顆粒狀的干酸性濃縮物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于透析液的新型的干酸性濃縮物(DAC)，并涉及一種由所述濃縮物制成且可用于凈化血液的透析液。本發(fā)明還涉及一種制備干酸性濃縮物以及透析液的方法。本發(fā)明還涉及一種包括所述酸性濃縮物的容器(10)，該容器在某些實施例中特別適合于透析單元。
【專利說明】
顆粒狀的干酸性濃縮物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種適合于形成用于透析液的液態(tài)酸性濃縮物或一部分液態(tài)酸性濃 縮物的新型的干濃縮物，并且涉及一種由所述濃縮物制成并且可用于凈化血液的透析液。 本發(fā)明還涉及一種制備所述干濃縮物以及透析液的方法。本發(fā)明還涉及一種包含所述酸性 濃縮物的容器(10)，其在某些實施例中特別適合于透析單元。
【背景技術(shù)】
[0002] 除了包含碳酸氫鹽的基質(zhì)濃縮物外，所謂的酸性濃縮物也常被用于制備透析溶 液。酸性濃縮物包括包含多種成分的溶液，這些成分通常以不同的量和/或濃度存在。典型 的成分是作為主要成分的NaCl和較少量的其它電解質(zhì)例如KCUCaCl 2和MgCl2。干濃縮物可 以包括比率為約9比1的NaCl和其它3種電解質(zhì)。酸性濃縮物還可以包含葡萄糖和pH調(diào)節(jié)劑， 例如像檸檬酸之類的有機酸。電解質(zhì)濃度的規(guī)格非常嚴(yán)格，結(jié)果導(dǎo)致酸性濃縮物的所有成 分必須在酸性濃縮物在分份單元或定量單元中被用來制備透析溶液之前被完全溶解。這不 可能發(fā)生在伴隨基質(zhì)濃縮物的流動中。而是出現(xiàn)以下情況，必須使用專用的混合裝置例如 攪拌器來保證在可接受的時間期間內(nèi)的完全溶解。
[0003] 鑒于此背景，所述酸性濃縮物通常作為液態(tài)濃縮物以罐裝形式被供應(yīng)，通過透析 儀或配制單元將液態(tài)濃縮物從罐中移走，并將其用于制備最終的透析溶液。使用這種罐的 缺點是搬運相對復(fù)雜以及比較沉重，從而導(dǎo)致其就運輸成本和儲存成本以及臨床人員搬運 而目具有缺點。
[0004] 在設(shè)有大量治療站的診所中，有時也采用與中央供應(yīng)單元相連的環(huán)形管路。借助 于中央供應(yīng)單元中的專用混合裝置來制備或獲得酸性液態(tài)濃縮物，并隨后被供入環(huán)形管路 中。其在透析單元或治療站處被排出環(huán)形管路，并隨后可供透析單元使用來制備即用型的 透析液。在該過程中不發(fā)生與合成和混合有關(guān)的問題。該過程的一個缺點是，這種系統(tǒng)的消 毒和清潔費力、昂貴且污染嚴(yán)重，并且這種濃縮物供應(yīng)因相對高昂的成本而只對于大型治 療中心是經(jīng)濟的。
[0005] 在本
【申請人】的WO 2013/004362中公開了一種針對上述問題的解決方案。其涉及一 種包含至少一種干濃縮物的容器，其中，干濃縮物具有這樣一種性質(zhì)，即，當(dāng)其在液體例如 水中溶解時，其形成適合于制備至少一種透析溶液的至少一種酸性液態(tài)濃縮物或一部分酸 性液態(tài)濃縮物。該容器被適配成使得其可以經(jīng)由一個或多個連接裝置而被連接到透析單 元。同樣屬于本
【申請人】的WO 2011/073274中公開了另一解決方案。其涉及一種在多腔室袋 中使?jié)饪s物在流體中溶解/與流體混合的方法，涉及一種用于在多腔室袋中制備即用型的 醫(yī)用流體特別是透析流體的方法，以及涉及多腔室袋自身。
[0006] 在本領(lǐng)域中同樣已知用于制備透析溶液的顆粒狀的固態(tài)組合物。就此而言，參考 US 2007/023139，其涉及一種用于透析的固態(tài)藥物配制品，包括兩種固態(tài)藥物配制品(A)和 (B)，其中，藥物配制品(A)包含從包括氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀的組中選出的一種 或多種電解質(zhì)以及除了乙酸之外的有機酸和/或有機酸鹽，并且其中，固態(tài)藥物配制品（B) 包含碳酸氫鈉。通過噴霧干燥制粒法制備該配制品。
[0007] EP 1 120 110涉及一種用于制備透析溶液的組合物，該組合物包含本身已知的并 且被用于制備將要在透析中使用的酸溶液和基質(zhì)溶液的全部組分或成分，其中，這些成分 構(gòu)成至少一個顆粒的一部分，所述成分在該顆粒中以預(yù)定且恒定的比率存在。
[0008] US 6 210 803、EP 0 417 478和EP 2 151 247中公開了其它用于透析的顆粒狀的 配制品，該組合物分別包含由微粒制成的顆粒，該微粒分別包含用于血液透析的即用型溶 液所需的全部電解質(zhì)。
[0009] 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)將水引入顆粒狀配制品會導(dǎo)致形成幾乎不可溶解的顆粒，從而導(dǎo)致 干濃縮物中所需組分的準(zhǔn)確比率精度的問題，或者至少顯著地增加了溶解時間。
[0010] 鑒于上述情況，本發(fā)明的一個目的是提供一種適合于形成液態(tài)酸性濃縮物或一部 分液態(tài)酸性濃縮物的干濃縮物，該干濃縮物具有改善的溶解特性，以進一步保證得到的透 析液包含具有生理上必需量和相對比例的必要組分。
[0011] 另一目的是提供一種適合于形成液態(tài)酸性濃縮物或一部分液態(tài)酸性濃縮物的干 濃縮物，該干濃縮物包括具有所需的相對量的全部必要組分，而不需要當(dāng)全部組分都將被 單獨稱重時所發(fā)生的復(fù)雜的稱重過程。
[0012] 另一目的是提供一種適合于形成一種液態(tài)酸性濃縮物或一部分液態(tài)酸性濃縮物 的干濃縮物，其可以在透析單元中即用式地被提供用于一位患者的一次治療。
[0013] 另一目的是以避免運輸重罐和/或提供復(fù)雜的環(huán)形管路系統(tǒng)的方式提供一種液態(tài) 酸性濃縮物，換句話說，目的是提供一種干濃縮物，該干濃縮物適合于以適當(dāng)形式形成液態(tài) 酸性濃縮物或一部分液態(tài)酸性濃縮物，以在線式地即時制備準(zhǔn)備好要被立即使用的透析溶 液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 鑒于上述目的，本發(fā)明提供一種適合于形成可在透析中使用的液態(tài)酸性濃縮物或 一部分液態(tài)酸性濃縮物的干濃縮物，包括：
[0015] 包括第一顆粒的第一成分，該第一顆粒包括多個第一微粒，該第一微粒包括氯化 鈉和葡萄糖，和
[0016] 包括第二顆粒的第二成分，該第二顆粒包括多個第二微粒，其中，所述微粒包括至 少一種與氯化鈉不同的其它生理上可接受的電解質(zhì)，
[0017] 或粉末狀的第二成分，其中，所述粉末包括至少一種與氯化鈉不同的其它生理上 可接受的電解質(zhì)，并且其中，所述粉末包括多個細微粒，其中，各微粒包括所述至少一種其 它生理上可接受的電解質(zhì)中的一種，或者由所述電解質(zhì)中的一種構(gòu)成，
[0018] 或所述顆粒和所述粉末的混合物。
[0019] 在干濃縮物的一個實施例中，第一和第二成分包括所述第一和第二顆粒，或由該 第一和第二顆粒組成。
[0020] 在干濃縮物的一個實施例中，第一成分的微粒具有比第二成分的微粒更大的平均 當(dāng)量直徑。
[0021] 在干濃縮物的一個實施例中，分別基于干濃縮物中第一顆粒的總重量而言，第一 顆粒包括至少50重量％、例如至少75重量％、或至少90重量％的微粒，其具有大于0.5mm至 小于12.5mm的當(dāng)量直徑。
[0022] 在干濃縮物的一個實施例中，分別基于干濃縮物中的第一顆粒的總重量而言，第 二顆粒包括至少50重量％、例如至少75重量％、或至少90重量％的微粒，其具有大于Imm至 小于5mm的當(dāng)量直徑。
[0023] 在干濃縮物的一個實施例中，所述第二成分包括從鎂、鈣、鉀的陽離子或其兩種或 多種的混合物中選擇出的陽離子;并且包括從氯離子、醋酸根、乳酸根或其兩種或多種的混 合物中選擇出的陰離子，例如，第二成分包括MgCl 2、CaCl2和KCl。
[0024]干濃縮物還可以包括檸檬酸作為第三成分。
[0025]在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種干濃縮物，其中，可以經(jīng)由包括下列步驟的制備 過程得到第一成分或第一和第二成分的顆粒：
