一種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，由以下原料藥：冬蟲夏草、蒲黃、陳皮和郁李仁制成。本發(fā)明的藥物能非常顯著降低肝中總膽固醇和TG含量，可以非常顯著降低綜合因素所致血清ALT、AST活力上升，且能提高免疫以及明顯抑制肝纖維增生的作用。本發(fā)明主要以補(bǔ)益脾腎、化瘀利濕為主，從疾病的本質(zhì)上實現(xiàn)治療脂肪肝的有效性。
【專利說明】
-種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著生活水平提高，各種不良生活方式的影響，脂肪肝的發(fā)病率呈上升趨勢，不同 年齡與不同性別的人群均可發(fā)生脂肪肝。和高血壓、糖尿病一樣，脂肪肝也成為當(dāng)代人常見 的慢性病之一，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，它可W進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚 至肝癌，發(fā)展為肝硬化和肝癌的比例分別為5%~10%和1%~2%。，大量研究都證實了年 齡、性別、肥胖及代謝異常與脂肪肝發(fā)病的關(guān)系。如此大量的患病人群使脂肪肝備受關(guān)注， 同時也使隨之而來的屯、腦血管疾病的患病風(fēng)險增加。
[0003] 脂肪肝患者的肝功能異常主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和轉(zhuǎn)膚酶的升高，有學(xué)者研究認(rèn)為， 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和T-谷氨酷轉(zhuǎn)膚酶的輕度升高提示了脂肪肝與高代謝綜合征的存在， 而進(jìn)行性的γ -谷氨酷轉(zhuǎn)膚酶升高則可能預(yù)示著脂肪肝的加重和發(fā)生纖維化。有學(xué)者研究 不同糖代謝人群肝酶與肝臟脂肪含量的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)肝臟脂肪含量四分位數(shù)分組， 隨著脂肪含量的增加，腰圍、BMI、SBP、S酷甘油、總膽固醇及空腹血糖呈現(xiàn)明顯增高趨勢。 影響脂肪肝另一重要因素即是高血糖，它可W刺激膜島素分泌增加，使肝臟合成Ξ酷甘油 和極低密度脂蛋白的量增加導(dǎo)致血中Ξ酷甘油升高，逐漸聚積在肝內(nèi)，形成脂肪肝。
[0004] 脂肪肝的主要致病因素大致可分為W下幾個方面：（1)長期大量嗜酒者最易形成 酒精性脂肪肝。（2)肥胖和超重，體內(nèi)的脂肪存積過多，可導(dǎo)致脂肪肝，而肝內(nèi)脂肪過多，又 會加重肝臟負(fù)擔(dān)，使代謝率降低，加重脂肪肝的程度。（3)高血糖。（4)高血壓。（5)高血脂。血 脂異常導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪堆積過多，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪肝。有研究表明，高脂血癥在脂肪肝的成因 方面起重要作用，并且Ξ酷甘油升高更明顯，Ξ酷甘油合并總膽固醇均升高是本病的主要 特點。（6)其他因素。脂肪肝目前還是W預(yù)防為主，治療上主要W降脂保肝為主，并且要有飲 食W及運動的干預(yù)輔助治療。而且隨著脂肪肝程度加重也出現(xiàn)肝纖維化的趨勢。
[0005] 在中醫(yī)中，脂肪肝屬于中醫(yī)"肥氣病"，肥氣是脂肪肝形成的直接原因。部分學(xué)者認(rèn) 為，脂肪肝屬于中醫(yī)"積證"，《內(nèi)經(jīng)Γ肝之積舊肥氣"，稱之為肥氣病。認(rèn)為正常"脂肥來源 于水谷精微，為人體所必需。脂肥過多，則為'肥氣'，為津液積蓄而成，為血之濁氣，表現(xiàn)為 疲濕之證;脂肥過多，為疲血之因；脂肥過多，是臟腑功能失調(diào)的產(chǎn)物"。由于脂肪肝發(fā)于肝、 脾二臟，責(zé)于疲、濕、疲邪，證屬本虛標(biāo)實，故常W疏肝健脾、化疲利濕、化疲降濁為主要治療 原則。
