嘌呤類化合物在治療或預(yù)防高尿酸性或痛風(fēng)性疾病中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及嘌呤類化合物在治療或預(yù)防高尿酸性或痛風(fēng)性疾病中的用途，具體為式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病方面的藥物的用途，其中X表示選自含氮雜原子的雜芳基的基團(tuán)，Y表示選自芳基或者雜芳基的基團(tuán)，其中所述的芳基或者雜芳基未被取代或者任選被一個(gè)或者多個(gè)鹵素原子和C1-6鹵代烷基取代，m表示3或者4，n表示0或者1。
【專利說(shuō)明】
嘌昤類化合物在治療或預(yù)防高尿酸性或痛風(fēng)性疾病中的用 途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及嘌呤類化合物在治療或預(yù)防高尿酸性或痛風(fēng)性疾 病中的用途，具體為式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中 的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿 酸性腎病的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿酸是人體內(nèi)有一種叫做嘌呤的物質(zhì)因代謝發(fā)生紊亂，致使血液中尿酸增多而引 起的一種代謝性疾病，體內(nèi)尿酸每日的生成量和排泄量大約是相等，生成量方面，三分之一 是由食物而來(lái)，三分之二是體內(nèi)自行合成，排泄途徑則是三分之一由腸道排出，三分之二從 腎臟排泄。上述各種途徑只要有任何一方面出問(wèn)題，就會(huì)造成尿酸升高。尿酸上升，因?yàn)樗?會(huì)阻礙血液分泌尿酸的過(guò)程，使尿酸無(wú)法排出。尿酸過(guò)高，也會(huì)引發(fā)其他疾病，例如痛風(fēng)、腎 病以及心血管疾病。
[0003] 尿酸高會(huì)引起痛風(fēng)，痛風(fēng)是人體內(nèi)嘌呤代謝出現(xiàn)障礙，血尿酸的增加，導(dǎo)致反復(fù)發(fā) 作的關(guān)節(jié)炎癥。尿酸高會(huì)引起痛風(fēng)性腎病，痛風(fēng)性腎病是因?yàn)檠蛩岬倪^(guò)多產(chǎn)生，沒(méi)有合理 的排泄出去，形成高尿酸血癥所導(dǎo)致的腎損害。嚴(yán)重的尿酸高病人會(huì)導(dǎo)致腎衰竭。尿酸高 患者一般與高血壓、高血脂以及動(dòng)脈硬化等疾病有關(guān)系。
[0004] 痛風(fēng)（GOUT)是因?yàn)檠蛩嵩龈邔?dǎo)致組織損傷的一組異質(zhì)性疾病，由于體內(nèi)嘌呤 代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少而引起，表現(xiàn)為高尿酸血癥。正常人血漿中尿酸含量為 20-60mg/L，超過(guò)80mg/L時(shí)，尿酸鹽晶體會(huì)沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎等部位，析出結(jié)晶， 導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石以及腎臟疾病，即"痛風(fēng)癥"。急性發(fā)作時(shí)，尿酸鹽微結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié) 而引起局部粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)。反復(fù)發(fā)作，關(guān)節(jié)變畸形，形成"痛風(fēng)石"，在西方及日本 早已成為常見(jiàn)病。近些年來(lái)，痛風(fēng)也成為中國(guó)（尤其是沿海開(kāi)放地區(qū)）的盛行病。
[0005] 痛風(fēng)病人的共同體征是，血液中的尿酸濃度發(fā)生病理性增高。雖然并不是所有尿 酸水平增高的人均會(huì)患痛風(fēng)病，然而尿酸水平增高仍是痛風(fēng)病的前提。尿酸濃度增高的原 因有兩種：一是尿液中尿酸的排出減少；二是由于缺乏調(diào)節(jié)作用使尿酸的生物合成增強(qiáng)。
[0006] 痛風(fēng)分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，前者主要是酶缺陷引起的，常伴有高高血壓、糖尿 病、高血酯、肥胖、代謝綜合征和冠心病，有遺傳傾向；后者則是由腎病、血液病、用藥等多種 原因引起的。
[0007] 對(duì)于痛風(fēng)如不積極預(yù)防或者治療不當(dāng)，痛風(fēng)會(huì)發(fā)作得越來(lái)越頻繁，癥狀也會(huì)隨之 加深，侵犯的關(guān)節(jié)也會(huì)越來(lái)越多，引發(fā)痛風(fēng)-異質(zhì)性（heterogeneous)疾病。尿酸鹽結(jié)晶沉 積在關(guān)節(jié)形成痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎；隨著多個(gè)關(guān)節(jié)同時(shí)受累，痛風(fēng)會(huì)發(fā)展為慢性（長(zhǎng)期性）關(guān) 節(jié)炎。反復(fù)發(fā)作可造成關(guān)節(jié)永久性損害，包括長(zhǎng)期疼痛和僵硬、活動(dòng)受限及關(guān)節(jié)變形，當(dāng)病 情發(fā)展時(shí)，結(jié)晶在軟組織中沉積，并在皮下形成叫做"痛風(fēng)石"的腫塊。結(jié)晶在腎臟沉積會(huì) 引發(fā)腎臟病變，導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸鹽腎病，造成嚴(yán)重的腎臟損害產(chǎn)生泌尿系統(tǒng) 尿酸性結(jié)石。
[0008]
[0009] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高、治愈難、反復(fù)發(fā)作，各種疑難并癥令患者痛苦不堪，這種 疾病被聯(lián)合國(guó)衛(wèi)生組織列為21世紀(jì)人類十大頑癥之一。
[0010] 抗痛風(fēng)藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、抑制尿酸合成藥（別嘌呤醇、 非布司他）、促進(jìn)尿酸排泄藥（如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬?。?、非留體類抗炎藥和激素為 主。急性發(fā)病期主要應(yīng)用秋水仙堿、非留體類抗炎藥、激素，緩解期主要應(yīng)用抑制尿酸合成 藥、促進(jìn)尿酸排泄藥。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應(yīng)用的瓶 頸。
[0011] 2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR)痛風(fēng)治療指南推薦的一線降尿酸藥物是別嘌醇和 非布司他，非布司他首次作為一線藥物推薦，丙磺舒是至少對(duì)一種黃嘌呤氧化酶抑制劑禁 忌或不能耐受，才作為一線的促尿酸排泄藥用于降尿酸治療。另外，ACR指南建議在開(kāi)始有 效的抗炎治療后就可以開(kāi)始降尿酸治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 我們意想不到地發(fā)現(xiàn)，式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者 含有它們中的任何一種的藥物組合物可以有效地預(yù)防或者治療高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性 炎癥和尿酸性腎病。
[0013]
