCA用于確定表面組成，ESCA用于獲得牙質(zhì)盤表面的圖像，并提供管閉塞的證據(jù)。結(jié)果見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表2的結(jié)果表明對(duì)配方B的兩管配方(三氯生加氟化亞錫)檢測(cè)到錫(亞錫衍生物)化合物在牙質(zhì)表面的沉積，對(duì)對(duì)照配方C或D沒有檢測(cè)到錫。錫沉積的結(jié)果為牙質(zhì)管的閉塞，而這又轉(zhuǎn)化為過敏功效。味道測(cè)試已知亞錫鹽具有澀味，這些年來已為開發(fā)出具有可接受味道的含亞錫鹽牙膏作出了大量努力。本發(fā)明發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)加入蓖麻油和,友酸氬鈉明顯有助于改善其味道。如表3所示，對(duì)以不同方法使用蓖麻油和碳酸氫鈉的配方B(表l)牙膏進(jìn)行比較。品評(píng)小組對(duì)表3各配方進(jìn)行評(píng)價(jià)，品評(píng)小組的客觀評(píng)價(jià)見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>結(jié)果表明配方B的最好味道評(píng)1介如表1所示。本文描述的實(shí)施例和其它實(shí)施方案是示例性的，并不對(duì)本發(fā)明組合物和方法的全部范圍的描述構(gòu)成限定?？稍诒景l(fā)明范圍內(nèi)對(duì)具體實(shí)施方案、材料、組合物和方法進(jìn)行等價(jià)變換、改變和變動(dòng)，同時(shí)得到基本類似的結(jié)果。權(quán)利要求1.一種口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含(a)包含安全有效量的鹵代二苯醚和第一口腔可接受含水載體的第一相；和(b)包含亞錫鹽和第二口腔可接受含水載體的第二相；其中(c)相對(duì)于所述第二相中所述可溶性亞錫離子的摩爾數(shù)和所述亞錫鹽的摩爾數(shù)的算術(shù)和，所述第二相包含不小于10％摩爾的可溶性亞錫離子。2.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述卣代二苯醚為2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。3.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述笫一相還包含抗菌增效劑，測(cè)得所述笫一相的pH為約7-約9,測(cè)得所述笫二相的pH為約3-約8。4.權(quán)利要求3的口腔護(hù)理組合物，其中所述抗菌增效劑為分子量約100-約1,000,000的曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物。5.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述第二相還包含足以有效穩(wěn)定所述笫二相中的可溶性亞錫離子濃度的多元酸。6.權(quán)利要求5的口腔護(hù)理組合物，其中所述多元酸選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、丁二酸、蘋果酸、富馬酸及其組合。7.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述第二相還包含約0.25%-約5%重量的氯化亞錫。8.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中所述第二相還包含聚磷酸鹽。9.權(quán)利要求8的口腔護(hù)理組合物，其中所述聚磷酸鹽選自焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽及其組合。10.權(quán)利要求9的口腔護(hù)理組合物，其中所述聚磷酸鹽選自焦磷酸二鈉、焦磷酸二鐘、焦磷酸四鐘、焦磷酸四鈉及其組合。11.權(quán)利要求l的口腔護(hù)理組合物，其中所述第二相還包含二氧化硅。12.權(quán)利要求l的口腔護(hù)理組合物，其中所述第一相還包含二氧化硅。13.權(quán)利要求l的口腔護(hù)理組合物，其中所述笫一相還包含十二烷基硫酸鈉。14.權(quán)利要求l的口腔護(hù)理組合物，其中所述第二相還包含十二烷基硫酸鈉。15.—種口腔護(hù)理盒，所述裝置包括(a)具有笫一出口的笫一腔室，所述出口與所述第一腔室流體連通，用于自所述第一腔室擠出第一牙膏；和(b)具有第二出口的第二腔室，所述出口與所述第二腔室流體連通，用于自所迷笫二腔室擠出笫二牙膏；(c)其中所述笫一牙膏包含在第一口腔可接受含水載體中的安全有效量的卣代二苯醚，所述笫二牙膏包含在第二口腔可接受含水載體中的安全有效量的亞錫鹽，相對(duì)于所述第二牙膏中所述可溶性亞錫離子的摩爾數(shù)和所述亞錫鹽的摩爾數(shù)的算術(shù)和，所述笫二牙膏包含不少于10%摩爾的可溶性亞錫離子，所述第二出口靠近所述笫一出口，從而在通過所述第一出口自所述第一腔室和通過所述第二出口自所述第二腔室同時(shí)擠出所述第一牙膏和所述第二牙膏的過程中，擠出的第一牙膏與擠出的笫二牙膏液液界面接觸得到混合物，使得所述第一牙膏提供了所述混合物的至少一個(gè)笫一部分，所述第二牙膏提供了所述混合物的至少一個(gè)第二部分，所述至少一個(gè)第一部分與所述至少一個(gè)第二部分液液界面接觸。16.權(quán)利要求15的口腔護(hù)理盒，其中所述卣代二苯醚為2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。17.權(quán)利要求15的口腔護(hù)理盒，其中所述第一牙膏還包含曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物抗菌增效劑，所述醚混入所述笫一口腔可接受含水載體中，所述笫一牙膏具有約7-約9的局部測(cè)定pH,所述第二牙膏具有約3-約8的局部測(cè)定pH。18.權(quán)利要求17的口腔護(hù)理盒，其中所述曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物抗菌增效劑的分子量為約100-約1,000,000。19.權(quán)利要求15的口腔護(hù)理盒，其中所述第二牙膏還包含選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、丁二酸、蘋果酸、富馬酸及其組合的多元有機(jī)酸。20.權(quán)利要求15的口腔護(hù)理盒，其中所述笫二牙膏還包含約0.25%-約5%重量的氯化亞錫。21.權(quán)利要求15的口腔護(hù)理盒，其中所述笫二牙膏還包含選自焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽及其混合物的聚磷酸鹽。22.權(quán)利要求21的口腔護(hù)理盒，其中所述聚磷酸鹽選自焦磷酸二鈉、焦石舞酸二鐘、焦磷酸四鐘、焦石岸酸四鈉及其組合。23.權(quán)利要求15的口腔護(hù)理盒，其中所述通過所迷笫一出口自所述第一腔室和通過所述笫二出口自所述第二腔室同時(shí)擠所述笫一牙膏所述笫二牙膏提供基本等體積流量的所述擠出的第一牙膏和所述擠出的第二牙膏。全文摘要一種口腔護(hù)理組合物，所述組合物具有混合在第一口腔可接受含水載體中的臨床有效的2，4，4′-三氯2′-羥基二苯醚第一相，以及具有混合在第二口腔可接受含水載體中的亞錫鹽(例如氟化亞錫)的第二相。相對(duì)于第二相中可溶性亞錫離子和亞錫鹽的摩爾數(shù)的算術(shù)和，第二相具有不小于10％摩爾的可溶性亞錫離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述兩相置于兩管牙膏口腔護(hù)理盒中。文檔編號(hào)A61Q11/00GK101132759SQ200580048809公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2005年11月18日優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日發(fā)明者E·S·阿瓦尼迪多,J·R·布朗,K·帕納利根,L·弗魯吉,M·普倫西普,N·米拉諾維奇,S·赫爾斯申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司