[0006] 目前治療脂肪肝的種類繁多，如有較為精簡的方劑:CN101708236A公開的荷丹片 在治療脂肪肝的應(yīng)用，荷丹片是由W下組分制成（用量為重量份）：荷葉：1~100、丹參：1- 100、山植：1-100、番瀉葉：1-100、補(bǔ)骨脂，能減輕脂肪肝模型小鼠、大鼠肝細(xì)胞腫脹，脂肪變 性、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤程度，對對脂肪肝具有一定的療效。
[0007] 也有中藥單體有效成分的應(yīng)用，如CN101732411A公開了一種黃琴素提取物在制備 防治高脂血癥性脂肪肝的藥物中的應(yīng)用，具有防止高脂血癥性脂肪肝的作用，具體體現(xiàn)為 降低大鼠肝重和肝系數(shù)、降低血脂及肝臟脂質(zhì)的含量。
[000引同時大部分中藥的組合主要采取降血脂的方法來防治脂肪肝，如CN102139084A公 開的一種用于治療脂肪肝的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，通過消食導(dǎo)滯、降低血脂達(dá) 到治療脂肪肝疾病的目的，為了達(dá)到運個目的，采用如下技術(shù)方案:它所含的活性成分由下 列重量份原料配比制備而成:丹參10-30份、荷葉10-30份、山植10-30份、澤瀉10-30份、 制何首烏10 - 30份、郁金10 - 30份和垂盆草10 - 30份。
[0009] CN102488798A公開的一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，該藥物由有效成分和醫(yī)學(xué) 上可接受的輔料組成，所述的有效成分由W下重量份的原料藥制成:生山植25-35份，何首 烏10 -30份，決明子10 -30份，丹參10 -30份，虎杖10 -20份，白術(shù)10 -20份，澤瀉10 -20 份，柴胡10-15份。該藥物具有消食散疲，健脾化疲，疏肝活血，清熱利濕等作用，可用于形 體肥胖、神疲乏力、胸脅疼痛、食欲減退和尿黃等非酒精性脂肪肝的治療。
[0010] CN10312 0742A公開了一種用于治療脂肪肝和酒精肝的中藥膠囊及其制備方法： 原料按質(zhì)量份數(shù)由W下物質(zhì)組成：山植60~68、決明子40~46、陳皮18~24、法半夏20~24、 巧等30~34、澤瀉40~47、丹參40~47、大黃20~26、茵陳40~44、黃巧60~70、何首烏29~ 33、北柴胡18~23、炙甘草19~24。在肝臟影像學(xué)的恢復(fù)、改善肝功能、降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨 酶、血清總膽紅素、降低血甘油Ξ醋等方面有顯著療效。
[0011] 脂肪肝的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，因而目前尚缺乏理想的治療藥物。西醫(yī)往 往采用單純降脂藥物來處理，而脂肪肝的病理不單單是降脂問題，還包括肝內(nèi)脂肪浸潤后 對肝功能的損害，而單純用西藥降脂，往往會產(chǎn)生副作用，損害肝功能.中藥具有多成分、多 祀點、多途徑的作用特點，但目前的大多數(shù)中藥也是主要W降脂為主，未同時兼顧防止肝纖 維化的問題，難W發(fā)揮整體療效，治療效果有限。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其 主要W冬蟲夏草和蒲黃為主要活性成分，再輔W陳皮和郁李仁，具有改善肝功能、降低脂 質(zhì)、防止肝纖維化W及對肝細(xì)胞具有保護(hù)作用、提高體液免疫功能等功效。
[0013] 本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是：