[0014] 本發(fā)明提供了一種治療或者預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和尿酸性腎病 的新方法，通過(guò)抗炎治療降低尿酸，既具有抗炎作用，抑制高尿酸患者炎癥的發(fā)生發(fā)展，減 輕痛風(fēng)患者、痛風(fēng)石患者、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者以及尿酸性腎病的炎癥反應(yīng)；又可以顯著降低 尿酸，進(jìn)而降低痛風(fēng)、高血壓、糖尿病、高血酯、肥胖、代謝綜合征、冠心病和腎臟損害發(fā)生的 風(fēng)險(xiǎn)，從而達(dá)到減輕患者痛苦的目的。
[0015] 本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和尿酸性腎病的 方法，即將包含式（I)所示化合物及藥學(xué)上適宜的載體的藥物組合物給藥于有此需要的患 者。其中措詞"患者"是指包括哺乳動(dòng)物體，優(yōu)選人體。
[0016] 本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和尿酸性腎 病的藥物組合物，其單獨(dú)包含式（I)所示化合物或者連同地包含一種或者多種藥用載體。
[0017] 本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：
[0018] 式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中的任何一 種的藥物組合物降低尿酸的用途以及在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng) 性炎癥和尿酸性腎病的藥物的用途，
[0019]
[0020] 其中X表示選自含氮雜原子的雜芳基的基團(tuán)，
[0021] Y表示選自芳基或者雜芳基的基團(tuán)，其中所述的芳基或者雜芳基未被取代或者任 選被一個(gè)或者多個(gè)鹵素原子和C1 6鹵代烷基取代，
[0022] m表示3或者4，
[0023] η表示0或者1。
[0024] 所述的式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中的 任何一種的藥物組合物降低尿酸的用途以及在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛 風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病的藥物的用途，
[0025] 其中X表示噁二唑基或者四氮唑基，
[0026] Y表示苯基或者啦啶基，
[0027] m表示3或者4，
[0028] η表示0或者1。
[0029] 所述的式⑴所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它 們中的任何一種的藥物組合物降低尿酸的用途以及在制備用于治療和/或預(yù)防高 尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病的藥物的用途，其中化合物選自：3_ 丁 基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁基}-3, 7-二氫-IH-嘌 呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1-[3- (5-芐基-2H-四氮唑-2-基）丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌 呤-2, 6-二酮和3- 丁基-8-氯-1-[3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二 氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮。
[0030] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中 的任何一種的藥物組合物降低尿酸的用途。
[0031] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中 的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥的藥物中的用途。
[0032] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中 的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防痛風(fēng)的藥物中的用途。
[0033] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶 劑化物或者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防痛風(fēng)性炎癥 的藥物中的用途。
[0034] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶 劑化物或者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防尿酸性腎病 的藥物中的用途。
[0035] 所述的高尿酸血癥包括原發(fā)性高尿酸血癥和繼發(fā)性高尿酸血癥。
[0036] 所述的痛風(fēng)包括原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)。
[0037] 所述痛風(fēng)性炎癥包括急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮下痛風(fēng)石和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎。
[0038] 所述尿酸性腎病包括急性尿酸性腎病、慢性尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石。
[0039] 一種藥物組合物，含有3- 丁基-8-氯-1- {4- [5- (2-吡啶基）-1，2, 4-惡二 唑-3-基]丁基} -3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-2H-四氮 唑-2-基）丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四 氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接 受的鹽、其溶劑化物中的任何一種或多種藥用載體。
[0040] 所述的"雜芳基"一般是指"5-14元雜芳基"，其環(huán)原子除了碳原子外，還包括一個(gè) 或多個(gè)雜原子，所述"雜原子"包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。雜芳基可通過(guò)碳或 雜環(huán)原子鍵合。包括5-8元單環(huán)雜芳基和8-14元稠雜環(huán)芳基。5-8元單環(huán)雜芳基包括但 不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2, 3-三氮唑基、1，2, 4-三氮唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二 唑基、1，2, 3-噁二唑基、1，2, 4-噁二唑基、1，2, 5-噁二唑基、1，2, 3-三嗪基、1，2, 4-三嗪基、 四氮唑基、噁三唑基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、 4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、異噁嗪基、噠嗪基、嘧啶 基和吡嗪基等；8-14元稠雜環(huán)芳基包括但不限于苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二 嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3, 4-b]吡啶基、嘌 呤基、叮啶基和咕噸基等。