[0026] 干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以得到第一坯塊，或干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以及 至少另一種生理上可接受的電解質(zhì)以得到第一和第二坯塊，其中，所述第一坯塊的所述干 式壓縮和所述第二坯塊的所述干式壓縮彼此獨立地進行；
[0027]減小所述第一坯塊的尺寸，以形成包括多個第一微粒的第一顆粒，
[0028]或減小所述第一和第二坯塊的尺寸，以形成包括多個第一和第二微粒的第一和第 二顆粒。
[0029]在一個實施例中，第一和第二坯塊的獨立地進行的干式壓縮包括使NaCl和葡萄 糖、或NaCl和葡萄糖以及至少另一種生理上可接受的電解質(zhì)在壓力下傳輸經(jīng)過具有平行軸 線的兩個壓輥之間，所述壓輥以相互反向轉(zhuǎn)動的轉(zhuǎn)動方向被驅(qū)動。
[0030]在一個實施例中，通過研磨、碾磨、壓碎或其兩種或多種的組合實現(xiàn)尺寸減小。
[0031 ]在一個實施例中，連續(xù)地進行所述干式壓縮和減小尺寸的步驟。
[0032]在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種用于制備干濃縮物的方法，包括下列步驟：
[0033] 干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以得到第一坯塊，或干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以及 至少另一種生理上可接受的電解質(zhì)以得到第一和第二坯塊，其中，所述第一坯塊的所述干 式壓縮和所述第二坯塊的所述干式壓縮彼此獨立地進行；
[0034]減小所述第一坯塊的尺寸，以形成包括多個第一微粒的第一顆粒，
[0035]或減小所述第一和第二坯塊的尺寸，以形成包括多個第一和第二微粒的第一和第 二顆粒。
[0036]在一個實施例中，干式壓縮包括使NaCl和葡萄糖、或NaCl和葡萄糖以及至少另一 種生理上可接受的電解質(zhì)在壓力下傳輸經(jīng)過具有平行軸線的兩個壓輥之間，該壓輥以相互 反向轉(zhuǎn)動的轉(zhuǎn)動方向被驅(qū)動。
[0037] 在一個實施例中，通過研磨、碾磨、壓碎或其兩種或多種的組合實現(xiàn)尺寸減小。
[0038] 在一個實施例中，連續(xù)地進行所述干式壓縮和減小尺寸的步驟。
[0039] 在一個實施例中，所述制備方法包括:通過至少兩個篩子(例如通過兩個篩子)篩 濾通過減小所述坯塊的尺寸而得到的所述顆粒。該制備方法可以包括將尺寸大于期望最大 當(dāng)量直徑或小于期望最小當(dāng)量直徑的微粒再引入到所述壓縮步驟中的步驟。在一個實施例 中，其包括將全部微粒再引入到所述壓縮步驟中的步驟。
[0040] 在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種至少包括根據(jù)本發(fā)明的干濃縮物的容器(10)。
[0041] 在一個實施例中，所述容器（10)設(shè)計成使得其具有至少一個連接裝置（12)，容器 (10)可以通過該連接裝置而被聯(lián)接到透析單元或用于酸性液態(tài)濃縮物的制備單元。
[0042] 在一個實施例中，容器（10)可以包括處于單獨的隔室中的第一和第二以及可選的 第三成分。其還可以包括處于一個隔室中的第一和第二成分以及(如果存在的話)處于第二 隔室中的第三成分。其還可以包括處于一個隔室中的第一、第二和第三成分（如果存在的 話）。在一個實施例中，這些隔室或該隔室僅包含所述第一和/或第二和/或第三成分，即，除 了這些成分之外，不存在附加的成分。
[0043] 在一個實施例中，容器（10)具有至少一個引導(dǎo)裝置(16)，至少一種液體例如水、或 至少一種液體例如水和氣體例如空氣可以通過該引導(dǎo)裝置被引入容器（10)中以溶解干濃 縮物(20)，引導(dǎo)裝置(16)可以形成為軟管或至少包括軟管。
[0044] 在一個實施例中，引導(dǎo)裝置（16)的尺寸被確定成使得其向上伸到干濃縮物（20) 中。
[0045] 在一個實施例中，所述至少一個引導(dǎo)裝置（16)從上容器壁開始，從上方伸到容器 (1 〇)內(nèi)部，并且向下伸到容器（1 〇)的內(nèi)部空間的最低點，并且終止于容器（1 〇)的最低點附 近，例如高于容器（10)的所述最低點5(±3)mm，其中，容器（10)的所述最低點沿著與引導(dǎo)裝 置(16)相對的壁部進行定位。所述引導(dǎo)裝置可以是軟管的形式。
[0046] 在一個實施例中，容器(10)具有壁部區(qū)域(17、18)，該壁部區(qū)域在至少一個區(qū)域中 朝向彼此，并且在該壁部區(qū)域之間形成槽形區(qū)域（19)或凹部，在容器（10)的工作位置，干濃 縮物(20)也至少存在于槽形區(qū)域(19)或凹部中，例如，傾斜的壁部區(qū)域(17、18)彼此之間形 成介于30°和70°之間、或40°至60°、特別是50°的角度。
[0047] 在一個實施例中，容器(10)具有下列特征：
[0048] 該容器包括至少一個連接裝置（12)，容器（10)可以通過該連接裝置而被聯(lián)接到透 析單元或用于酸性液態(tài)濃縮物的制備單元；
[0049] 該容器包括至少一個軟管形式的引導(dǎo)裝置（16)，該引導(dǎo)裝置從保持引導(dǎo)裝置（16) 的上容器壁開始，從上方伸到容器（1 〇)內(nèi)部，并且向下伸到容器（1 〇)的內(nèi)部空間的最低點， 并且終止于容器（10)的所述最低點上方的5(±3)mm處，并且其中，容器（10)的所述最低點 沿著與引導(dǎo)裝置(16)相對的壁部進行定位;和
[0050] 該容器（10)具有壁部區(qū)域（17、18)，該壁部區(qū)域在至少一個區(qū)域中朝向彼此，并且 在該壁部區(qū)域之間形成槽形區(qū)域（19)或凹部，在容器（10)的工作位置，干濃縮物（20)也至 少存在于槽形區(qū)域（19)或凹部中，其中，傾斜的壁部區(qū)域（17、18)彼此之間形成介于30°和 70°之間、特別是50°的角度。
[0051] 在一個實施例中，容器(10)被制成為直立式容器。
[0052]在一個實施例中，容器（10)具有至少兩個薄膜或具有兩個薄膜，該薄膜形成容器 壁部，一個薄膜在容器（10)的排空狀態(tài)下具有折疊區(qū)段，其在容器（10)的填充狀態(tài)下形成 容器壁部。
[0053] 在一個實施例中，容器（10)自身（即，不含干濃縮物)適配成包含本發(fā)明的干濃縮 物，并且具有下列特征：
[0054] 該容器包括至少一個連接裝置（12)，容器（10)可以通過該連接裝置被聯(lián)接到透析 單元或用于酸性液態(tài)濃縮物的制備單元；
[0055] 該容器包括至少一個軟管形式的引導(dǎo)裝置（16)，該引導(dǎo)裝置從保持引導(dǎo)裝置（16) 的上容器壁開始，從上方伸到容器（IO)內(nèi)部，并且向下伸到容器（I ο)的內(nèi)部空間的最低點， 并且終止于容器（10)的所述最低點上方的5(±3)mm處，并且其中，容器（10)的所述最低點 沿著與引導(dǎo)裝置(16)相對的壁部進行定位;和
[0056] 該容器（10)具有壁部區(qū)域（17、18)，該壁部區(qū)域在至少一個區(qū)域中朝向彼此，并且 在該壁部區(qū)域之間形成槽形區(qū)域（19)或凹部，使得在容器（10)的工作位置，干濃縮物(20) 也可以存在于槽形區(qū)域（19)或凹部中，其中傾斜的壁部區(qū)域（17、18)彼此之間形成介于30° 和70°之間、例如50°的角度。
[0057] 在一個實施例中，容器（10)包含對于一個患者的一次透析治療而言適當(dāng)量的干濃 縮物。
[0058] 在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種透析或制備單元，其中，制備單元用于制備將被 用于制備透析溶液的液態(tài)濃縮物，該液態(tài)濃縮物包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的干濃縮物。透 析或制備單元還可以包括一個或多個如本發(fā)明中所述的容器（10)，其中，容器（10)連接到 透析或制備單元。