[0014] 本發(fā)明的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物由W下原料藥:冬蟲夏草、蒲黃、陳皮和郁 李仁制成。優(yōu)選由W下重量份配比的原料藥制成:冬蟲夏草1-50份、蒲黃1-50份、陳皮1-50 份和郁李仁1-50份;優(yōu)選冬蟲夏草5-30份、蒲黃5-30份、陳皮1-10份和郁李仁1-10份;優(yōu)選 冬蟲夏草5-20份、蒲黃5-20份、陳皮3-10份和郁李仁3-10份;優(yōu)選冬蟲夏草15份、蒲黃12份、 陳皮6份和郁李仁5份。
[0015] 本發(fā)明治療脂肪肝、肝纖維化的藥物的其活性成分還可W由冬蟲夏草多糖提取 物、蒲黃總黃酬、陳皮乙醇提取物和郁李仁乙醇提取物組成。優(yōu)選其由W下重量份配比的活 性成分:冬蟲夏草多糖提取物5-20份、蒲黃總黃酬5-20份、陳皮乙醇提取物1-10份和郁李仁 乙醇提取物1-10份組成;優(yōu)選冬蟲夏草多糖提取物10-15份、蒲黃總黃酬5-10份、陳皮乙醇 提取物3-9份和郁李仁乙醇提取物3-9份;優(yōu)選冬蟲夏草多糖提取物15份、蒲黃總黃酬6份、 陳皮乙醇提取物6份和郁李仁乙醇提取物5份。
[0016] 上述冬蟲夏草多糖提取物由冬蟲夏草經(jīng)水提醇沉后取沉淀制得;上述蒲黃總黃酬 由蒲黃經(jīng)40-90%乙醇提取后，提取液濃縮調(diào)至pH值8-10之間后，用非極性大孔樹脂柱吸 附，依次用水、10%乙醇、80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫部分后濃縮干燥制得;上述陳皮 乙醇提取物、郁李仁乙醇提取物將陳皮、郁李仁用40-80 %乙醇提取制得。
[0017] 本發(fā)明的藥物劑型為口服制劑，優(yōu)選其劑型為片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、混懸 液、袋泡茶。更優(yōu)選固體分散片，該固體分散片的重量份配比為:活性成分1-3份，分散基質(zhì) 2-10份，其它輔料2-30份;所述分散基質(zhì)由HPMC、木糖醇、泊洛沙姆W及卵憐脂組成，所述其 它輔料包括微晶纖維素、淀粉和硬脂酸儀。
[0018] 其中分散基質(zhì)的重量份配比為：冊MC2份、木糖醇1份、泊洛沙姆4份W及卵憐脂1 份;其中微晶纖維素、淀粉和硬脂酸儀的重量份配比為:微晶纖維素4份、淀粉10份和硬脂酸 儀0.1份。
[0019] 本發(fā)明的藥物在制備治療脂肪肝、肝纖維化藥物中的用途。
[0020] 本發(fā)明的藥物還可W包含藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑，如淀粉、糊精、薦糖、麥 芽糖、微晶纖維素、無機(jī)鹽、硫酸巧、乳糖、巧樣酸、山梨醇、環(huán)糊精、簇甲基纖維素鋼、HPMC、 聚維酬、PEG等的一種或幾種物質(zhì)的混合物。還可W包含穩(wěn)定劑、抗氧化劑、潤滑劑、著色劑 和稀釋劑或任意的藥學(xué)賦形劑?？蒞采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法將本發(fā)明的藥物制備成適合患 者服用的任何藥劑學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)膭┬?，例如包括但不限于普通片劑、緩釋片劑、控?片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、滴丸、普通膠囊、軟膠囊、腸溶 膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、注射劑、貼劑。其中，特別優(yōu)選的劑型是片劑或膠囊，特 別優(yōu)選固體分散片。
[0021] 冬蟲夏草Cordyceps sinensis是寄生在騙幅蛾科昆蟲幼蟲上的一種麥角菌科真 菌，后與幼蟲尸體結(jié)合形成的復(fù)合體，"蟲"是蟲草騙幅蛾的幼蟲，"菌"是蟲草真菌。早在 1757年，清代的醫(yī)學(xué)家吳儀洛在其所著的《本草從新》中就對冬蟲夏草有過詳細(xì)的描述，指 出其具有保肺、益腎、止血、桂疲、止喘之功效，富含了蟲草多糖、蟲草素、蟲草酸、蟲草多膚、 麥角醬醇等多種單體活性成分。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、降血糖、抗氧化、對 腎臟的保護(hù)作用等廣泛的藥理學(xué)功能。人們還發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可W降血脂、改善屯、肌血流量、 緩解屯、律失常、抑制血小板聚集、止咳平喘等。
