萜烯和大麻素制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了適于藥學(xué)和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)應(yīng)用的萜烯、大麻籽油、大麻素，或大麻素和萜烯或大麻籽油和大麻素的混合物的穩(wěn)定、迅速作用型脂質(zhì)體和膠束制劑。還提供了生產(chǎn)膠束和脂質(zhì)體制劑的方法。
【專利說(shuō)明】硫稀和大麻素制劑 在先申請(qǐng)資料
[00011本申請(qǐng)要求保護(hù)2013年10月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61 /898，024的權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種或多種萜烯的脂質(zhì)體制劑，以及一種或多種萜烯與一種或多種大 麻素或大麻素類似物組合的脂質(zhì)體或膠束制劑。更具體地，本發(fā)明涉及用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和營(yíng) 養(yǎng)藥學(xué)應(yīng)用的此類制劑的生產(chǎn)和用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 萜烯和類萜是作為存在于許多植物中的精油的組分而發(fā)現(xiàn)的天然揮發(fā)性非芳香 族化合物并且含有碳和氫(萜烯)或碳、氫和氧骨架(類萜）。萜烯和類萜已經(jīng)被用作香料和 芳香劑，以及皮膚滲透劑。萜烯按其分子結(jié)構(gòu)中存在的異戊二烯重復(fù)單元的數(shù)量來(lái)分類。因 此，半萜烯代表由單個(gè)異戊二烯單元組成的一類化合物。單萜烯，如香葉醇、檸檬烯和松油 醇，由兩個(gè)異戊二烯單元組成并且符合分子式C 1QH16。倍半萜烯含有三個(gè)異戊二烯單元并且 具有分子式C15H24。這一類別的示例為蛇麻稀、法呢稀(farnesene)和法呢醇(farnesol)。
[0004] 二萜烯，如咖啡醇、咖啡豆醇、松柏烯和紫杉烯（紫杉醇的前體），具有四個(gè)異戊二 稀重復(fù)單元而二倍半砲稀，如香葉基法尼醇(86瓜1^1&11168〇1)，含有五個(gè)異戊二稀單元。
[0005] 含有六個(gè)異戊二烯單元的三萜烯是類固醇的結(jié)構(gòu)前體。例如，三萜鯊烯是用于生 產(chǎn)羊毛留醇（lanosterol)或環(huán)阿屯醇(cycloartenol)的藍(lán)魚肝油的主要組成部分。倍半砲 稀，如€61'10^；[03(1；[01和四含異戊二烯基姜黃?。ㄘ?1：瓜。代11710111'0111116116)，含有七個(gè)異戊二 烯單元而四萜烯，如番茄紅素、單環(huán)γ-胡蘿卜素及和胡蘿卜素含有八個(gè)異戊二烯單元。 具有八個(gè)以上異戊二烯重復(fù)單元的萜烯稱為聚萜烯。例如，橡膠是由異戊二烯重復(fù)單元的 長(zhǎng)鏈組成的聚萜烯。
[0000] 在得自屬于大麻(Cannab i s)屬的植物的提取物中已經(jīng)鑒定出120多種不同類型的 萜烯。然而，已經(jīng)證實(shí)每種萜烯的濃度在不同植物載培品種之間不同。
[0007]萜烯在水中的溶解性差，但是在非水和/或疏水性介質(zhì)中易溶。由于其親脂性性 質(zhì)，萜烯可以容易地穿過(guò)血腦屏障并且通過(guò)與膜受體結(jié)合與細(xì)胞膜相互作用。