[0059]在另一實施例中，本發(fā)明涉及一種制備液態(tài)酸性濃縮物的方法，該液態(tài)酸性濃縮 物用于制備透析溶液，該方法至少包括將干濃縮物與水混合的步驟(i)。
[0060] 在一個實施例中，所述步驟(i)在氣體例如空氣存在的情況下進行。
[0061] 在一個實施例中，所述混合在至少一種下列條件下進行，在一個實施例中在條件 2)、5)和6)的結(jié)合下進行：
[0062] 1)在本發(fā)明的容器(10)中進行混合；
[0063 ] 2)在具有下列特征的容器(10)中進行混合：
[0064] 該容器包括至少一個連接裝置（12)，容器（10)可以通過該連接裝置而被聯(lián)接到透 析單元或用于酸性液態(tài)濃縮物的制備單元；
[0065] 該容器包括至少一個軟管形式的引導(dǎo)裝置（16)，該引導(dǎo)裝置從保持引導(dǎo)裝置（16) 的上容器壁開始，從上方伸到容器（10)的內(nèi)部，并且向下伸到容器（10)的內(nèi)部空間的最低 點，并且終止于容器（10)的所述最低點上方的5(±3)mm處，并且其中，容器（10)的所述最低 點沿著與引導(dǎo)裝置(16)相對的壁部進行定位;和
[0066] 該容器（10)具有壁部區(qū)域（17、18)，該壁部區(qū)域在至少一個區(qū)域中朝向彼此，并且 在該壁部區(qū)域之間形成槽形區(qū)域（19)或凹部，使得在容器（10)的工作位置，干濃縮物(20) 也可以存在于槽形區(qū)域（19)或凹部中，其中傾斜的壁部區(qū)域（17、18)彼此之間形成介于30° 和70°之間、例如50°的角度；
[0067] 3)在水和空氣存在的情況下進行混合，其中，以600至800ml/min的速率將水添加 到容器(10)中；
[0068] 4)在水和空氣存在的情況下進行混合，其中，以1至31/min的速率將空氣添加到容 器(10)中；
[0069] 5)在水和空氣存在的情況下進行混合，其中，以600至800ml/min的速率將水添加 到容器(10)中，并且以1至31/min的速率將空氣添加到容器(10)中；
[0070] 6)在從50 °C至65 °C (例如55 °C至60 °C)的溫度下進行混合。
[0071 ]在一個實施例中，執(zhí)行制備液態(tài)酸性濃縮物的方法，使得在少于10分鐘內(nèi)（例如在 5至少于10分鐘、或7至9分鐘內(nèi)）實現(xiàn)濃縮物的完全溶解。
[0072] 在一個實施例中，所述方法在沒有發(fā)生透析的時刻在透析或制備單元中進行。
[0073] -方面，本發(fā)明涉及一種干濃縮物，該干濃縮物適合于形成可在透析中使用的酸 性液態(tài)濃縮物或一部分酸性液態(tài)濃縮物。
[0074] 本文所用術(shù)語"干濃縮物"是指在該濃縮物中（如果存在的話)僅存在少量的水?；?于濃縮物的總量而言，水量可以少于I〇重量％，例如少于5重量％。
[0075] 所述干濃縮物是"適合于形成酸性液態(tài)濃縮物或一部分酸性液態(tài)濃縮物"的干濃 縮物。該表述不對本發(fā)明的干濃縮物提供明顯的限制，而是表明所述干濃縮物能夠而且實 際上應(yīng)當(dāng)與水混合，其目的是提供(一部分)酸性液態(tài)濃縮物，該酸性液態(tài)濃縮物可用于透 析的目的，特別是作為透析溶液的一種組分而將被應(yīng)用于患者。然而，其限制了干濃縮物基 本上不含有任何適合于在透析中使用的基質(zhì)成分，例如碳酸氫鈉。在一個實施例中，第一和 第二成分也分別基本上不含有任何適合于在透析中使用的酸性成分。在另一實施例中，第 一和/或第二成分基本上不含有任何適合于在透析中使用的基質(zhì)成分，但是附加地包括酸 性成分，例如檸檬酸。在另一實施例中，所述附加的酸性成分包含在所述第二成分中。在本 申請的上下文中，術(shù)語"基本上不含有"是指，所述干濃縮物中（例如第一和/或第二顆粒中） 的基質(zhì)和/或酸性成分的量使得在不添加附加的基質(zhì)和/或酸性成分的情況下不能夠制備 透析溶液。在一個實施例中，干濃縮物沒有任何基質(zhì)成分。在另一實施例中，第一和第二成 分不含有任何酸性成分。在另一實施例中，第一和第二成分不含有任何基質(zhì)成分，但是這兩 種成分中的一種包括酸性成分。
[0076] 干濃縮物包括第一成分，該第一成分包括第一顆粒，該第一顆粒包括多個第一微 粒，該第一微粒包括氯化鈉和葡萄糖。
[0077] 干濃縮物還包括第二成分，該第二成分包括第二顆粒，該第二顆粒包括多個第二 微粒，該第二微粒分別包括至少一種(例如至少兩種、例如三種）與氯化鈉不同的其它生理 上可接受的電解質(zhì)。在一個實施例中，第二成分包括粉末，該粉末包括多個不同的細微粒， 其中，各所述細微粒包括所述與氯化鈉不同的其它生理上可接受的電解質(zhì)中的一種或由該 電解質(zhì)中的一種組成。第二成分還可以是所述第二顆粒和所述粉末的混合物。
[0078] 本文所用術(shù)語"成分"是指一部分濃縮物。
[0079]本文所用術(shù)語"顆粒"涉及形成顆粒的多個微粒。本文所用術(shù)語"微粒"具有其最廣 泛的含義，涉及聚集成集合體的小微粒，其中，仍然可以確定出微粒的單個微粒尺寸。顆粒 可以包含多個尺寸各異或均勻的微粒。第一和第二成分的微粒分別包括至少兩種組分，即 NaCl和葡萄糖(第一微粒）以及至少一種(例如至少兩種、例如三種)與NaCl不同的其它生理 上可接受的電解質(zhì)（第二微粒）。可以使用本領(lǐng)域已知的任何制備方法來制備顆粒。第一和 第二顆粒彼此不同。這從權(quán)利要求1可以顯見，其規(guī)定了顆粒中的電解質(zhì)之間的不同。然而， 第一和第二顆?？梢栽谄渌矫姹舜瞬煌绯叽?、形狀和制備方法。
[0080] 本文所用的表述"包括至少一種與氯化鈉不同的其它生理上可接受的電解質(zhì)的粉 末"（下文也稱作"粉末"）是指大量非常細的微粒組成的干的塊狀固體，其在被搖動或傾斜 時可以自由流動。各單個細微粒僅包括所述其它生理上可接受的電解質(zhì)中的一種或僅由該 電解質(zhì)中的一種構(gòu)成。
[0081] 第一顆粒包括多個第一微粒，該第一微粒包括NaCl和葡萄糖。在一個實施例中，第 一顆粒由所述多個第一微粒構(gòu)成。在另一實施例中，第一微粒包括50至100重量％ (例如75 重量％或更多、或90重量％或更多）的NaCl和葡萄糖。在再一實施例中，第一顆粒由多個第 一微粒構(gòu)成，其包括50至100重量％ (例如75重量％或更多、或90重量％或更多）的NaCl和葡 萄糖。
[0082]在一個實施例中，第一微粒除了 NaCl和葡萄糖之外不包括其它適合用于透析溶 液/干濃縮物的活性化合物。在該實施例中，其它組分例如粘合劑可以存在于所述第一微粒 中。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也提供了一種適合用作本文所限定的干濃縮物中的成分的顆 粒，該顆粒包括多個微粒，該微粒包括作為透析溶液的僅有的活性組分的NaCl和葡萄糖。在 一個實施例中，這些第一微粒由NaCl和葡萄糖構(gòu)成。
[0083]第二顆粒包括多個第二微粒，該第二微粒包括至少一種（例如至少兩種、例如三 種)與氯化鈉不同的其它生理上可接受的電解質(zhì)。在一個實施例中，第二顆粒由所述多個第 二微粒構(gòu)成。在另一實施例中，第二微粒由50至100重量％ (例如75重量％或更多、或90重 量％或更多）的所述至少一種(例如至少兩種、例如三種)其它生理上可接受的電解質(zhì)構(gòu)成。 在再一實施例中，第二顆粒由多個第二微粒構(gòu)成，該第二微粒包括50至100重量％ (例如75 重量％或更多、或90重量％或更多）的所述至少一種(例如至少兩種、例如三種)其它生理上 可接受的電解質(zhì)。
[0084] 在另一實施例中，第二成分包括粉末，該粉末包括至少一種與氯化鈉不同的其它 生理上可接受的電解質(zhì)。所述粉末包括多個細微粒，其中，各所述細微粒包括所述其它生理 上可接受的電解質(zhì)中的一種或由該電解質(zhì)中的一種構(gòu)成。在另一實施例中，細微粒由50至 100重量％ (例如75重量％或更多、或90重量％或更多）的所述一種其它生理上可接受的電 解質(zhì)構(gòu)成。在再一實施例中，第二成分由所述粉末構(gòu)成，該粉末包括50至100重量％ (例如75 重量％或更多、或90重量％或更多）的所述至少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)。
[0085] 在另一實施例中，干濃縮物包括所述第一和第二顆粒形態(tài)的第一和第二成分。