[0022] 蒲黃（Po 1 1 en Typhae )，為香蒲科（Typhaceae )植物水燭香蒲（Typha angustifoliaL.)、東方香蒲(Typha orientalis Presl.)或同屬植物的干燥花粉，《神農(nóng)本 草經(jīng)》中將之列為上品，味甘，微辛，性涼，有涼血止血，活血桂癖，止痛，利尿等功效。蒲黃主 治血疲所致經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后疲滯腹痛、跌打損傷和各種出血證。從蒲黃中分離得到的化學(xué) 成分主要包括黃酬、醬體、燒控、有機(jī)酸、多糖、氨基酸、揮發(fā)油等成分，目前蒲黃的臨床應(yīng)用 主要集中在屯、血管系統(tǒng)疾病，也用于治療潰瘍性結(jié)、直腸炎，泌尿系疾病，眼出血，口腔感染 等。
[0023] 陳皮，為蕓香科植物橘（Citrus reticulataBlanco)的栽培變種植物。藥材分為 "陳皮"和"廣陳皮"。為常綠小喬木或灌木，栽培于丘陵、低山地帶、江河湖泊沿岸或平原。適 合種植在海拔200公尺到500公尺的地方。陳皮味苦、辛，性溫，歸肺、脾經(jīng)。具理氣健脾、燥濕 化疲之功?！端幮哉摗房梢?橘皮，清疲誕，開胃，治上氣咳嗽，主頻，破瘤瘤疫癖，治胸隔間 氣"。陳皮的化學(xué)成分主要包括揮發(fā)油、黃酬類和部分人體所需的微量元素等，其中揮發(fā)油 的含量相對較高，主要包括巧樣締、丫-松油締、0-月桂締、α-羨締、0-羨締等、芳精醇、巧樣 醒和α-祗品醇等。黃酬類化合物主要是基本母核為2-苯基色原酬，其中W澄皮巧、新澄皮 巧、川陳皮素、抽皮巧、抽皮蕓香巧等，同時還富含多種人體生命必需的營養(yǎng)元素，如肌醇、 維生素 B、維生素 C、廳香草酪和β-谷醬醇等，并含有K，化，化等多種微量元素。陳皮的藥理作 用，包括揮發(fā)油能松弛氣管平滑肌，水提物或揮發(fā)油均能阻滯或解除氯化乙酷膽堿所致的 氣管平滑肌收縮，且揮發(fā)油對豚鼠藥物性哮喘有保護(hù)作用。陳皮具有良好的抗菌作用，澄皮 巧對蛋白非酶糖基化具有抑制作用。此外，還報導(dǎo)陳皮還具有對腸平滑肌的作用是雙向調(diào) 節(jié)作用，具有強(qiáng)屯、、升高血壓等屯、血管系統(tǒng)作用，具有抗癌、免疫調(diào)節(jié)和抗過敏等作用。
[0024]郁李仁為菩薇科植物歐李、郁李或長柄扁桃的干燥成熟種子。郁李仁味辛、甘、苦， 性平。主歸脾、大腸、小腸經(jīng)。本品辛能行散，苦主將泄，甘潤滑利，長于導(dǎo)行大腸之結(jié)氣，潤 滑大腸之燥澀而通便，又能行全身之水氣，所W具有潤腸通便、利水消腫的作用。臨床上用 其治療氣滯腸燥便秘及水腫脹滿、支氣管哮喘、水腫、腳氣、小便不利等具有很好的效果。
[00巧]本發(fā)明的有益效果：
[0026] 本發(fā)明的藥物能非常顯著降低肝中總膽固醇和TG含量，可W非常顯著降低綜合因 素所致血清ALT、AST活力上升，且能提高免疫W及明顯抑制肝纖維增生的作用，效果明顯優(yōu) 于普通的治療思路和相應(yīng)的組方。同時本發(fā)明的固體分散片能快速的溶出有效成分，能夠 克服中藥復(fù)方中難溶性有效成分溶出慢的缺陷。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。
[0028] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中 所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0029] 實施例1:藥物的篩選與優(yōu)選
[0030] 不同藥物組合對綜合因素致大鼠脂肪肝模型的防治作用