[0008] 大麻素是源自火麻(Cannabis sativa)的大麻科(Cannabaceae)中的一種一年生 植物的化合物。該植物含有約60種大麻素。最具活性的自然存在的大麻素是四氫大麻酚 (THC)，其用于治療各種各樣的醫(yī)療狀況，包括青光眼、AIDS消瘦癥、神經(jīng)性疼痛，治療與多 發(fā)性硬化相關(guān)的痙攣、纖維肌痛和化療所致的惡心。此外，已經(jīng)報(bào)道THC在治療變態(tài)反應(yīng)、炎 癥、感染、癲癇、抑郁、偏頭痛、雙相性精神障礙、焦慮性障礙及藥物依賴和戒斷綜合征中表 現(xiàn)出治療效果。THC作為止吐藥特別有效并且施用以抑制嘔吐，嘔吐是使用鴉片類鎮(zhèn)痛劑和 麻醉劑、高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法和癌癥化療的常見副作用。
[0009]與萜烯一樣，大麻素是親脂性和潛在酸不穩(wěn)定性化合物。由于其疏水性性質(zhì)，大麻 素在胃腸道的水相環(huán)境中由口服劑型服用全身性吸收較差，并且因此，大麻素的口服制劑 表現(xiàn)出低生物利用率。
[0010] 本發(fā)明通過(guò)提供萜烯的穩(wěn)定脂質(zhì)體組合物以及萜烯-大麻素混合物的穩(wěn)定脂質(zhì)體 和膠束組合物而克服上述缺點(diǎn)。所發(fā)明的組合物適于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)應(yīng)用。另外，本 發(fā)明提供了大麻籽油的穩(wěn)定脂質(zhì)體組合物以及含有大麻籽油和大麻素混合物的穩(wěn)定脂質(zhì) 體和膠束組合物。根據(jù)本發(fā)明的制劑適于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)應(yīng)用。還描述了此類制劑用 于刺激智力活動(dòng)和精神集中，以及實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用的用途(Tambe等人，1996，Planta Med.62 (5):469-70;Tembaro和Bartolato 2012，Recent Pat CNS Drug Discovery 7(1)25-40)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 因此本發(fā)明的一個(gè)方面是提供對(duì)前面提到的本領(lǐng)域不足之處的解決方案。為了這 個(gè)目的本發(fā)明提供了伯、仲或叔萜烯于水溶液中的穩(wěn)定脂質(zhì)體制劑。伯萜烯類的示例為α_ 薇稀( a_pinene)、α-紅沒藥醇(α-bisabolol)、β_薇稀(β-pinene)、愈創(chuàng)木稀(guaiene)、愈 創(chuàng)木醇(guaiol)、梓檬稀（limonene)、月桂稀(myrcene)或羅勒稀(ocimene)。本發(fā)明制劑中 伯砲稀的量為50% (w/w)，而仲砲稀的量為所述制劑的約30%至約40% (w/w)并且叔砲稀的 量為所述制劑的約8%至約10% (w/w)。
[0012] 火麻的每個(gè)獨(dú)特栽培品種可具有獨(dú)特的大麻素和大麻素-萜烯特征。本發(fā)明描述 了伯、仲和叔萜烯類。萜烯可以提取、收集并包封在脂質(zhì)體或膠束中。對(duì)萜烯的鎮(zhèn)靜和刺激 特性，及對(duì)單獨(dú)和組合的萜烯和精油的有機(jī)保護(hù)、抗癌和抗病毒作用的研究越來(lái)越多。已知 某些萜烯具有藥用特性，其已經(jīng)用于芳香療法，以及用于鎮(zhèn)靜、止痛、消炎、抗生、抗真菌和 精神刺激。本發(fā)明包括在可能具有藥用價(jià)值的各種火麻栽培品種中觀察到的獨(dú)特分類。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)明的穩(wěn)定脂質(zhì)體混懸液還可包含一種或多種大麻素或大麻 素類似物。在根據(jù)本發(fā)明的制劑中脂質(zhì)體的平均直徑在介于50nm至lOOOnm之間的范圍內(nèi)并 且在上述制劑中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為0.01 g/L至100g/L。