[0041] 所述的"芳基"一般是指"6-14元芳基"是指環(huán)原子為6-14元碳原子的環(huán)狀芳香 基團(tuán)，包括6-8元單環(huán)芳基和8-14元稠環(huán)芳基。6-8元單環(huán)芳基是指全部不飽和的芳基，例 如苯基、環(huán)辛四烯基等。8-14元稠環(huán)芳基是指由兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)相 鄰的碳原子所形成的，至少有一個(gè)環(huán)為全部不飽和的芳香環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，包括8-14元全部 不飽和稠環(huán)芳基，萘基、蒽基和菲基等，還包括8-14元部分飽和稠環(huán)芳基，例如苯并3-8元 飽和單環(huán)環(huán)烷基、苯并3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基，具體實(shí)例如2, 3-二氫-IH-茚基、IH-茚 基、1，2, 3, 4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。
[0042] 所述的高尿酸血癥（Hyperuricemia, HUA)是指在正常噪呤飲食狀態(tài)下，非同 日次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L，女性高于360mmol/L，即稱為高尿酸血癥 (Hyperuricemia)。高尿酸血癥可分為原發(fā)性高尿酸血癥及繼發(fā)性高尿酸血癥。
[0043] 原發(fā)性高尿酸血癥，分為原因未明的分子缺陷和先天性嘌呤代謝障礙：先天性嘌 呤代謝障礙分為以下四種情況：
[0044] (1)5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶（PRPPS)活性增加，引起5-磷酸核苷酸-1-焦 磷酸合成酶合成過(guò)多，尿酸產(chǎn)生過(guò)多，遺傳特征為X連鎖；
[0045] (II)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT)部分缺少，引起5-磷酸核苷酸-1-焦 磷酸合成酶濃度增加，尿酸產(chǎn)生過(guò)多，遺傳特征為X連鎖；
[0046] (III)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏，嘌呤合成增多所致的尿酸產(chǎn)生 過(guò)多，見(jiàn)于Lesch-Nyhan綜合征，遺傳特征為X連鎖；
[0047] (IV)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：嘌呤合成增多所導(dǎo)致的尿酸產(chǎn)生過(guò)多和腎清除尿酸 減少，見(jiàn)于糖原積累病I型，遺傳特征為常染色體隱性遺傳。
[0048] 繼發(fā)性高尿酸血癥：多種急慢性疾病如血液病或惡性腫瘤、慢性中毒、藥物或高嘌 呤飲食所致的血尿酸產(chǎn)生增高或尿酸排泄障礙所致高尿酸血癥。
[0049] 痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和 (或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾 病，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性 尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。痛風(fēng)常伴腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型 糖尿病及心血管病等表現(xiàn)。
[0050] 原發(fā)性痛風(fēng)，多有遺傳性，但臨床有痛風(fēng)家族史者僅占10%~20%。尿酸生成過(guò) 多在原發(fā)性高尿酸血癥的病因中占10%。其原因主要是嘌呤代謝酶缺陷，次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT)缺乏和磷酸核糖焦磷酸鹽（PRPP)合成酶活性亢進(jìn)。原發(fā)性腎臟 尿酸排泄減少約占原發(fā)性高尿酸血癥的90%，具體發(fā)病機(jī)制不清，可能為多基因遺傳性疾 病，但應(yīng)排除腎臟器質(zhì)性疾病。
[0051] 繼發(fā)性痛風(fēng)，指繼發(fā)于其他疾病過(guò)程中的一種臨床表現(xiàn)，也可因某些藥物所致。骨 髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增多癥、溶血性貧血和癌癥等 可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖加速，使核酸轉(zhuǎn)換增加，造成尿酸產(chǎn)生增多。惡性腫瘤在腫瘤的放化療后 引起細(xì)胞大量破壞，核酸轉(zhuǎn)換也增加，導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生增多。腎臟疾病包括慢性腎小球腎炎、 腎盂腎炎、多囊腎、鉛中毒和高血壓晚期等引起的腎小球?yàn)V過(guò)功能減退，可使尿酸排泄減 少，導(dǎo)致血尿酸濃度升高。藥物如噻嗪類利尿藥、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小劑量阿司 匹林和煙酸等，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管排泄尿酸而引起高尿酸血癥。另外，腎移植患者長(zhǎng)期服 用免疫抑制劑也可發(fā)生高尿酸血癥，可能與免疫抑制劑抑制腎小管排泄尿酸有關(guān)。
[0052] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)和其他組織中而引起 病損及炎性反應(yīng)，它多有遺傳因素和家族因素，好發(fā)于40歲以上的男性，多見(jiàn)于拇趾的跖 趾關(guān)節(jié)，也可發(fā)生于其他較大關(guān)節(jié)，尤其是踝部與足部關(guān)節(jié)。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的劇痛，常常 為單側(cè)性突然發(fā)生。關(guān)節(jié)周?chē)M織有明顯腫脹、發(fā)熱、發(fā)紅和壓痛。
[0053] 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，多數(shù)患者發(fā)作前無(wú)明顯征兆，或僅有疲乏、全身不適和關(guān)節(jié)刺 痛等。典型發(fā)作常于深夜因關(guān)節(jié)痛而驚醒，疼痛進(jìn)行性加劇，在12小時(shí)左右達(dá)高峰，呈撕裂 樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關(guān)節(jié)及周?chē)M織紅、腫、熱、痛和功能受限。多于數(shù)天 或2周內(nèi)自行緩解。首次發(fā)作多侵犯單關(guān)節(jié)，部分以上發(fā)生在第一跖趾關(guān)節(jié)，在以后的病程 中，部分患者累及該部位。其次為足背、足跟、踝、膝、腕和肘等關(guān)節(jié)，肩、髖、脊柱和顳頌等關(guān) 節(jié)少受累，可同時(shí)累及多個(gè)關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎。部分患者可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、心悸和 惡心等全身癥狀，可伴白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、紅細(xì)胞沉降率增快和C反應(yīng)蛋白增高等。