[0031 ]實驗方案:選取180-200克的健康SD雄性大鼠，用擬用臨床劑量按人與大鼠體表面 積比例設(shè)計劑量，各藥物配方折合的生藥劑量相同，按下表進(jìn)行分組，每組10只，自由飲水， 除正常對照組給W基礎(chǔ)飼料外，其他各組均給W高脂飼料。造模:高脂飼料配方:豬油20%， 膽固醇0.4%，膽鹽0.1 %，基礎(chǔ)飼料79.5 %，按體重給飼料；同時每天灌胃30%酒精，灌胃20 天;每隔5天皮下注射40%CCL4油溶液(第1次0.5ml/100g，后4次0.3ml/100g)，共注射5次。 造模成功后給藥，每天上午灌胃1次受試物、陽性對照物，每天一次，共15天。處死前12小時 斷食不斷水，股動脈采血，分離血清，剖取肝臟大葉橫切少許，用預(yù)冷了的1:1丙酬酒精溶液 在冰浴條件下用勻漿機(jī)制備10%肝勻漿，離屯、，取上清液比色。檢測血清、肝勻漿生化指標(biāo)。 [0032] 表1不同藥物組方配伍
[0036]表1、表2的結(jié)果表明：本發(fā)明W冬蟲夏草和蒲黃為主藥，輔W陳皮和郁李仁能非常 顯著降低肝中總膽固醇和TG含量，且可W非常顯著降低綜合因素所致血清ALT、AST活力上 升。同時在組方篩選時，本發(fā)明的組方的效果也明顯優(yōu)于其它組方。脂肪肝發(fā)于肝、脾二臟， 責(zé)于疲、濕、疲邪，證屬本虛標(biāo)實，通常W疏肝理氣健脾、化疲利濕、化疲降濁為其主要治療 原則，重疏肝理氣。但本發(fā)明從疲、濕出發(fā)，著重脾腎的運化氣機(jī)，增強(qiáng)運化水濕疲飲的能 力，因而本發(fā)明主要W補(bǔ)益脾腎、化疲利濕為主。從疾病的本質(zhì)上實現(xiàn)治療脂肪肝的有效 性。
[0037] 實施例2顆粒劑的制備
[0038] 分別稱取冬蟲夏草15g、蒲黃12g、陳皮6g、郁李仁5g，將蒲黃、陳皮和郁李仁混合后 粉碎，然后加入200ml的60%乙醇回流提取，提取3次，每次1小時，過濾合并濾液，減壓濃縮， 干燥制得粉體1。
[0039] 將冬蟲夏草初粉碎后，再用超微粉碎制得粒徑范圍在40-100um的粉體2。
[0040] 將粉體1、2混合，噴灑濃度為90%的食用乙醇，制軟材過篩制粒、干燥，然后將干顆 粒裝入袋。
[0041] 實施例3片劑的制備
[0042] 分別稱取冬蟲夏草lOg、蒲黃9g、陳皮9g、郁李仁lOg，將蒲黃、陳皮和郁李仁混合后 粉碎，然后加入250ml的80%乙醇回流提取，提取2次，每次1.5小時，過濾合并濾液，減壓濃 縮，干燥制得粉體1。
[0043] 將冬蟲夏草初粉碎后，再用超微粉碎制得粒徑范圍在40-100um的粉體2。
[0044] 將粉體1、2混合，然后和淀粉混合，噴灑濃度為90%的食用乙醇，制軟材過篩制粒、 干燥，加入硬脂酸儀和1.5 %的HPMC溶液混合壓制成片。
[0045] 實施例4片劑的制備
[0046] 分別稱取冬蟲夏草6g、蒲黃15g、陳皮lOg、郁李仁4g，將蒲黃、陳皮和郁李仁混合后 粉碎，然后加入300ml的60 %乙醇回流提取，提取2次，每次1.5小時，過濾合并濾液，減壓濃 縮，干燥制得粉體1。
[0047] 將冬蟲夏草初粉碎后，加水提取3次，每次2小時，過濾合并濾液，減壓濃縮，干燥制 得粉體2。
[004引將粉體1、2混合，然后和淀粉、乳糖混合，噴灑濃度為90%的食用乙醇，制粒、干燥， 加入硬脂酸儀和1.5%的HPMC溶液混合壓制成片。
[0049] 實施例5膠囊劑的制備
[0050] 分別稱取冬蟲夏草20g、蒲黃5g、陳皮12g、郁李仁lOg，將蒲黃、陳皮和郁李仁混合 后粉碎，然后加入400ml的75%乙醇回流提取，提取2次，每次1.5小時，過濾合并濾液，減壓 濃縮，干燥制得粉體1。
[0051] 將冬蟲夏草初粉碎后，再用超微粉碎制得粒徑范圍在40-80um的粉體2。
[0052] 將粉體1、2混合，然后和淀粉和聚維酬混合，噴灑濃度為90%的食用乙醇，制軟材 過篩制粒、干燥，裝入膠囊中。
[0053] 實施例6固體分散片的制備
[0054] 分別稱取冬蟲夏草15g、蒲黃12g、陳皮6g、郁李仁5g，將冬蟲夏草粉碎，加水提取3 次，每次2小時，過濾合并濾液，加入5倍體積的95%乙醇，在10-15度下靜置沉淀過夜，離屯、 得沉淀，并用乙醇和丙酬分別洗涂2到3次，干燥得冬蟲夏草多糖提取物。