[0086] 在一個實施例中，第一和第二顆粒中的微粒主要是不規(guī)則形狀的，即，不是圓形微 粒。在該實施例中，第一成分的微粒具有比第二成分的微粒更大的平均當(dāng)量直徑。
[0087] 術(shù)語"平均當(dāng)量直徑"或"當(dāng)量直徑"是指不規(guī)則形狀物體（在這里是微?；蚣毼?粒)的（平均)直徑，其對應(yīng)于通過具有圓孔的篩子篩濾確定的球形微粒的直徑。具有"在大 于0.5至小于12.5mm范圍內(nèi)的當(dāng)量直徑"的微粒是能夠以任何取向穿過具有12.5mm直徑的 孔的篩子、但不能以一些取向穿過具有〇.5_直徑的孔的篩子的微粒。術(shù)語"當(dāng)量直徑"在本 文中分別用于不規(guī)則和規(guī)則（即，圓形或球形)微粒。不言而喻，對于球形微粒和細微粒，當(dāng) 量直徑對應(yīng)于其直徑。
[0088] 同樣的關(guān)系也適用于微粒主要是圓形的情況，并且微粒的尺寸可以經(jīng)由其直徑進 行確定;即，與第二顆粒相比，第一顆粒的微粒的平均直徑更大。
[0089] 第一和第二成分之間的平均微粒尺寸的差異具有進一步改善水中的溶解曲線的 優(yōu)點，使得干濃縮物中的全部組分都可以同時溶解。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于常規(guī)試驗確 定優(yōu)化第一和第二成分的溶解行為所需的確切尺寸和尺寸差異。
[0090] 在一個實施例中，第一顆粒包括至少50重量％ (例如至少75重量％、或例如至少90 重量％ )的當(dāng)量直徑在大于〇 · 5至小于12 · 5mm(例如大于0 · 8至小于8 · Omm)范圍內(nèi)的微粒。在 另一實施例中，第一顆粒中最多100重量％的第一微粒滿足該當(dāng)量直徑范圍。
[0091] 在另一實施例中，第二顆粒包括至少50重量％ (例如至少75重量％、或例如至少90 重量％的）的當(dāng)量直徑在大于1至小于5mm(例如大于1.2至小于4.8mm)范圍內(nèi)的微粒。在另 一實施例中，第二顆粒中最多100重量％的第二微粒滿足該直徑范圍。
[0092] 在一個實施例中，第一和/或第二顆?？梢园ú辉谝?guī)定范圍內(nèi)的微粒，該微粒的 當(dāng)量直徑小于規(guī)定范圍的要求。在一個實施例中，不在規(guī)定范圍內(nèi)的微粒的總量的至少80 重量％具有小于規(guī)定范圍的下限的當(dāng)量直徑。
[0093] 在再一實施例中，第一和第二顆粒就其在當(dāng)量直徑方面的尺寸而言都滿足上述條 件。
[0094] 第一成分包括NaCl和葡萄糖。葡萄糖可以在第一成分中以其水合物或無水形式存 在。該術(shù)語還包括D-葡萄糖（也稱作右旋糖）和L-葡萄糖以及D-和L-葡萄糖的外消旋物。還 可以包括添加劑例如PH調(diào)節(jié)劑。
[0095] 第二成分包括至少一種必然要在酸性透析溶液中使用的其它電解質(zhì)。
[0096] 本文所用術(shù)語"電解質(zhì)"包括全部電解質(zhì)，該電解質(zhì)在透析期間且在患者中不會引 起不耐受或不利作用。
[0097] 在一個實施例中，生理上可接受的電解質(zhì)具有從鎂、鈣、鉀的陽離子或其兩種或多 種的混合物中選擇出的陽離子。在該實施例中，陰離子可以從氯離子、醋酸根、乳酸根或這 些陰離子的兩種或多種中選擇。
[0098] 在一個實施例中，作為生理上可接受的電解質(zhì)，使用從氯化鈣、氯化鎂、乳酸鈣、乳 酸鎂、醋酸鈣、醋酸鎂或從其兩種或多種的組合中選擇的鹽。
[0099]在一個實施例中，顆粒狀的第一成分包括NaCl和葡萄糖，第二成分包括CaCl2、 MgCl2和KCl并且也是顆粒狀的。
[0100]在另一實施例中，濃縮物包括第三成分，該第三成分可以是檸檬酸或另一適當(dāng)?shù)?酸，例如檸檬酸。
[0101] 根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及一種制備干濃縮物的方法。該方法包括提供第一顆粒 狀的第一成分和提供第二顆?；蚍勰畹牡诙煞?。
[0102] 因此，該方法包括制粒步驟。因此，制備顆粒狀的第一和第二成分的過程包括單獨 地稱重出/提供組分和形成第一和第二顆粒。第一和第二顆?？梢酝ㄟ^分別制粒/制備得 到，通過結(jié)合(例如混合)這兩種分別制備的顆粒而形成干濃縮物。
[0103] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以使用任何種類的制粒法，包括本領(lǐng)域已知的干式和濕式 制粒法，例如流化床制粒、攪拌制粒、鍋包衣(pan coating)和濕式制粒。關(guān)于可用來制備干 濃縮物的顆粒的制粒法的其它細節(jié)，具體請參考本
【申請人】的US 6,210,803以及EP 2 151 247和EP 0 602 014。
[0104]在一個實施例中，使用EP 0 287 978中公開的制粒過程。與本領(lǐng)域眾所周知的流 化床制粒相比，該制粒法明顯更加經(jīng)濟，例如在能耗方面。根據(jù)EP 0 287 978的制粒過程是 連續(xù)過程，其中，將成分連續(xù)地提供到制粒裝置中。
[0105] 因此，本申請涉及用于制備本文所述的干濃縮物的方法，包括下列步驟：
[0106] 干式壓縮所述NaCl和葡萄糖或至少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)，或所述NaCl 和葡萄糖以及至少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)，以得到第一和第二坯塊，其中，所述第 一坯塊的所述干式壓縮和所述第二坯塊的所述干式壓縮彼此獨立地進行；
[0107] 減小所述第一坯塊的尺寸以形成包括多個第一微粒的第一顆粒，或減小所述第一 和第二坯塊的尺寸以形成包括多個第一和第二微粒的第一和第二顆粒，或減小第一坯塊的 尺寸以形成包括多個第一微粒的第一顆粒和減小第二坯塊的尺寸以形成粉末。
[0108] 在一個實施例中，干式壓縮包括使所述NaCl和葡萄糖或所述NaCl和葡萄糖以及至 少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)在壓力下傳輸經(jīng)過具有平行軸線的兩個壓輥之間，所述 壓輥以相互反向轉(zhuǎn)動的轉(zhuǎn)動方向被驅(qū)動。
[0109] 可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法實現(xiàn)尺寸減小，例如研磨、碾磨、壓碎或其兩種或 多種的組合。
[0110] 另外，連續(xù)進行所述干式壓縮和減小尺寸的步驟。
[0111] 在另一實施例中，所述制備方法包括通過至少兩個篩子(在一個實施例中通過兩 個篩子)篩濾通過減小所述坯塊的尺寸而得到的所述顆粒。在另一實施例中，尺寸大于期望 最大尺寸或小于期望最小尺寸的微粒被再引入到所述壓縮步驟中。在另一實施例中，全部 微粒被再引入到所述壓縮步驟中。該篩濾和再引入到壓縮步驟中可以進行多次，并在顆粒 中產(chǎn)生微粒的更均勻的尺寸分布。在一些實施例中，這也使得不期望的非常小的微粒（灰 塵)和總體而言尺寸在規(guī)定范圍外的微粒的量最小化。
[0112] 另外，本發(fā)明還涉及一種可通過上文限定的制備方法得到的干濃縮物，即，包括上 文所限定的第一顆粒狀的第一成分和上文所限定的第二顆?；蚍勰畹牡诙煞值母蓾?縮物，其中，經(jīng)由制粒過程得到第一和/或第二顆粒。
[0113] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種上文所限定的干濃縮物，其中，可以經(jīng)由包括下 列步驟的制備方法得到第一或第二成分或第一和第二成分的顆粒：
[0114] 干式壓縮所述NaCl和葡萄糖或至少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)，或所述NaCl 和葡萄糖以及至少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)，以得到第一和第二坯塊，其中，所述第 一坯塊的所述干式壓縮和所述第二坯塊的所述干式壓縮彼此獨立地進行；
[0115]減小所述第一坯塊的尺寸以形成包括多個第一微粒的第一顆粒，或減小所述第一 和第二坯塊的尺寸以形成包括多個第一和第二微粒的第一和第二顆粒，或減小第一坯塊的 尺寸以形成包括多個第一微粒的第一顆粒和減小第二坯塊的尺寸以形成粉末；