[0054] 間歇發(fā)作期，痛風(fēng)發(fā)作持續(xù)數(shù)天至數(shù)周后可自行緩解，一般無(wú)明顯后遺癥狀，或遺 留局部皮膚色素沉著、脫肩及刺癢等，以后進(jìn)入無(wú)癥狀的間歇期，歷時(shí)數(shù)月、數(shù)年或十余年 后復(fù)發(fā)，多數(shù)患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)，越發(fā)越頻，受累關(guān)節(jié)越來(lái)越多，癥狀持續(xù)時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)。受累 關(guān)節(jié)一般從下肢向上肢、從遠(yuǎn)端小關(guān)節(jié)向大關(guān)節(jié)發(fā)展，出現(xiàn)指、腕和肘等關(guān)節(jié)受累，少數(shù)患 者可影響到肩、髖、骶髂、胸鎖或脊柱關(guān)節(jié)，也可累及關(guān)節(jié)周?chē)?、肌腱和腱鞘等部位，癥 狀趨于不典型。少數(shù)患者無(wú)間歇期，初次發(fā)病后呈慢性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。
[0055] 慢性痛風(fēng)石病變期，在痛風(fēng)病人的發(fā)病過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)一種堅(jiān)硬如石的結(jié)節(jié)，稱為 "痛風(fēng)石"，又名痛風(fēng)結(jié)節(jié)。皮下痛風(fēng)石和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎是長(zhǎng)期顯著的高尿酸血癥，大 量單鈉尿酸鹽晶體沉積于皮下、關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨質(zhì)及關(guān)節(jié)周?chē)浗M織的結(jié)果。
[0056] 這種尿酸鈉結(jié)晶沉積于軟組織，引起慢性炎癥及纖維組織增生形成的結(jié)節(jié)腫。痛 風(fēng)石最常見(jiàn)于耳輪，亦多見(jiàn)于晦趾的第一跖趾關(guān)節(jié)、指、腕、肘及膝關(guān)節(jié)等處，少數(shù)病人可出 現(xiàn)在鼻軟骨、舌、聲帶、眼瞼、主動(dòng)脈、心瓣膜和心肌。在關(guān)節(jié)附近的骨骼中侵入骨質(zhì)，形成骨 骼畸形，或使骨質(zhì)遭受損毀。這種痛風(fēng)結(jié)節(jié)也可在關(guān)節(jié)附近的滑囊膜、腱鞘與軟骨內(nèi)發(fā)現(xiàn)。 痛風(fēng)石大小不一，小的如芝麻，大的如雞蛋。
[0057] 內(nèi)臟也可發(fā)生痛風(fēng)石，主要見(jiàn)于腎臟實(shí)質(zhì)。有時(shí)可見(jiàn)于輸尿管和膀朧。肝臟、膽 囊、膽道和胰腺等處罕見(jiàn)。曾有報(bào)道在唾液中找到尿酸鹽結(jié)晶。腦、脾、肺未見(jiàn)痛風(fēng)石。痛 風(fēng)石出現(xiàn)后慢慢由小變大，尿酸鹽結(jié)晶逐漸增多，內(nèi)壓增高，常常會(huì)使局部皮膚膨脹、緊張、 菲薄、發(fā)亮。加上尿酸鹽結(jié)晶的侵蝕作用，覆蓋其上的皮膚完整性受到破壞，抗?fàn)坷韵陆担?一旦因摩擦、受壓、受凍以及創(chuàng)傷等原因可發(fā)生潰爛，"牙膏樣"白色尿酸鹽結(jié)晶物質(zhì)就會(huì)從 破潰的洞里"漏，出來(lái)。破潰處可形成竇道或疹管。開(kāi)口周?chē)M織由于尿酸鹽結(jié)晶的刺傲呈 慢性炎癥性肉芽腫。易繼發(fā)細(xì)菌感染，形成慢性化膿性病灶。破潰處由于血液循環(huán)差，細(xì)胞 再生力弱，加上感染和慢性肉芽腫等原因，難以自行愈合。嚴(yán)重者可引起膿毒血癥，導(dǎo)致死 亡。
[0058] 痛風(fēng)石是痛風(fēng)的特征性改變。痛風(fēng)石的形成與病程、血尿酸水平有關(guān)。病程越長(zhǎng)， 發(fā)生痛風(fēng)石的幾率就越大。高尿酸血癥持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，越易發(fā)生痛風(fēng)石。反之，痛風(fēng)石越多、 越大，表明高尿酸血癥未得到很好控制，即病情越重。有些患者，病程雖己很長(zhǎng)，但治療后血 尿酸長(zhǎng)期保持在正常范圍內(nèi)，很少發(fā)生痛風(fēng)石。痛風(fēng)石的發(fā)生、痛風(fēng)石的數(shù)量與大小，也是 臨床判斷病情輕重和治療是否滿意的直觀指標(biāo)。
[0059] 皮下痛風(fēng)石發(fā)生的典型部位是耳郭，也常見(jiàn)于反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)周?chē)苞椬?、跟?和髕骨滑囊等部位。外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，皮膚表面菲薄，破潰后排 出白色粉狀或糊狀物，經(jīng)久不愈。
[0060] 皮下痛風(fēng)石常與慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎并存。關(guān)節(jié)內(nèi)大量沉積的痛風(fēng)石可造成關(guān)節(jié) 骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)周?chē)M織纖維化和繼發(fā)退行性改變等。臨床表現(xiàn)為持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、畸 形及功能障礙。慢性期癥狀相對(duì)緩和，但也可有急性發(fā)作。
[0061] 尿酸性腎病是由于血尿酸產(chǎn)生過(guò)多或排泄減少形成高尿酸血癥所致的腎損害，通 常稱為痛風(fēng)腎病，臨床表現(xiàn)可有尿酸結(jié)石，小分子蛋白尿、水腫、夜尿、高血壓、血、尿尿酸升 高及腎小管功能損害。本病西方國(guó)家常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)以北方多見(jiàn)，無(wú)明顯的季節(jié)性，肥胖、喜肉食 及酗酒者發(fā)病率高。男女之比為9:1，85%為中老年人。本病如能早期診斷并給予恰當(dāng)?shù)?治療（控制高尿酸血癥和保護(hù)腎功能），腎臟病變可減輕或停止發(fā)展，如延誤治療或治療不 當(dāng)，則病情可惡化并發(fā)展為終未期腎功能衰竭而需要透析治療。
[0062] 慢性尿酸鹽腎病，尿酸鹽晶體沉積于腎間質(zhì)，導(dǎo)致慢性腎小管一間質(zhì)性腎炎。臨床 表現(xiàn)為尿濃縮功能下降，出現(xiàn)夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白細(xì)胞尿、輕度血尿及管 型尿等。晚期可致腎小球?yàn)V過(guò)功能下降，出現(xiàn)腎功能不全。
[0063] 尿酸性尿路結(jié)石，尿中尿酸濃度增高呈過(guò)飽和狀態(tài)，在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結(jié)石。 在痛風(fēng)患者中的發(fā)生率在20%以上，且可能出現(xiàn)于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)生之前。結(jié)石較小者呈砂 礫狀隨尿排出，可無(wú)癥狀；較大者可阻塞尿路，引起腎絞痛、血尿、排尿困難、泌尿系感染、腎 盂擴(kuò)張和積水等。
[0064] 影響腎結(jié)石形成的因素很多，年齡、性別、種族、遺傳、環(huán)境因素、飲食習(xí)慣和職業(yè) 與結(jié)石的形成相關(guān)。機(jī)體的代謝異常、尿路的梗阻、感染、異物和藥物的使用是結(jié)石形成的 常見(jiàn)病因。已經(jīng)知道泌尿結(jié)石有32種成分，最常見(jiàn)的成分為草酸鈣。其他成分的結(jié)石如磷 酸銨鎂、尿酸、磷酸鈣以及胱胺酸（一種氨基酸）等，也可以是以上各種成分的混合物。尿 酸鹽結(jié)石尿液持續(xù)酸性，特點(diǎn)為質(zhì)硬，光滑，顆粒狀，黃色或棕紅色，尿酸代謝異常。