[0055] 將蒲黃用75%乙醇提取Ξ次，每次1.5小時，合并濾液，濃縮至無乙醇味，然后再加 入水使其分散，隨后加入5%的氨氧化鋼調(diào)節(jié)PH至8-10,將該提取液W3ml/min速度通過非 極性樹脂柱，用蒸饋水沖洗5倍柱體積，10%乙醇洗脫4倍柱體積，最后用80%乙醇洗脫4倍 柱體積，收集80 %乙醇的洗脫液，濃縮干燥后制得蒲黃總黃酬。
[0056] 將陳皮和郁李仁混合后粉碎，然后加入200ml的75%乙醇回流提取，提取3次，每次 1小時，過濾合并濾液，減壓濃縮，干燥制得陳皮和郁李仁的乙醇提取物。
[0057] W冬蟲夏草多糖提取物、蒲黃總黃酬W及陳皮和郁李仁的乙醇提取物為活性成分 制備固體分散片。
[0058] 表3固體分散體處方篩選
[0化9]_____
[0060] ~分別按上述配方稱取，將活性成分用50%乙醇溶解，再將輔料用50%溶解，邊攬拌I 邊加入活性成分溶液，然后加熱蒸干平衡4她后制備得到固體分散體。W蒲黃總黃酬中的香 蒲新巧為指標(biāo)，采用常規(guī)的HPLC法測定香蒲新巧含量，分別測定其體外溶出情況。體外溶出 度試驗方法:獎法;轉(zhuǎn)速：lOOr/min;溫度:37 ±0.5°C ;溶出介質(zhì):900ml蒸饋水，定時定位取 樣5ml，經(jīng)0.45pm微孔濾膜過濾，同時補(bǔ)加空白介質(zhì)5ml。
[0061] 表4累積溶出度結(jié)果
[0062]
[0063] 由上述結(jié)果表明，采用HPMC、木糖醇、泊洛沙姆W及卵憐脂作為固體分散體基質(zhì)能 顯著提高復(fù)方中香蒲新巧為代表的蒲黃黃酬的溶出。將處方3制備得到的固體分散體粉碎 后加入微晶纖維素、淀粉、硬脂酸儀干法制粒壓片制得固體分散片。
[0064] 實施例7本發(fā)明藥物對小鼠體液免疫功能的影響
[0065] (溶血素試驗）：選用昆明種小鼠20-24g/只，每組10只，每天灌胃1次，連續(xù)14天，第 8天各組腹腔注射5 %雞紅血球懸液0.2ml免疫，除免疫對照組外其余各組皮下注射環(huán)憐酷 胺20mg/kg，隔日1次共4次;第15天后眼眶取血，加入到盛有1ml生理鹽水中搖勻，然后再加 5 %雞紅細(xì)胞懸液ο. 5ml; 37 °C水浴中溫浴，在冰浴中終止反應(yīng)，離屯、取上清液加入到盛有都 氏液的試管中，靜置，540nm波長比色，W光密度(OD)大小作為溶血素(抗體)產(chǎn)生強(qiáng)度。
[0066] 表5對小鼠體液免疫功能的影響
[0067] __
[006引實施例8本發(fā)明藥物對實驗性肝纖維化大鼠血中HA、LN和IV-C含量的影響
[0069] 試驗方法:采用0^4高脂低蛋白等復(fù)合因素致大鼠肝纖維化模型，選取180-200克 的健康SD雄性大鼠，每組10只，首次皮下注射40%〇^4花生油溶液5ml/kg，W后每周2次皮 下注射4〇%αη4花生油溶液3mi/kg，連續(xù)4周，再每周皮下注射4〇%αη4花生油溶液一次，連 續(xù)2周，每次3ml/kg。前4周每日W10%膽固醇、20%豬油、55 %玉米面、24%正常大鼠飼料混 合均勻，壓縮成塊飼養(yǎng)大鼠，后2周W單純玉米面飼喂大鼠。另外每日用25%乙醇做為大鼠 飲用水，正常對照組每日喂W正常飼料和飲用自來水。
[0070] 表6對實驗性肝纖維化大鼠血中HA、LN和IV-C含量的影響
[0071]
[0072] ~W上結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物具有提高免疫W及明顯抑制肝纖維增生的作用。^
[0073] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用W限定本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范 圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù) 實體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將 被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