[0116] 例如，其中，干式壓縮包括使NaCl和葡萄糖或NaCl和葡萄糖以及至少一種其它生 理上可接受的電解質(zhì)在壓力下傳輸經(jīng)過具有平行軸線的兩個壓輥之間，這些壓輥以相互反 向轉(zhuǎn)動的轉(zhuǎn)動方向被驅(qū)動;和/或
[0117] 例如，其中，通過研磨、碾磨、壓碎或其兩種或多種的組合來實現(xiàn)尺寸減小;和/或
[0118] 例如，其中，連續(xù)地進行所述干式壓縮和減小尺寸的步驟。
[0119] 所得到的干濃縮物可以被提供成單塊的形式或多部分的形式，例如兩部分的形式 或三部分的形式。這意味著干濃縮物的兩種或三種成分可以作為全部成分的混合物而被提 供，例如在僅包括一個隔室的容器（10)中，或可以分別被提供在容器（10)的單獨的隔室中 或在單獨的容器(10)中。
[0120] 在一個實施例中，第一和第二成分被提供在容器(10)的一個隔室中或在一個容器 (10)中，而第三成分（即檸檬酸)被提供在同一容器（10)的單獨的隔室中或被包含在單獨的 容器(10)中。
[0121] 第三方面，本發(fā)明涉及一種從所述干濃縮物制備的液態(tài)酸性濃縮物。為了得到液 態(tài)濃縮物，必須將本發(fā)明的干濃縮物與水(例如超純水)混合。這例如在開始透析之前在透 析或制備單元中通過本領(lǐng)域已知的方式實現(xiàn)。
[0122] 第四方面，本發(fā)明涉及一種包括本發(fā)明的干濃縮物的容器(10)。
[0123] 本文所用術(shù)語"容器"涵蓋了諸如"包裝"或"袋"或"料盒"等術(shù)語。在一個實施例 中，術(shù)語"容器"也指例如可以從透析單元或連接到透析單元的裝置移走并且可被插入到所 述單元中的容器。在另一實施例中，術(shù)語"容器"也指水和/或生理上可接受的電解質(zhì)溶液 (例如氯化鈉溶液)可以進入所述容器，以溶解容器（10)中存在的成分和/或從該成分釋放 出質(zhì)子。
[0124] 在所述實施例中，容器（10)典型地具有一容積，使得除了干濃縮物之外，可以接納 體積為1至15公升或2至14公升或3至13公升或4至6公升的液體(例如水），以通過溶解干濃 縮物制備酸性液態(tài)濃縮物，和/或容器(10)具有在從1至15公升或2至14公升或3至13公升或 4至6公升范圍內(nèi)的總?cè)莘e。
[0125] 干濃縮物可以在容器（10)中以0.5kg至6kg的量(例如以0.75kg至5.5kg的量，還例 如以1.0kg至5. Okg的量，特別地例如以1.3至4.2kg的量)存在。這種容器（10)允許無困難地 搬運，易于運輸和儲存，并且適于進行一次或多次血液透析治療。
[0126] 干濃縮物可以組成為使得當(dāng)其溶解于2至15公升或4至15公升體積中時所得到的 酸性液態(tài)濃縮物具有〈7.0的PH值。
[0127] 特別地可以設(shè)想，包含在容器（10)中的濃縮物的量使得當(dāng)其溶解于4至15、例如4 至6公升的液體(例如水)中時會得到干濃縮物例如完全溶解的液態(tài)濃縮物。
[0128] 通常，就地進行溶解來制備最終的透析溶液，并且成分的組分的量和比例以及容 器尺寸和水量被調(diào)整成使得，相對于最終的透析溶液的體積而言，組分例如以下列濃度范 圍(mmol/1)而存在： NaCl: 110-170 mmol/1, e.g, 130-150 mmol/1
[0129] KC1： 0.7-4.3 mmol/1, e.g, 1.0-4.0 mmol/1 CaCb： 0.7-2.0 mmol/1? e.s.· 1.0-1.7 mmol/l MgC l·: 0.3-1.2 mmol/I, e?g,: 0,5-1.0 mmol/1
[0130] ^ 葡萄糖：0.8-2.2 g/1, e.g, 1.0-2.0 g/1 抒檬酸： 0.1-20 mmol/l, e?g,: 1.0-15.0 mmol/1
[0131 ]全部值都與最終的透析溶液有關(guān)。例如，可設(shè)想將34公升的水和基質(zhì)濃縮物的混 合物與1升酸性液態(tài)濃縮物混合，以得到35公升的即用型透析溶液。該混合比率自然不僅適 合于上述示例，而是可以作為通常的適當(dāng)?shù)幕旌媳嚷省?br>[0132]下表示出了（即用型)透析溶液中的由本發(fā)明的干濃縮物得到的相關(guān)組分的濃度 (mmol/1)以及各種濃度梯度下的液態(tài)酸性濃縮物的典型實施例。
[0134] 為了制備透析溶液，典型地添加35mmol/l的碳酸氫鈉，從而在透析溶液中產(chǎn)生 138mmo I /1的鈉濃度。在用于制備(即用型)透析溶液的裝置中的混合比率是1份酸性濃縮 物、1.6至3.3份基質(zhì)濃縮物，典型地是飽和碳酸氫鈉溶液，和約30至約40份的水。
[0135] 在一個實施例中，所述干濃縮物中的成分的量和比率被使用成使得，與適量的水 一起產(chǎn)生適合用于一個患者的一次治療的液態(tài)酸性濃縮物。在該實施例中，包括適量的第 一和第二以及可選的第三成分的容器（10)被填充以總量為4157ml的水。所得到的液態(tài)濃縮 物在透析或制備單元中以1:37的比率被稀釋。以600至800ml/min (例如700ml/min)的速率 將水添加到容器（10)中，以及以1至31/min(例如21/min)的速率將空氣添加到容器中。在一 個實施例中，在50至65°C范圍內(nèi)的溫度下進行所述溶解。為一個患者的一次治療提供這種 液態(tài)濃縮物的其它細節(jié)也可以從下文的示例中推斷出。
[0136] TO 2013/004362和TO 2013/020989公開了特別適當(dāng)?shù)娜萜鳎?0)，其內(nèi)容通過引用 結(jié)合在本文中。除了容器材料和形狀之外，W02013/020989還公開了用于將容器（10)連接到 透析或制備單元的適當(dāng)?shù)倪B接裝置以及用于可靠且快速地提供液態(tài)酸性濃縮物所需的水 和/或空氣的引入裝置。
[0137] 至于容器（10)的形狀，特別是與連接裝置（12)相對的部段一一其中，壁部區(qū)域 (17、18)朝向彼此并形成槽形區(qū)域(19)--參考W02013/020989的圖1及相關(guān)描述。
[0138] 在一個實施例中，容器（10)可固定式地連接到透析或制備單元。至于校正器裝置， 再次參考WO 2013/004362和本文引用的現(xiàn)有技術(shù)。
[0139] 在另一實施例中，容器（10)還可以包括基質(zhì)濃縮物，然而，基質(zhì)濃縮物在任何情況 下都處于單獨的隔室中。
[0140] 在一個實施例中，不僅將水、而且也將空氣通過容器（10)的連接裝置和通過透析 或制備單元的聯(lián)接裝置、或通過這些裝置/單元的對應(yīng)的流體連接、以及例如還通過軟管等 引入容器（10)中，用以溶解干濃縮物。各連接器裝置在本領(lǐng)域是已知的，并且例如在EP 1 344 550 Bl中被公開。
[0141] 與EP 1 344 550 Bl的教導(dǎo)不同，例如在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)中規(guī)定，連接器部分用于供 應(yīng)空氣和溶劑(特別是水)并且也用于移除液態(tài)濃縮物。在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)中，其它連接器部 分僅用于從容器(10)移除氣體或空氣。
[0142] 還可以規(guī)定，容器（10)具有至少一個編碼，可以通過該編碼識別容器（10)和/或干 濃縮物和/或液態(tài)酸性濃縮物。
[0143] 至于編碼、排氣、出口和引入裝置的其它細節(jié)，再次參考W02013/04263。
【附圖說明】
[0144] 現(xiàn)在結(jié)合附圖描述根據(jù)本發(fā)明的第四方面的容器(10)的一個具體實施例。
[0145] 圖1:根據(jù)本發(fā)明的容器(10)的示意圖，其部分地填充有干濃縮物；
[0146] 圖2:根據(jù)本發(fā)明的容器以及透析或制備單元的聯(lián)接區(qū)域在聯(lián)接容器之前的透視 圖；
[0147] 圖3:根據(jù)本發(fā)明的容器(10)的實施例在制備以及在打開過程期間的示意圖；
[0148] 圖4:根據(jù)本發(fā)明的容器(10)的縱剖視圖以及根據(jù)本發(fā)明的容器(10)的透視圖；
[0149] 圖5:用于制備容器(10)的薄膜片材的平面圖；