[0065] 急性尿酸性腎病血及尿中尿酸水平急驟升高，大量尿酸結(jié)晶沉積于腎小管、集合 管等處，造成急性尿路梗阻。臨床表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿，急性腎功能衰竭；尿中可見(jiàn)大量尿酸晶 體。多由惡性腫瘤及其放化療（即腫瘤溶解綜合征）等繼發(fā)原因引起。
[0066] 血尿酸升高沉積于關(guān)節(jié)可引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，進(jìn)一步引起關(guān)節(jié)變形；沉積于腎臟 可引起痛風(fēng)性腎病、尿酸結(jié)石進(jìn)一步引起尿毒癥；血尿酸升高可以刺激血管壁引起動(dòng)脈粥 樣硬化并加重冠心病、高血壓；血尿酸升高可以損傷胰腺B細(xì)胞，從而誘發(fā)或加重糖尿病。
[0067] 高尿酸血癥是痛風(fēng)的發(fā)病基礎(chǔ)，但不足以導(dǎo)致痛風(fēng)，只有尿酸鹽在機(jī)體組織中沉 積下來(lái)造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)；血尿酸水平越高，未來(lái)5年發(fā)生痛風(fēng)的可能性越大。急性痛風(fēng) 關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)血尿酸水平不一定都高。
[0068] 目前，多個(gè)流行病學(xué)研究證實(shí)，血尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平 每增高59. 5 μ mol/L，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增高25 %。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者 90%合并高尿酸血癥，而繼發(fā)性高血壓患者只有30%合并高尿酸血癥，提示高尿酸血癥與 原發(fā)性高血壓有因果關(guān)系。
[0069] 長(zhǎng)期高尿酸血癥可破壞胰腺β細(xì)胞功能而誘發(fā)糖尿病，且有研究證實(shí)，長(zhǎng)期高尿 酸血癥與糖耐量異常和糖尿病發(fā)病具有因果關(guān)系。
[0070] 國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)資料一致顯示，血尿酸和甘油三酯之間有相關(guān)性。關(guān)于尿酸及 甘油三酯關(guān)系的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)甘油三酯是未來(lái)高尿酸血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因 素。
[0071] 代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解 過(guò)程及游離脂肪酸代謝過(guò)程中血尿酸生成增加，同時(shí)通過(guò)增加腎臟對(duì)尿酸的重吸收直接導(dǎo) 致高尿酸血癥。代謝綜合征患者中70%同時(shí)合并高尿酸血癥。
[0072] 尿酸是冠心病死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素：有研究顯示，無(wú)論性別，尿酸是普通人群冠心 病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血尿酸每升高lmg/dL，死亡危險(xiǎn)性在男性增高48%，女性增高 126%。血尿酸>6mg/dL是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血尿酸>7mg/dL是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素。
[0073] 尿酸與腎臟疾病關(guān)系密切。除尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動(dòng)脈和慢性間質(zhì)炎癥使腎損 害加重以外，許多流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物研究顯示，尿酸可直接使腎小球入球小動(dòng)脈發(fā)生微 血管病變，導(dǎo)致慢性腎臟疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0074] 以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。
[0075] 實(shí)驗(yàn)例1降尿酸實(shí)驗(yàn)
[0076] 供試品：
[0077] 化合物C :3_ 丁基-8-氯-1-[3-(5-芐基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二 氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物C)通過(guò)實(shí)施例3制得；
[0078] 溶媒：5%葡萄糖，購(gòu)于辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)1312022142 ;
[0079] 試劑：氧嗪酸鉀，購(gòu)于 Sigma-Aldrich(Shanghai)Trading Co.，Ltd，產(chǎn)品編號(hào) 156124,批號(hào) STBD5759V ;
[0080] 雄性Wistar大鼠：購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。
[0081] 實(shí)驗(yàn)方法參照：Ca' ssia R. Silva, Janaina K. Fr " ohlich，Sara M. Oliveira. The antinociceptive and anti-inflammatory effects of the crude extract of Jatropha isabellei in a rat gout model. Journal of Ethnopharmacology 145(2013)205-213。
[0082] 雄性Wistar大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)I周后，隨機(jī)分組，模型組灌胃給予溶媒5mL/kg，其他 給藥組灌胃給予l〇mg/kg供試品，給藥后lh，腹腔注射給予氧嗪酸鉀200mg/kg，給氧嗪酸鉀 后3h大鼠尾靜脈采血400 μ 1。室溫靜置lh，3500rpm，離心10min，取血清，檢測(cè)血清尿酸含 量。
[0083] 血清尿酸降低率=(模型組平均尿酸含量-給藥組平均尿酸含量）/模型組平均 尿酸含量*100%
[0084] 試驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)下表1。
[0085] 表1降尿酸實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0086]
[0087] 由試驗(yàn)結(jié)果可知，
[0088] 跟模型組相比，化合物C可以顯著降低受試大鼠的血清尿酸含量，說(shuō)明式（I)所示 化合物具有治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病的用途。
[0089] 實(shí)驗(yàn)例2MSU誘導(dǎo)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)
[0090] 供試品：
