專利名稱：抗微生物化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的新型化合物及其在控制微生物如細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌生長方面的用途。具體地說，本發(fā)明涉及在5-位置上被選擇的醚或硫醚取代基取代的3-異噻唑酮。
盡管某些5-取代3-異噻唑酮是已知的抗微生物劑，但是隨著最終使用條件的不同，它們提供了一個可變范圍的功效。本發(fā)明需要解決的問題是提供一種效率高于有關(guān)抗微生物化合物的新型抗微生物化合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式I化合物選自[2-甲基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-(正辛基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-甲基-2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-芐基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯芐基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯苯乙基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物。
另外本發(fā)明還提供了一種控制細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌生長的方法，該方法包括將殺微生物有效量的式I化合物投放到遭受微生物攻擊的場所，其中所述場所選自冷卻塔，礦物泥漿，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品，海上構(gòu)筑物，家用產(chǎn)品，化妝品，盥洗用品，洗發(fā)劑，肥皂，洗滌劑，工業(yè)用清洗劑，金屬加工液體，織物和紡織用產(chǎn)品，木材和木制品，表面活性劑和診斷試劑。發(fā)明詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些5-取代3-異噻唑酮化合物提供了增強(qiáng)的抗微生物活性并且還發(fā)現(xiàn)所述化合物可以通過使選擇的氧或硫親核劑與5-取代的3-異噻唑酮反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)來制備。
除非上下文中明確另有所指，本文使用的下列術(shù)語具有指定的定義。術(shù)語“殺微生物劑”被認(rèn)為等同于本文使用的“抗微生物劑”，是指一種能夠在某一場所抑制或控制微生物生長的化合物；殺微生物劑包括殺細(xì)菌劑，殺真菌劑和殺藻劑。術(shù)語“微生物”包括，例如真菌，酵母菌，細(xì)菌和藻類。術(shù)語“場所”指的是一種遭受微生物污染的工業(yè)系統(tǒng)或產(chǎn)品。除非另有規(guī)定，所有的百分比指的是基于所含組分總重量的重量百分比(％)。本文使用了下列縮寫g＝克；ml＝毫升；ppm＝以重量/體積表示的百萬分之一。除非另有規(guī)定，列出的范圍應(yīng)被理解為是包括端點的和可組合的，溫度表示為攝氏溫度(℃)。
本文使用的術(shù)語“取代烷基”指的是其一個或多個氫原子被另一個取代基所取代的烷基；取代烷基的實例包括羥烷基，鹵烷基和烷基氨基。“取代芳烷基”是指其一個或多個芳環(huán)或烷基鏈上的氫原子被另一個取代基所取代的芳烷基，所述取代基包括，例如鹵代，硝基，羧基，氰基，(C1-C4)烷基，鹵代-(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基和鹵代烷基取代基。
本文使用的術(shù)語“芳基”指的是可任選地被取代的苯基或萘基(“取代芳基”)。如果芳基被取代，則可以有至多三個取代基，這些取代基獨立地選自(C1-C4)烷基，芳基，鹵代，羧基，氰基，硝基，(C1-C4)烷氧基，鹵代-(C1-C4)烷氧基和鹵代烷基。合適的芳基(和取代芳基)包括，例如苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，3-硝基苯基，2-甲氧苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-甲基-3-甲氧苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，4-甲氧苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，萘基，2-氯萘基，2，4-二甲氧苯基，4-(三氟甲基)苯基，2-碘-4-甲基苯基，2-羧基苯基，4-羧基苯基，2-硝基苯基和4-硝基苯基。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”指的是(i)一種取代或未取代，飽和的或不飽和的，具有一個，兩個，三個或四個獨立地選自氧，氮和硫的雜原子(優(yōu)選的是一個或兩個雜原子)的5或6員環(huán)；(ii)一種取代的或未取代的含有多達(dá)10個原子的雙環(huán)系統(tǒng)，所述10個原子包括至少一個選自氧，氮和硫的雜原子。如果雜環(huán)被取代，可以有至多三個獨立地選自(C1-C4)烷基，芳基，雜環(huán)基，鹵素，羧基，氰基，硝基，(C1-C4)烷氧基，鹵代-(C1-C4)烷氧基和鹵代烷基的取代基。