【主權(quán)項】
1. 一種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，由以下原料藥:冬蟲夏草、蒲黃、陳 皮和郁李仁制成。2. 如權(quán)利要求1所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，由以下重量份配比 的原料藥制成：冬蟲夏草1-50份、蒲黃1-50份、陳皮1-50份和郁李仁1-50份;優(yōu)選冬蟲夏草 5-30份、蒲黃5-30份、陳皮1-10份和郁李仁1-10份;優(yōu)選冬蟲夏草5-20份、蒲黃5-20份、陳皮 3-10份和郁李仁3-10份;優(yōu)選冬蟲夏草15份、蒲黃12份、陳皮6份和郁李仁5份。3. -種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，其活性成分由冬蟲夏草多糖提取 物、蒲黃總黃酮、陳皮乙醇提取物和郁李仁乙醇提取物組成。4. 如權(quán)利要求3所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，其以下重量份配比 的活性成分:冬蟲夏草多糖提取物5-20份、蒲黃總黃酮5-20份、陳皮乙醇提取物1-10份和郁 李仁乙醇提取物1-10份組成;優(yōu)選冬蟲夏草多糖提取物10-15份、蒲黃總黃酮5-10份、陳皮 乙醇提取物3-9份和郁李仁乙醇提取物3-9份;優(yōu)選冬蟲夏草多糖提取物15份、蒲黃總黃酮6 份、陳皮乙醇提取物6份和郁李仁乙醇提取物5份。5. 如權(quán)利要求3所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，冬蟲夏草多糖提取 物由冬蟲夏草經(jīng)水提醇沉后取沉淀制得;蒲黃總黃酮由蒲黃經(jīng)40-90 %乙醇提取后，提取液 濃縮調(diào)至pH值8-10之間后，用非極性大孔樹脂柱吸附，依次用水、10%乙醇、80%乙醇洗脫， 收集80%乙醇洗脫部分后濃縮干燥制得;陳皮乙醇提取物、郁李仁乙醇提取物將陳皮、郁李 仁用40-80%乙醇提取制得。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，其劑型 為口服制劑，優(yōu)選其劑型為片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、混懸液、袋泡茶。7. 根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，該藥物 為固體分散片。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，其重量份配比為： 活性成分1-3份，分散基質(zhì)2-10份，其它輔料2-30份;所述分散基質(zhì)由HPMC、木糖醇、泊洛沙 姆以及卵磷脂組成，所述其它輔料包括微晶纖維素、淀粉和硬脂酸鎂。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種治療脂肪肝、肝纖維化的藥物，其特征在于，其中分散基 質(zhì)的重量份配比為:HPMC 2份、木糖醇1份、泊洛沙姆4份以及卵磷脂1份;其中微晶纖維素、 淀粉和硬脂酸鎂的重量份配比為:微晶纖維素4份、淀粉10份和硬脂酸鎂0.1份。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的治療脂肪肝、肝纖維化的藥物在制備治療脂肪肝、 肝纖維化藥物中的用途。
【文檔編號】A61K36/88GK105998444SQ201610599064
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月22日
【發(fā)明人】王輝, 王玉花, 張海峰, 夏敏貞, 韓貴香, 劉芙蓉, 鞏俐英
【申請人】青海珠峰冬蟲夏草工程技術(shù)研究有限公司