[0091] 化合物C :3_ 丁基-8-氯-1-[3-(5-芐基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二 氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物C)通過(guò)實(shí)施例3制得；
[0092] 溶媒：二甲基亞諷（Dimethyl sulfoxide)，購(gòu)于 Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批號(hào) SZBD133SV，
[0093] 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor HS 15)，購(gòu)于北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任 公司，批號(hào)19888216K0，
[0094] 5%葡萄糖，購(gòu)于辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)1312022142 ;
[0095] 試劑：MSU，購(gòu)于 Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批號(hào) BCBM8832V ;
[0096] 雄性Wistar大鼠：購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。
[0097] 實(shí)驗(yàn)方法參照：Hsin_Pai Lee, Shi-Ying Huang,Yen-You Lin. Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS, C0X_2and c-Fos Protein Expression. Mar. Drugs 2013, 11, 99_113〇
[0098] 雄性Wistar大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)I周后，隨機(jī)分組，提前一天測(cè)量大鼠足趾體積和踝 關(guān)節(jié)周長(zhǎng)。模型組皮下注射給予溶媒5mL/kg，其他給藥組皮下注射給予5mg/kg供試品，大 鼠給藥后立即麻醉，左側(cè)踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSU混合液0. 09mL。踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射后9h后測(cè)量 大鼠左側(cè)足趾體積。
[0099] 試驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)下表1。
[0100] 表1痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0102] 由試驗(yàn)結(jié)果可知，
[0103] 跟模型組相比，化合物C可以顯著降低受試大鼠足趾體積的增加，說(shuō)明式（I)所示 化合物具有治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病的用途。
[0104] 實(shí)施例 I :3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2,4_ 惡二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物A)的制備方法
[0105] 1.乙酸-(4-氰基）丁酯的制備
[0106]
[0107] 將5-溴戊腈（6. 48g, 40.0 Ommol)溶于N, N-二甲基甲酰胺（20mL)，加入乙酸鉀 (3. 93g，40.0 Ommol)，80°C下反應(yīng)12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥后 濃縮得到直接用于下一步。
[0108] 2. (IZ) -N-羥基-5-乙酰氧戊脒的制備
[0109]
[0110] 將粗品乙酸-(4-氰基）丁酯（5. 64g, 40.0 Ommol mmol)溶于50mL乙醇中，加入碳 酸鉀（6. 62g，48. OOmmol)，回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，加水后萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉 干燥后濃縮得到6. 97g無(wú)色油狀物，直接用于下一步。
[0111] 3. 2-吡啶甲酰氯的制備
[0112]
[0113] 將2-吡啶甲酸（4. 92g，40.0 mmol)溶于于30mL二氯甲烷中，滴加 Id N，N-二甲基 甲酰胺，冰浴下慢慢加入草酰氯（7. 62g, 60.0 Ommol)，攪拌一小時(shí)后，濃縮得到5. 66g固體， 直接用于下一步。
[0114] 4· (5Z)-乙酸-5-M某吒-(吡_甲釀MW胺）戍酯的制客
[0115]
[0116] 將（IZ)-N-羥基-5-乙酰氧戊脒 6. 97g, 40.0 Ommol)、三乙胺（8. 09g, 80.0 Ommol) 溶于45m二氯甲烷中，冰浴下慢慢加入2-吡啶甲酰氯（5. 66g, 40.0 Ommol)，滴畢，轉(zhuǎn)至室溫 下反應(yīng)5h，濃縮后得到11. 17g固體，直接用于下一步。
[0117] 5. 5-(吡啶-2-基）-3-(乙酰氧基丁基）_1，2, 4-噁二唑的制備
[0118]
[0119] 干燥的單口反應(yīng)瓶中，將（5Z)_乙酸-5-氨基-5-(吡啶甲酰氧亞胺）戊酯 (11. 17g，40.0 Ommol)溶于IOOmLl, 4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，濃 縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到油狀物7. 84g，收率75. 0 %。
[0120] 6. 5-(吡啶-2-基）-3-(羥基丁基）-1，2, 4-噁二唑的制備
[0121]
[0122] 將 5-(吡啶-2-基）-3-(乙酰氧基丁基）-1，2,4_ 噁二唑（7. 84g，30.0 Ommol)和 一水合氫氧化鋰（I. 89g, 45. OOmmol)加入IOOmL甲醇/四氫咲喃/水的混合溶劑（v/v/v =5:3:2)中，室溫下反應(yīng)24h，稀鹽酸調(diào)pH至中性，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥 后濃縮得到6. 57g無(wú)色油狀物，直接用于下一步。
[0123] 7. 5-(吡啶-2-基）-3-(氯丁基）_1，2, 4-噁二唑的制備
[0124]
[0125] 將 5-(吡啶-2-基）-3-(羥基丁基）-1,2,4-噁二唑（6. 57g，30.0 Ommol)溶于 20mL 二氯亞砜中，回流反應(yīng)12h，旋干反應(yīng)液直接用于下一步。
[0126] 8. 3- 丁基-8-氯-1- { 4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-噁二唑-3-基]丁基 } -7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制備
[0127]
[0128] 將 5-(吡啶-2-基）-3-(氯丁基）-1，2, 4-噁二唑（713mg，3. OOmmol)、3_ 丁 基-8-氯-7- (2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（848mg，3. OOmmol)、碳酸鉀 (622mg，4. 50mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)，80°C反應(yīng)12小時(shí)，溶于乙酸乙酯中，依 次2N稀鹽酸溶液、飽和食鹽水洗一次，干燥，濃縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1) 得到粗棕色固體656mg，收率45. I %。