[0150] 圖6、7:制備過程的示意圖。
【具體實施方式】
[0151] 圖1示出了容器10在工作位置中的示意圖。布置有兩個壁部區(qū)段17、18,這兩個壁 部區(qū)段17、18都被設(shè)計成相對于水平面傾斜，并且分別從外側(cè)向內(nèi)側(cè)下降，并在它們之間形 成槽形區(qū)域19,該槽形區(qū)域19形成最低點或區(qū)域，干濃縮物在該最低點和區(qū)域中被定位在 內(nèi)部容器空間中。
[0152] 因此，容器10具有壁部區(qū)域17、18,槽形或凹形區(qū)域19在該壁部區(qū)域17、18之間形 成，在容器10的工作位置，干濃縮物20至少也存在于槽形區(qū)域19中。以這種方式可以保證干 濃縮物"滑動"到所謂的槽形區(qū)域19中，并且因此存在于中央位置，從而為干濃縮物的溶解 提供有利條件。在該優(yōu)選實施例中，壁部區(qū)域17和18之間的角度值是50°，如圖1所示。具有 傾斜的壁部區(qū)域17、18--在其之間具有30°至90°、例如40°至60°、例如50°的角度--的 容器10也實現(xiàn)了凹形區(qū)域19的有利效果。
[0153] 因此例如規(guī)定了容器10具有至少一個或多個漏斗狀的收縮部，并且實際上在容器 10的下端區(qū)域中。因此保證了未溶解的干濃縮物在整個溶解過程期間直接定位在流體或液 體和空氣的輸送點處，并且連續(xù)地打旋。通過該措施，濃縮物完全溶解的時間被特別地減少 到有利的時間段。
[0154] 引入裝置16(即，軟管、管路等)例如向上延伸并進入槽形區(qū)域19中、或向上延伸并 進入到漏斗狀收縮部中。管道16的下端和一個優(yōu)選實施例的容器10的最低點之間的距離D 是約5mm，例如5mm+/-3mm。在管道16的下端和容器10的最低點之間的距離D為2mm至8mm的容 器10也允許容器10有效地工作。
[0155] 還可以從圖1看出，容器10不完全填充有一類濃縮物20。干濃縮物包括下列物質(zhì)： 電解質(zhì)、葡萄糖和檸檬酸或固態(tài)或液態(tài)形式的其它適當(dāng)?shù)乃?。在一個優(yōu)選實施例中，約90% 的容器被填充有NaCl/右旋糖微粒20a，以使溶解最佳。在該濃縮物上填充小微粒20b，以使 卓越的同質(zhì)性最佳。
[0156] 通過將在下文描述的連接元件12連接容器10。在一個實施例中，在容器10的頂部 布置有儲罐l〇c，該儲罐具有開啟機構(gòu)，該開啟機構(gòu)可以是具有切割形狀的剛性活塞，或者 在使用軟儲罐等時也可以是可刺穿的隔膜。在儲罐IOc中存儲有例如粉末狀的檸檬酸20c。 在圖1中，該機構(gòu)已經(jīng)開啟。在另一實施例中，組分20a至20c被存儲在沒有任何開啟機構(gòu)的 所述容器10中，即，組分20a至20c存在于一個隔室中。
[0157] 袋10在其圖中頂部所示的區(qū)域中具有專用的連接元件12,該袋可以利用該連接元 件而被懸掛在透析單元或填充站處，在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)中，該填充站也被稱作制備單元。連接 元件12可以被制作成使得其可以例如以不透流體和/或不透氣體的方式而被連接到透析或 制備單元的專用聯(lián)接器上。例如可以通過簡單的插塞或通過旋轉(zhuǎn)運動或通過旋擰連接建立 起該連接。
[0158] 在建立起該連接之后，可以通過管路16將液體和/或氣體引入容器10中。一旦干濃 縮物完全溶解，則可以同樣地通過管路16將酸性液態(tài)濃縮物抽出容器10。管路16從上容器 壁開始從上方伸到容器10內(nèi)部，并且向下伸到容器10的內(nèi)部空間的最低點或進入那里存在 的干濃縮物中。
[0159] 還可以從圖1看出，該袋具有流入口 16,該流入口以軟管16的方式形成，并且其開 口端位于容器10的上述最低點19處。流入口或軟管16在其端部區(qū)域被設(shè)置成伸到容器10 中，過濾器等作為保護以防止干濃縮物滲入軟管16內(nèi)部。
[0160] 通過管路16填充水、引入空氣和抽出液態(tài)濃縮物。產(chǎn)生的液態(tài)濃縮物可以與一定 體積的水(例如RO水)混合，以能夠產(chǎn)生最終的透析溶液?？梢栽谔砑铀嵝砸簯B(tài)濃縮物之前 或之后量入基質(zhì)液態(tài)濃縮物，該基質(zhì)液態(tài)濃縮物同樣可以通過在被聯(lián)接到透析或制備單元 的容器10中溶解干濃縮物而得到。
[0161] 為了在向容器10填充水和/或空氣時允許空氣從容器10逸出，設(shè)置有排氣元件（圖 1中未示出），該排氣元件可以連接到透析或制備單元。該排氣元件可以由過濾器形成，例如 被布置在袋壁上或連接裝置12的區(qū)域中。該過濾器應(yīng)當(dāng)被制作成使得其允許空氣和液體通 過，但不允許粉末或顆粒通過而使其不能無意地離開容器10。
[0162] 如果使用同一容器10相繼進行多次透析治療，則可以在治療之間進行中間消毒。 可設(shè)想在凈化之前進行填充，由于這是主要回路，因此不存在污染的風(fēng)險。
[0163] 圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的具有連接裝置12的容器10的示例性實施例，該連接裝置 12用于聯(lián)接到制備或透析單元的聯(lián)接裝置。
[0164] 可從圖2看到的布置在一優(yōu)選實施例中表示根據(jù)本發(fā)明的用于將容器10聯(lián)接到總 體上由附圖標(biāo)記50標(biāo)記的透析或制備單元的布置。
[0165] 空氣和水可以通過透析或制備單元的接口 52經(jīng)由連接裝置12而被引導(dǎo)至容器10， 并通過軟管16而被引導(dǎo)到容器10的下部區(qū)域中。為此進行接口52向容器側(cè)的連接器120的 連接。
[0166] 容器10或其連接裝置12經(jīng)由另一聯(lián)接器或連接器122而被連接到透析或制備單 元。用附圖標(biāo)記51標(biāo)記相應(yīng)的相關(guān)管路。
[0167] 在溶解過程期間或在容器10被填充以水和空氣期間，空氣通過接口或管路51而從 容器10移除。
[0168] 與EP 1 344 550 Bl的教導(dǎo)不同，根據(jù)本發(fā)明的管路52或管路16不僅用于供應(yīng)水 和空氣，而且引導(dǎo)溶解后的濃縮物離開。溶解后的濃縮物經(jīng)由適當(dāng)?shù)妮斔脱b置（例如經(jīng)由 栗)通過管路16和管路52被抽出，然后在透析或制備單元的適當(dāng)?shù)奈恢锰幈幌♂?，從而可?可選地在添加基質(zhì)濃縮物之后提供最終的透析溶液。這意味著，通過連接裝置和聯(lián)接裝置 以及通過水的軟管的用于溶解的流動路徑至少區(qū)域性地對應(yīng)于經(jīng)由其引導(dǎo)液態(tài)濃縮物離 開的流動路徑。一個且同一個栗還可以用于一方面供應(yīng)水，另一方面引導(dǎo)液態(tài)濃縮物離開。
[0169] 可以從圖2看出，接口或管路51、52具有端頭(stub)，容器10的連接器120、122就位 在(例如插在)該端頭上，從而連接器120、122的接納區(qū)域接納該端頭。為此，在透析或制備 單元處布置有凹部或接納部53、54,當(dāng)容器10被聯(lián)接時，所述的端頭伸到該接納部中，并且 相應(yīng)的連接器120、122插入該接納部中。在聯(lián)接狀態(tài)下，端頭伸到連接器120、122的接納部 中或至少與其連接，從而建立起不透流體的連接。在一個實施例中，這些端頭還提供了通過 排氣裝置使容器10排氣的可能性。
[0170] 連接器120與軟管16流體連接，并且連接器122與容器10的過濾器流體連接。例如 可以通過連接器120、122的壁部上的凹槽等實現(xiàn)這種連接，如EP 1 344 550 Bl所述。在連 接器120、122和管路16之間可以布置有同樣在EP 1 344 550 Bl中更加詳細描述的腔室。
[0171] 因此，可以經(jīng)由單元側(cè)的管路52和經(jīng)由連接器120將水和空氣供應(yīng)到容器10和引 導(dǎo)液態(tài)濃縮物離開容器10?？梢越?jīng)由單元側(cè)的管路51和連接器122使空氣從容器10移出或 逸出。