合適的雜環(huán)基包括，例如四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基，二氫吲哚基，5-甲基-6-苯并二氫吡喃基，吡啶基(2-，3-或4-異構(gòu)體)，1-羥吡啶基(2-，3-或4-異構(gòu)體)，吡嗪基，嘧啶基(2-，4-或5-異構(gòu)體)，噠嗪基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，噻吩基(2-或3-異構(gòu)體)，呋喃基(2-或3-異構(gòu)體)，嘌呤基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹唑啉基，喹唑酮基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。優(yōu)選地，所述雜環(huán)基選自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-羥吡啶-2-基，1-羥吡啶-3-基和1-羥吡啶-4-基。
優(yōu)選的式I化合物是那些其中Y選自甲基，正辛基，環(huán)己基和4-氯苯基的化合物；更優(yōu)選地，所述化合物是[2-甲基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-(正辛基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物和[4-甲基-2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物。如本文所述，前面提到的“硫化物”命名將被用來命名式I的硫化物。然而，根據(jù)IUPAC(純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)的國際聯(lián)盟)命名原則，這些硫化物也可被稱作3-異噻唑酮母體化合物的“硫烷基”衍生物，例如化合物3(參見反應(yīng)式A)可被命名為2-甲基-5-(1-羥吡啶-2-基硫烷基)-3-異噻唑酮。
式I化合物可以按照反應(yīng)式A來制備。一般來說，使5-取代3-異噻唑酮(表示為化合物1)與含氧反應(yīng)物(例如，取代的或未取代的酚鹽)或含硫反應(yīng)物(例如，硫化物如化合物2)的鹽形式在5-位置上發(fā)生親核取代反應(yīng)。5-取代3-異噻唑酮反應(yīng)物可以是任何在5-位置上具有一個可接受的離去基團(tuán)的3-異噻唑酮；然而，5-鹵代-3-異噻唑酮是優(yōu)選的并且5-氯衍生物是更優(yōu)選的。含氧或含硫親核反應(yīng)物典型地是苯酚，苯硫酚或巰基-取代雜環(huán)化合物的鹽形式(例如，鈉，鉀，鋰或鋅鹽)。被用作提供本發(fā)明抗微生物化合物的反應(yīng)物的合適苯酚化合物包括，例如4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，4-氯苯酚，2，4-二氯苯酚，1-萘酚和2-萘酚。被用作提供本發(fā)明化合物的反應(yīng)物的合適的巰基-取代雜環(huán)和苯硫酚化合物包括，例如2-巰基吡啶-N-氧化物，2-巰基吡啶，4-巰基吡啶，2-巰基嘧啶，2-巰基-4(3H)-喹唑啉酮，6-巰基嘌呤，4-巰基-1H-吡唑并-[3，4-d]-嘧啶，5-巰基-1-苯基四唑，5-巰基-2-硝基苯甲酸，4-硝基苯硫酚和4-巰基苯甲酸。 反應(yīng)式A例如，使5-鹵代-3-異噻唑酮衍生物(反應(yīng)式A中的化合物1，5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮)與2-巰基吡啶-N-氧化物的鈉鹽(化合物2)在乙醇水溶液中接觸以便產(chǎn)生式I化合物(化合物3，對應(yīng)于其中Y＝甲基，R＝氫，X＝R1S-和R1＝1-羥吡啶-2-基的式I)。反應(yīng)在室溫，堿性條件(pH＝8至10)下進(jìn)行，在1至96小時內(nèi)完成。
式I化合物也可在無水有機(jī)溶劑中按照下列方法來制備在0℃下和氮氣中于無水溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中用氫化鈉處理2-巰基吡啶-N-氧化物來制備化合物2。然后加入同種溶劑的5-氯-3-異噻唑酮衍生物(如化合物1)溶液。將該混合物加熱到室溫，然后攪拌1至24小時以便完成反應(yīng)。通常所述產(chǎn)物(如化合物3)從溶液中沉淀出來或通過萃取得到分離。
式I化合物也可以原位制備，即單個反應(yīng)物(5-鹵代-3-異噻唑酮和氧或硫親核劑)可以被分別加入到最終使用環(huán)境中并使之反應(yīng)生成所需要的式I化合物。
通過向遭受微生物攻擊的場所投放殺微生物有效量的化合物，本發(fā)明的抗微生物化合物可被用于抑制或控制微生物(細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌)的生長。化合物的用量取決于具體應(yīng)用。通常向某一場所投放式I化合物的量是從0.1至10,000ppm，優(yōu)選地，從0.5至5,000ppm，更優(yōu)選地，從1至1,000ppm。