[0129] 9. 3- 丁基-8-氯-1- {4- [5- (2-吡啶基）-1，2, 4-惡二唑-3-基]丁基} -3, 7-二 氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制備
[0130]
[0131] 將 3- 丁基-8-氯-1 { 4-[5-(2_ 吡啶基）-1，2, 4-噁二唑-3-基]丁基 } -7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（656mg，I. 35mmol)、四三苯基膦鈀 (156mg，0. 14mmol)和嗎啉（I. 17g，13. 50mmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng) 12小時(shí)，濃縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到白色固體488mg，收率81. 2%。
[0132] LC-MS: (khp-3820-444-20150109-150109)分子式：C2QH22C1N 703分子量：443. 15 質(zhì) 譜（M+H) :444. 1
[0133] 3820-150109 (20150109) 1H-NMR (DMS〇-d6, 600MHz) 8. 81 (1H, d), 8. 19 (1H, d), 8. 07 ( 1H, m), 7. 70 (1H, d), 3. 91 (4H, m), 2. 84 (2H, t), I. 65 (6H, m), I. 27 (2H, m), 0. 87 (3H, t).
[0134] 實(shí)施例2:3-丁基-8-氯-1-[3-(5-芐基-2!1-四氮唑-2-基）丙基]-3,7-二 氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物B)的制備方法
[0135] 1. 7-烯丙基-2-氨基-IH-嘌呤-6 (7H)-酮的制備
[0136]
[0137] 將鳥(niǎo)嘌呤核苷（200g，0. 707mol)，烯丙基溴（19. 51g，0. 162mol)溶于 DMSO(1000 ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢瑁?8小時(shí)。濃鹽酸（500mL的37% )加入溶液中攪拌1 小時(shí)，加入2L甲醇，然后用2N的氫氧化鈉溶液中和，直到有固體析出，過(guò)濾，濾餅在烘箱里 干燥得白色固體（125g，收率92. 5% )
[0138] 2. 7-烯丙基-IH-嘌呤-2, 6- (3H，7H)-二酮的制備
[0139]
[0140] 將 7-烯丙基-2-氨基-IH-嘌呤-6(7H)_ 酮（120g，0.628mmol)溶于醋酸（1.5L) 和水（150mL)中，將亞硝酸鈉（173. 2g，2. 51mmol)的水溶液（300mL)滴入到上述體系中，反 應(yīng)攪拌3h，濃縮反應(yīng)液到三分之一，靜止，析出固體，過(guò)濾，濾餅干燥得淡黃色固體（85g，收 率：70. 5% ) 〇
[0141] 3. 7-烯丙基-3- 丁基-IH-嘌呤-2, 6- (3H，7H)-二酮的制備
[0142]
[0143] 將 7-烯丙基-IH-嘌呤-2, 6-(3H，7H)_ 二酮（80g，0. 417mmol)，碘代正丁烷 (84.3g，0.458mmol)和碳酸鐘（69g，0.500mmol)溶于無(wú)水 DMF(800mL)中，反應(yīng)攬摔 24 小時(shí)，加入乙酸乙酯（2L)和2N的稀鹽酸（500mL)，萃取，有機(jī)相干燥，旋干得淡黃色固體 (72.4g，收率 70.0% )
[0144] 4. 7-烯丙基-3- 丁基-8-氯-IH-嘌呤-2, 6-(3H，7H)_ 二酮的制備
[0145]
[0146] 將 7-烯丙基-3-丁基-IH-嘌呤-2,6-(3H，7H)_ 二酮（72g，0. 290mmol)溶于無(wú) 水DMF (400mL)中，加入NCS (42. 58g，0. 319mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)攪拌24小時(shí)，旋干，加入 200mL乙酸乙酯，重結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅干燥得淡黃色固體（47. 0g，收率57. 5% )。
[0147] 5. 5-芐基-2H-四唑的制備
[0148]
[0149] 將苯乙腈（17. 60g，(λ 15mol)、疊氮化鈉（1L 70g，(λ 18mol)、三乙胺鹽酸鹽 (24. 80g，0. 18mol)溶于150mL甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100°C下反應(yīng)12h，倒入水濃鹽酸調(diào)pH至 4,乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮得到白色固體24g，收率100%。
[0150] 6. 5-芐基-2-(3-溴丙基）-2H-四氮唑的制備
[0151]
[0152] 將 5-芐基-2H-四氮唑（8. 00g, 50.0 Ommol)和碳酸鉀（20. 73g, 15. OOmmol)加入 到30mLl, 3-二溴丙烷中，室溫反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，加水后萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干 燥后濃縮硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)得到6. 79g無(wú)色油狀物，收率48. 3 %。
[0153] 7. 3- 丁基-8-氯-1-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制備
[0154]
U
[0155] 將 5-芐基-2-(3-溴丙基）-2H-四氮唑（843mg，3.00mmol)、3- 丁 基-8-氯-7- (2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（848mg，3. OOmmol)、碳酸鉀 (622mg，4. 50mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)，80°C反應(yīng)12小時(shí)，溶于乙酸乙酯中，依 次2N稀鹽酸溶液、飽和食鹽水洗一次，干燥，濃縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1) 得到粗棕色固體920mg，收率63. 5%。
[0156] 8. 3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基）丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌 呤-2, 6-二酮的制備
[0157]
[0158] 將3- 丁基-8-氯-1-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（920mg，I. 90mmol)、四三苯基膦鈀 (219mg，0· 19mmol)和嗎啉（I. 65g，19. OOmmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng) 12小時(shí)，濃縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到白色固體675mg，收率80. 3%。
[0159] LC-MS: (khp-3821-443-20150107)分子式：C2QH23C1NS0 2分子量：442. 16 質(zhì)譜 (M+H) ：443, 2
[0160] Khp-3821-201507) 1H-NMR (DMS0-d6, 600MHz) 7· 28-7. 21 (5H，m)，4· 64 (2H，t)，4· 15 ( 2H, s), 3. 94 (2H, t), 3. 85 (2H, t), 2. 20 (2H, m), I. 58 (2H, m), I. 17 (2H, m), 0. 86 (3H, t).