[0172] 在容器10的安裝好的狀態(tài)下，然后向下折疊透析或制備單元的可圍繞軸線65樞轉(zhuǎn) 的蓋子59, 即，在容器10聯(lián)接之后，使得布置在蓋子59處的端頭70、71從上方按壓在連接裝 置12的連接器120、122上，并將其保持在聯(lián)接位置。如果沒有使用容器，則端頭70、71可以接 合到切口53、54中，使得同樣產(chǎn)生不透流體的連接。在蓋子的該位置可以進行凈化過程。
[0173] 附圖標(biāo)記60最后標(biāo)記出容器10的密封連接到連接元件12的端部區(qū)域。
[0174] 圖3示出了具有附圖標(biāo)記500的第一薄膜和具有附圖標(biāo)記600的容器10的一個實施 例的第二薄膜。用附圖標(biāo)記700標(biāo)記連接兩個薄膜500和600的折疊區(qū)域。該折疊區(qū)域700可 以設(shè)計成單獨的部分，或者可以一體式連接到其中一個薄膜500、600?？梢詮膱D3看出，折疊 區(qū)域700由兩個分支形成，該分支相對于彼此成銳角布置，但是不具有相同的長度。
[0175] 圖3還示出了容器10從箭頭左側(cè)示出的折疊狀態(tài)和在箭頭右側(cè)示出的展開狀態(tài)的 打開過程。
[0176] 通過長度不相等的折疊區(qū)域700的分支使得在展開時，相比于長度相等的分支而 言，重心移動得較少，從而容器10的用附圖標(biāo)記710示出的V形尖端保持在底部，這對于溶解 過程而言是很重要的。
[0177] 在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)中使用的術(shù)語"薄膜"應(yīng)作一般性理解，并且包括容器10的任何壁 部材料。其可以被制成是彈性的、柔性的等。薄膜500、600和折疊區(qū)域700或拐角區(qū)域700可 以包括相同的材料。
[0178] 圖4的左側(cè)圖示以縱剖視圖和以透視圖示出了根據(jù)圖3的容器10。連接裝置12布置 在容器10的上部區(qū)域，容器10可以通過該連接裝置12聯(lián)接到用于酸性濃縮物的透析或制備 單元。該連接裝置與容器10的相鄰的薄膜或壁部區(qū)域不透流體地連接。
[0179] 可以從圖4看出，容器10的一壁部由一薄膜形成，容器10的另一壁部由另一具有折 疊狀截面的薄膜形成。從圖中可以看到，容器10在折疊狀態(tài)下占據(jù)較小的空間，但是在展開 狀態(tài)下具有用于干濃縮物或用于溶解后的濃縮物的大的引入體積。在本發(fā)明的一優(yōu)選實施 例中，規(guī)定了容器10或其壁部確實由兩個薄膜制成。
[0180] 圖5以平面圖示出了包括兩排800、900的薄膜片材?？梢詮膱D中看到，用于形成容 器壁部的薄膜區(qū)段在平面圖中以梯形形狀形成，并且布置在兩個片材中，使得梯形區(qū)段的 下排900相對于梯形區(qū)段的上排800上下倒置，即，立在其頭部上。這允許對于薄膜材料的良 好的利用。
[0181] 還可以從圖5看到，以這種方式，裁邊1000保持較小，并且例如同樣地不定位在彼 此相鄰的梯形之間。
[0182] 如附圖標(biāo)記A所標(biāo)記的，在一個步驟中按照所示圖案M進行接合/焊接，并且在隨后 的步驟B中同樣按照圖案M進行薄膜切割。
[0183] 圖6以透視圖示出了形成容器10的薄膜500、600?？梢詮膱D5看到，如箭頭所示，首 先在步驟1中折疊上面的薄膜500,然后在步驟2中將其接合/焊接到下面的薄膜片材600上。 圖5中未示出切割兩個薄膜以得到互相分離的容器10的步驟。附圖標(biāo)記1100標(biāo)記出用于接 合/焊接各薄膜區(qū)段的設(shè)備。
[0184] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，各薄膜分別是多層薄膜，例如兩層薄膜。一層表示 具有低熔化溫度的密封層。另一層相對于該層而言具有較高的熔化溫度，并且相對于該層 具有良好的機械強度或耐受力。
[0185] 可設(shè)想使用聚酰胺(高熔化溫度、良好的耐受力性能、透明和具有視覺吸引力）和 聚乙烯(低熔化溫度、易于接合/焊接）。這種兩層薄膜代表了用于制備根據(jù)本發(fā)明的容器10 的良好的選擇。薄膜的厚度例如是200微米，并且薄膜的尺寸被確定成使得填充后的容器10 能夠占據(jù)5公升的體積。
[0186] 圖7在左側(cè)圖中示出了構(gòu)成容器10的側(cè)壁的兩個薄膜500、600。在第一方法步驟 中，輾乳出薄膜（圖7的左側(cè)圖）。然后在其中一個薄膜500上產(chǎn)生折痕或彎折，這可以從圖7 的中間和右側(cè)圖中看到。進行該彎折使得，在薄膜500的彎折狀態(tài)下，兩個薄膜的長度大體 上相等。由兩個分支501形成的區(qū)域構(gòu)成容器10的一壁部，其它壁部由薄膜500的相鄰區(qū)段 和薄膜600構(gòu)成。
[0187] 另外，本發(fā)明的第五方面涉及一種制備液態(tài)酸性濃縮物或透析液的方法，該方法 至少包括步驟(i):
[0188] (i)可選地在存在氣體例如空氣的情況下，將根據(jù)第一方面或本文描述的一個實 施例的濃縮物與水混合。
[0189] 在一個實施例中，所述混合在至少一種下列條件下進行，例如在條件2)、5)和6)的 結(jié)合下進行：
[0190] 1)在根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的容器10中進行混合；
[0191] 2)在根據(jù)權(quán)利要求12所述的容器10中進行混合；
[0192] 3)在水和空氣存在的情況下進行混合，其中，以600至800ml/min的速率將水添加 到容器10中；
[0193] 4)在水和空氣存在的情況下進行混合，其中，以1至31/min的速率將空氣添加到容 器10中；
[0194] 5)在水和空氣存在的情況下進行混合，其中，以600至800ml/min的速率將水添加 到容器10中，以1至31/min的速率將空氣添加到容器10中；
[0195] 6)在50°C至65°C、例如55°C至60°C的溫度下進行混合。
[0196] 在一個實施例中，所述透析液的制備在少于10分鐘內(nèi)（例如在5到少于10分鐘的時 間范圍內(nèi)，例如在7到9分鐘內(nèi)）完成，尤其是在使用上述條件2)、5)和6)的結(jié)合的情況下。該 實施例特別適合于提供透析液，例如對一個患者的一次治療而言特制的液態(tài)酸性濃縮物。
[0197] 在另一實施例中，在沒有發(fā)生透析的時刻在透析或制備單元中進行所述混合。
[0198] 第六方面，本發(fā)明還涉及使用根據(jù)本發(fā)明的容器10來制備酸性液態(tài)濃縮物，該酸 性液態(tài)濃縮物轉(zhuǎn)而被用于制備透析溶液，例如制備用于血液透析的透析溶液。特別地，在第 五和第六方面，即，提供液態(tài)酸性濃縮物，干濃縮物的有利的溶解性能起到了重要作用。盡 管在直接由干濃縮物制備透析溶液期間，向適量的干濃縮物添加明顯更大量的水以提供生 理上可接受的透析溶液，但是在本發(fā)明中，干濃縮物在明顯較少量的水中溶解，即，在1至15 公升、例如4至6公升的水中溶解，例如上文關(guān)于本發(fā)明的第四方面所述的。
[0199] 第七方面，本發(fā)明還涉及使用根據(jù)本發(fā)明的容器10中的酸性液態(tài)濃縮物來制備透 析溶液，例如用于血液透析的透析溶液。
[0200] 本發(fā)明還涉及一種透析單元或制備單元，該制備單元用于制備用于透析溶液的濃 縮物。根據(jù)本發(fā)明，規(guī)定透析或制備單元被聯(lián)接到根據(jù)本發(fā)明的容器10，或適合于聯(lián)接到這 種容器10。
[0201] 關(guān)于第六和第七方面的其它細節(jié)，再次參考WO 2010/004263。
[0202] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種透析或制備單元，至少包括根據(jù)第一方面或本文 描述的一個實施例的用于透析液的濃縮物，或從水與所述濃縮物的混合得到的透析液。
[0203] 在一個實施例中，所述透析或制備單元包括用于控制干濃縮物與提供期望的液態(tài) 酸性濃縮物或透析溶液所需的其它組分的適當(dāng)混合的裝置。在一個實施例中，所述控制裝 置適配成還在所述混合期間控制水和/或空氣的流動。
[0204] 示例
[0205]制備下述包括酸性成分的干濃縮物。效仿EP 0 287 978,分別通過制粒過程得到 成分"小微粒"和"NaCl/右旋糖"。下面的數(shù)據(jù)（以"g"計)應(yīng)被理解成示例性的，并且意在基 于該示例來說明干濃縮物中存在的組分的相應(yīng)的比率。