適合的場所包括，例如冷卻塔；空氣洗滌器；鍋爐；礦物泥漿；廢水處理；觀賞噴泉；海上構(gòu)筑物如船，艦，石油平臺，橋墩，樁，船塢，彈性橡膠和魚網(wǎng)；船舶用防污涂料，如船舶用油漆和清漆；反向滲透過濾；超濾；壓艙水；蒸發(fā)冷凝器；熱交換器；紙漿和紙張加工液；塑料；乳液和分散體；油漆；膠乳；涂料，如清漆；建筑產(chǎn)品，如厚漿涂料，填縫劑和密封膠；建筑粘合劑，如陶瓷粘合劑，地毯襯墊粘合劑和層壓粘合劑；工業(yè)用或日用粘合劑；攝影化學(xué)藥品；印刷液；家用產(chǎn)品，如浴室消毒劑或衛(wèi)生洗滌劑；化妝品和盥洗用品；洗發(fā)劑；肥皂；洗滌劑；工業(yè)消毒劑或衛(wèi)生洗滌劑，如低溫殺蟲劑，硬表面消毒劑；地板拋光劑；衣物漂洗水；金屬加工液；運輸機(jī)潤滑劑；水力流體；皮革和皮革制品；織物和紡織用產(chǎn)品；木材和木制品，如夾板，刨花板，薄板，層壓梁，定向線板，硬板和顆粒板；石油加工液；燃料；油田流體，如注射水，壓裂液和鉆探泥漿；農(nóng)業(yè)輔助劑防腐；表面活性劑防腐；醫(yī)療設(shè)備；診斷試劑防腐；食品防腐，如塑料或紙張食品包裝；和水池與溫泉浴場。
優(yōu)選地，本發(fā)明的抗微生物化合物被用來抑制選自下列場所的微生物生長冷卻塔，礦物泥漿，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品，海上構(gòu)筑物，家用產(chǎn)品，化妝品，盥洗用品，洗發(fā)劑，肥皂，洗滌劑，工業(yè)清洗劑，金屬加工液，織物和紡織用產(chǎn)品，木材和木制品，表面活性劑和診斷試劑。特別是，含有本發(fā)明化合物的殺微生物組合物在個人護(hù)理應(yīng)用，如頭發(fā)的護(hù)理(例如洗發(fā)劑和染色劑)，皮膚的護(hù)理(例如防曬霜，化妝品，肥皂，洗液和面霜)，和船舶防污劑(例如，船舶油漆和清漆)制劑方面非常有用。
任選地，式I化合物可與其它殺微生物化合物結(jié)合使用?？梢允褂盟渲频暮行Я渴絀化合物和一種可接受載體的組合物，也可以直接將所述化合物投放到最終使用環(huán)境中。
下列實施例詳細(xì)地描述了本發(fā)明的一些實施方案。除非特別指明，所有比例，份數(shù)或百分比都以重量表示，并且除非特別指明，所有使用的試劑都具有良好的商品質(zhì)量。
向充分?jǐn)嚢璧?.5g(0.003mol)的5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(化合物1)溶于9.6g乙醇的溶液中加入1.0g(0.003mo1)的40％的2-巰基吡啶-N-氧化物，鈉鹽(化合物2)的水溶液。用0.5％的氫氧化鈉溶液(水溶液)將所述溶液的pH調(diào)到8.5。將反應(yīng)混合物再攪拌4小時，然后減壓除去乙醇。得到的黃色固體用乙酸乙酯洗滌。將所述固體溶解在氯仿中并過濾該溶液。從濾液中減壓除去氯仿，產(chǎn)生0.45g(70％)的黃色固體化合物3mp141-143℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ3.30(s，3H)，6.50(s，1H)，7.20(m，3H)，8.20(m，1H)；13C NMR(CDCl3)，δ31.1，124.0，124.2，124.7，127.3，139.2，145.0，148.9，168.4。元素分析對C9H8N2O2S2的計算值C，45.0；H，3.4；N，11.7；測定值C，44.9；H，3.4；N，11.4。
以類似于實施例1中所描述的方式，用2-巰基苯并噻唑的鈉鹽代替化合物2來制備化合物6。使生成的化合物6從乙醇中重結(jié)晶；m.p.143-145℃?？梢詤⒖紝＠枮?091399的美國專利來獲得有關(guān)制備該苯并噻唑基衍生物的一般的和具體的細(xì)節(jié)。
抑制金黃色葡萄球菌6538，大腸桿菌8739和黑曲霉16404所需要的測試化合物的最低濃度由高分辨率最小抑制濃度(HRMIC)試驗來測定。將不同量的測試化合物加到96孔微量滴定板中添加了0.1％酵母提取物(M9GY)的最低鹽葡萄糖培養(yǎng)基(參見T.Maniatis，E.F.Fritsch和J.Sambrook，Molecular Cloning，p68(1982))中。在BiomekTM2000Workstation上進(jìn)行10倍系列稀釋以便獲得如表1所示的一系列的間隔相近濃度的測試化合物(基于測試化合物的10,000ppm活性成分貯存液的稀釋液)。所述微量滴定板用接種物的細(xì)胞懸浮液進(jìn)行接種并加以調(diào)節(jié)以提供每孔大約106CFU(菌落形成單位)/ml。所述微量滴定板在30℃溫育24小時，然后檢測(采用微板讀數(shù)器測定650nm處的光密度)每孔中是否存在微生物的生長。表明“未生長”的第一個微量滴定孔中的化合物濃度被指定為測試化合物的最低抑制濃度(MIC)。所報導(dǎo)的數(shù)據(jù)(ppm活性成分)是多次測量的平均值(參見表2)。
表1HRMIC試驗中的濃度分布(活性成分)