[0161] 實(shí)施例3 :3-丁基-8-氯-1-[3-(5-芐基-IH-四氮唑-I-基）丙基]-3, 7-二 氫-IH-嘌吟-2. 6-二酮（化合物C)的制備方法
[0163] L 5-芐基-1-(3-溴丙基）-IH-四氮唑的制備
[0164]
[0165] 將 5-芐基-2H-四氮唑（8. OOg, 50.0 Ommol)和碳酸鉀（20. 73g, 15. OOmmol)加入 到30mLl, 3-二溴丙烷中，室溫反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，加水后萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干 燥后濃縮硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)得到5. 37g無(wú)色油狀物，收率38. 2%。
[0166] 2. 3- 丁基-8-氯-1-(5-芐基-IH-四氮唑-1-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制備
[0167]
[0168] 將 5-芐基-1-(3-溴丙基）-1Η-四氮唑（843mg，3.00mmol)、3- 丁 基-8-氯-7- (2-丙烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（848mg，3. OOmmol)、碳酸鉀 (622mg，4. 50mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)，80°C反應(yīng)12小時(shí)，溶于乙酸乙酯中，依 次2N稀鹽酸溶液、飽和食鹽水洗一次，干燥，濃縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1) 得到粗棕色固體859mg，收率59. 3%。
[0169] 3. 3- 丁基-8-氯-1-[3- (5-芐基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二氫-IH-嘌 呤-2, 6-二酮的制備
[0170]
[0171] 將3- 丁基-8-氯-1-(5-芐基-2H-四氮唑-2-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮（859mg，I. 78mmol)、四三苯基膦鈀 (208mg，0. 18mmol)和嗎啉（I. 55g，17. 80mmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng) 12小時(shí)，濃縮，硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到白色固體642mg，收率81. 5%。
[0172] 入庫(kù)批號(hào)：20150104批
[0173] LC-MS: (khp-3833-20140105-150105)分子式：C2QH23C1NS0 2分子量：442. 16 質(zhì)譜 (M+H) ：442, 9
[0174] Khp-3833-201412301H-NMR (DMS0-d6, 400MHz) 7. 27-7. 19 (5H, m), 4. 31 (4H, t), 3. 91 -3. 87 (4H, m), 2. 03 (2H, t), I. 61-159 (2H, m), I. 30-1. 28 (2H, m), 0. 88 (3H, t).
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中的任何一種 的藥物組合物降低尿酸的用途W(wǎng)及在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性 炎癥和尿酸性腎病的藥物的.其中X表示選自含氮雜原子的雜芳基的基團(tuán)， Y表示選自芳基或者雜芳基的基團(tuán)，其中所述的芳基或者雜芳基未被取代或者任選被 一個(gè)或者多個(gè)面素原子和Cl e面代烷基取代， m表示3或者4， n表示O或者1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或者含 有它們中的任何一種的藥物組合物降低尿酸的用途W(wǎng)及在制備用于治療和/或預(yù)防高尿 酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病的藥物的用途， 其中X表示嗯二挫基或者四氮挫基， Y表示苯基或者化晚基， m表示3或者4， n表示O或者1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或 者含有它們中的任何一種的藥物組合物降低尿酸的用途W(wǎng)及在制備用于治療和/或預(yù) 防高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性炎癥和尿酸性腎病的藥物的用途，其中化合物選自：3-下 基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二挫-3-基]下基}-3, 7-二氨-IH-嚷 嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-芐基-2H-四氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷 嶺-2, 6-二酬和3-下基-8-氯-1-巧-(5-芐基-IH-四氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二 氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-芐基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或 者含有它們中的任何一種的藥物組合物降低尿酸的用途。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-芐基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-芐基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或 者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高尿酸血癥的藥物中 的用途。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-I-[3- (5-芐基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或 者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防痛風(fēng)的藥物中的用途。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-芐基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-芐基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接 受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防 痛風(fēng)性炎癥的藥物中的用途。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-芐基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-芐基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接 受的鹽、其溶劑化物或者含有它們中的任何一種的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防 尿酸性腎病的藥物中的用途。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的高尿酸血癥包括原發(fā)性高尿酸血癥和繼發(fā) 性高尿酸血癥。10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的痛風(fēng)包括原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)。11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述痛風(fēng)性炎癥包括急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮下痛 風(fēng)石和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎。12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述尿酸性腎病包括急性尿酸性腎病、慢性尿酸 鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石。13. -種藥物組合物，含有3-下基-8-氯-1- {4- [5- (2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-芐基-2H-四氮 挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-芐基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷嶺-2, 6-二酬、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接 受的鹽、其溶劑化物中的任何一種或多種藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61P19/02GK105982900SQ201510079318
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日
【發(fā)明人】張倩
【申請(qǐng)人】山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司