[0206]
[0207] 由此得到的顆粒以參考圖1所述的袋子的形式被提供，并且與總量為4157g的水混 合。得到的液態(tài)濃縮物進一步以37比1的比率在透析單元中溶解。以700ml/min的速率將水 和以21/min的量將空氣引入袋子中。在約7分鐘之后，實現(xiàn)完全溶解并實施透析治療。透析 溶液中的濃度(Mmol/ml)如下：
[0208] 將檬酸: 1 Cl: 109-111 Ca: 1.5
[0209] Mg: 0.5 K: 2 至 4 、a: 103。
【主權(quán)項】
1. 適合于形成可在透析中使用的液態(tài)酸性濃縮物或一部分液態(tài)酸性濃縮物的干濃縮 物，包括： 包含第一顆粒的第一成分，該第一顆粒包括多個第一微粒，該第一微粒包括氯化鈉和 葡萄糖，和 包含第二顆粒的第二成分，該第二顆粒包括多個第二微粒，其中，所述微粒包括至少一 種與氯化鈉不同的其它生理上可接受的電解質(zhì)， 或粉末狀的第二成分，其中，所述粉末包括至少一種與氯化鈉不同的其它生理上可接 受的電解質(zhì)，并且其中，所述粉末包括多個細微粒，其中，各微粒包括所述至少一種其它生 理上可接受的電解質(zhì)中的一種，或由所述至少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)中的一種構(gòu) 成， 或所述第二顆粒和所述粉末的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的干濃縮物，其中，第一和第二成分包括所述第一和第二顆粒， 或由所述第一和第二顆粒構(gòu)成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的干濃縮物，其中，第一成分的微粒具有比第二成分的微粒大的 平均當(dāng)量直徑。4. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的干濃縮物，其中，基于干濃縮物中的第一顆粒的 總重量而言，第一顆粒包括至少50重量％、例如至少75重量％、或至少90重量％的微粒，該 微粒具有大于〇.5mm至小于12.5mm的當(dāng)量直徑。5. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的干濃縮物，其中，基于干濃縮物中的第一顆粒的 總重量而言，第二顆粒包括至少50重量％、例如至少75重量％、或至少90重量％的微粒，該 微粒具有大于1_至小于5mm的當(dāng)量直徑。6. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的干濃縮物，其中，所述第二成分包括從鎂、鈣、鉀 的陽離子或其兩種或多種的混合物中選擇的陽離子;并且包括從氯離子、醋酸根、乳酸根或 其兩種或多種的混合物中選擇的陰離子，例如，其中，第二成分包括MgCh、CaCh和KCl。7. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的干濃縮物，還包括作為第三成分的檸檬酸。8. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的干濃縮物，其中，能通過包括下列步驟的制備過 程得到第一成分的、或第一和第二成分的顆粒： 干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以得到第一坯塊，或干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以及至少 一種其它生理上可接受的電解質(zhì)以得到第一和第二坯塊，其中，所述第一坯塊的所述干式 壓縮和所述第二坯塊的所述干式壓縮彼此獨立地進行； 減小所述第一坯塊的尺寸以形成包括多個第一微粒的第一顆粒， 或減小所述第一和第二坯塊的尺寸以形成包括多個第一和第二微粒的第一和第二顆 粒； 例如，其中，干式壓縮包括使NaCl和葡萄糖、或NaCl和葡萄糖以及至少一種其它生理上 可接受的電解質(zhì)在壓力下傳輸經(jīng)過具有平行軸線的兩個壓輥之間，所述壓輥以相互反向轉(zhuǎn) 動的轉(zhuǎn)動方向被驅(qū)動； 例如，其中，通過研磨、碾磨、壓碎或其兩種或多種的組合實現(xiàn)尺寸減?。? 例如，其中，連續(xù)地進行所述干式壓縮和減小尺寸的步驟。9. 用于制備根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的干濃縮物的方法，包括下列步驟： 干式壓縮所述NaCl和葡萄糖以得到第一坯塊，或干式壓縮所述NaCl和葡萄糖、以及至 少一種其它生理上可接受的電解質(zhì)以得到第一和第二坯塊，其中，所述第一坯塊的所述干 式壓縮和所述第二坯塊的所述干式壓縮彼此獨立地進行； 減小所述第一坯塊的尺寸以形成包括多個第一微粒的第一顆粒， 或減小所述第一和第二坯塊的尺寸以形成包括多個第一和第二微粒的第一和第二顆 粒； 例如，其中，干式壓縮包括使NaCl和葡萄糖、或NaCl和葡萄糖以及至少一種其它生理上 可接受的電解質(zhì)在壓力下傳輸經(jīng)過具有平行軸線的兩個壓輥之間，所述壓輥以相互反向轉(zhuǎn) 動的轉(zhuǎn)動方向被驅(qū)動； 例如，其中，通過研磨、碾磨、壓碎或其兩種或多種的組合實現(xiàn)尺寸減小； 例如，其中，連續(xù)地進行所述干式壓縮和減小尺寸的步驟。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述制備方法包括，通過至少兩個篩子例如確切 地通過兩個篩子篩濾通過減小所述坯塊的尺寸而得到的所述顆粒，例如包括將尺寸大于期 望最大當(dāng)量直徑或小于期望最小當(dāng)量直徑的微粒再引入到所述壓縮步驟中的步驟，例如包 括將全部微粒再引入到所述壓縮步驟中的步驟。11. 一種容器(10)，該容器至少包括根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的干濃縮物。12. -種容器（10)，該容器適配成包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的干濃縮物，具 有下列特征： 該容器包括至少一個連接裝置（12)，容器（10)能通過該連接裝置（12)被聯(lián)接到透析單 元或用于酸性液態(tài)濃縮物的制備單元； 該容器包括至少一個軟管形式的引導(dǎo)裝置（16)，該引導(dǎo)裝置從保持引導(dǎo)裝置（16)的上 容器壁開始，從上方伸到容器（10)內(nèi)部，并且向下伸到容器（10)的內(nèi)部空間的最低點，并且 終止于容器（10)的所述最低點上方的5(±3)mm處，并且其中，容器（10)的所述最低點沿著 與引導(dǎo)裝置(16)相對的壁部進行定位;和 該容器（10)具有壁部區(qū)域（17、18)，所述壁部區(qū)域在至少一個區(qū)域中朝向彼此，并且在 所述壁部區(qū)域之間形成槽形區(qū)域（19)或凹部，使得在容器（10)的工作位置，干濃縮物(20) 也能存在于槽形區(qū)域（19)或凹部中，其中，傾斜的壁部區(qū)域（17、18)彼此之間形成介于30° 和70°之間、例如50°的角度。13. -種透析或制備單元，其中，制備單元用于制備液態(tài)濃縮物，該液態(tài)濃縮物將被用 于制備透析溶液，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的濃縮物;或根據(jù)權(quán)利要 求11和12所述的容器(10)，其中，該容器(10)連接到該透析或制備單元。14. 制備液態(tài)酸性濃縮物的方法，該液態(tài)酸性濃縮物轉(zhuǎn)而被用于制備透析溶液，該方法 至少包括步驟(i): (i)將根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的濃縮物與水混合。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，步驟(i)在氣體例如空氣存在的情況下進行。
【文檔編號】A61M1/16GK105960251SQ201580006974
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2015年2月6日
【發(fā)明人】T·埃拉爾, P·拉費, B·勞里
【申請人】弗雷澤紐斯醫(yī)療保健德國有限公司