與現(xiàn)有技術(shù)中的異噻唑酮基-苯并噻唑基硫化物衍生物(化合物6)相比，本發(fā)明的化合物對細(xì)菌和真菌微生物提供了更有效的控制。本發(fā)明的化合物3和5(表2)對革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌)和革蘭氏陰性菌(大腸桿菌)的控制作用比化合物6分別高5倍和至少30倍至160倍。對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌提供的控制作用比化合物6高的同時，化合物3和5也對真菌微生物(黑曲霉)提供了有效的控制。
表2式I化合物的殺微生物功效

權(quán)利要求
1.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物 其中Y是未取代的或取代的(C1-C18)烷基，未取代的或取代的(C3-C18)鏈烯基或炔基，未取代的或取代的(C5-C12)環(huán)烷基，未取代的或取代的(C7-C10)芳烷基，或未取代的或取代的(C6-C10)芳基；R是氫原子，鹵素原子或(C1-C4)烷基；和X是R1S-或R1O-其中R1選自芳基和雜環(huán)基，條件是當(dāng)R1是雜環(huán)基時，它不是苯并噻唑基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自甲基，正辛基，環(huán)己基和4-氯苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)R1是芳基時，R1選自苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，3-硝基苯基，2-甲氧苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-甲基-3-甲氧苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，4-甲氧苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，萘基，2-氯萘基，2，4-二甲氧苯基，4-(三氟甲基)苯基，2-碘-4-甲基苯基，2-羧基苯基，4-羧基苯基，2-硝基苯基和4-硝基苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)R1是雜環(huán)基時，R1選自四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基，二氫吲哚基，5-甲基-6-苯并二氫吡喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-羥吡啶-2-基，1-羥吡啶-3-基，1-羥吡啶-4-基，吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，嘌呤基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹唑啉基，喹唑酮基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-羥吡啶-2-基，1-羥吡啶-3-基和1-羥吡啶-4-基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物選自[2-甲基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-(正辛基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-甲基-2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-芐基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯芐基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物和[2-(4-氯苯乙基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物。
7.一種控制細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌生長的方法，包括向遭受微生物攻擊的場所投放殺微生物有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
8.如權(quán)利要求7所述方法，其中所述場所選自冷卻塔，礦物泥漿，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品，海上構(gòu)筑物，家用產(chǎn)品，化妝品，盥洗用品，洗發(fā)劑，肥皂，洗滌劑，工業(yè)用清潔劑，金屬加工液體，織物和紡織用產(chǎn)品，木材和木制品，表面活性劑和診斷試劑。
全文摘要
公開了基于5－取代的3－異噻唑酮的新型抗微生物化合物,其中5－取代基是芳基或雜環(huán)醚/硫醚基。這些5－取代的3－異噻唑酮提供的殺微生物活性高于相應(yīng)的3－異噻唑酮,尤其是,當(dāng)5－取代基是取代的吡啶基硫醚基時。
文檔編號A61Q5/02GK1365609SQ0210153
公開日2002年8月28日 申請日期2002年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者T·喬什, B·C·蘭奇, E·F·沃威克 申請人:羅姆和哈斯公司