選自天然化 合物、合成化合物、半合成化合物或其混合物的任何大麻素或大麻素類似物均可用于要求 保護(hù)的混懸液中。在所述大麻素或大麻素類似物類別中的示例性化合物包括但不限于大麻 酚、大麻二酚、A 9-四氫大麻酚、△-8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-△-9-四 氫大麻酚、左南曲朵（levonantradol)、Δ -11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚 (dronabinol)、花生四稀酸乙醇胺(amandamide)、大麻?。╪abilone)、其組合、天然大麻素 的合成類似物，以及具有基本大麻素結(jié)構(gòu)且具有與天然或合成大麻素類似生理特性的化合 物。
[0014] 對(duì)于某些實(shí)施例方案而言，脂質(zhì)體混懸液還可包含穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可為瓜耳膠、黃 原膠、纖維素、透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸鹽、硫酸軟骨素、聚γ谷氨酸、明膠、幾 丁質(zhì)、玉米淀粉或面粉并且按約0.1 %至約2% (w/v)的量存在。
[0015] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，混懸液中的伯萜烯為α-蒎烯，仲萜烯為月桂烯、β-蒎烯或 反式-丁香烯，并且叔萜烯為蒎烯、反式-丁香烯、紅沒藥醇或月桂烯。此類混懸液還可 含微量的選自以下組中的一種或多種其它萜烯:α-蛇麻烯、α-紅沒藥醇、愈創(chuàng)木烯、檸檬烯、 羅勒稀、異松油稀、3-蒈稀、月桂稀、愈創(chuàng)木醇、α-松油醇（α-terpineo 1)和芳樟醇 (linalool) 〇
[0016] 對(duì)于某些混懸液而言，混懸液中的伯萜烯為α-紅沒藥醇，仲萜烯為反式-丁香烯， 并且叔萜烯為α-蒎烯或月桂烯并且混懸液還可包含微量的選自以下組中的一種或多種萜 烯:α-蛇麻烯、α-松油醇愈創(chuàng)木醇和芳樟醇。
[0017]可選地，本發(fā)明提供了包含作為伯萜烯的β_蒎烯、作為仲萜烯的α_蒎烯和作為叔 萜烯的反式-丁香烯或異松油烯的混懸液。此類混懸液還可包含微量的月桂烯。
[0018] 下面是其它脂質(zhì)體混懸液的示例：
[0019] (a)其中伯砲稀為愈創(chuàng)木稀，仲砲稀為反式-丁香稀;并且叔砲稀為月桂稀或α-蛇 麻烯，具有微量的α-蒎烯、α-紅沒藥醇、β-蒎烯、檸檬烯、羅勒烯和/或異松油烯的混懸液； (b) 其中伯萜烯為愈創(chuàng)木醇，仲萜烯為α_紅沒藥醇，并且叔萜烯為反式-丁香烯或月桂 烯，具有微量的α-蒎烯、α-松油醇、α-蛇麻烯和異松油烯的混懸液。 (c) 其中伯萜烯為檸檬烯，仲萜烯為月桂烯或反式-丁香烯;并且叔萜烯選自芳樟醇、月 桂烯、β-蒎烯和反式-丁香烯、α-紅沒藥醇和月桂烯的混懸液。所述混懸液還可包含微量的 選自以下的一種或多種砲稀:α-蛇麻稀、α-薇稀、β-薇稀、蔚醇(fenchol)、愈創(chuàng)木稀、芳樟 醇、羅勒烯或松油醇。 (d) 其中伯萜烯為月桂烯，仲萜烯選自α_蒎烯、反式-丁香烯、異松油烯、羅勒烯、檸檬烯 和芳樟醇并且叔萜烯選自蒎烯、反式-丁香烯、檸檬烯、羅勒烯、月桂烯、蒎烯、紅沒藥醇 和月桂烯的混懸液。所述混懸液還可包含微量的選自以下的一種或多種萜烯:蛇麻烯、α_ 紅沒藥醇、愈創(chuàng)木烯、檸檬烯、羅勒烯、3-蒈烯、β_蒎烯、α-蒎烯、月桂烯、愈創(chuàng)木醇、α-松油 醇、異松油烯和芳樟醇。
[0020] 本發(fā)明還提供了包含大麻籽油和一種或多種大麻素或大麻素類似物的穩(wěn)定、水 性、脂質(zhì)體混懸液。優(yōu)選地，本發(fā)明混懸液中的大麻素或大麻素類似物為天然化合物、合成 化合物、半合成化合物或其混合物。此類化合物的示例為大麻酚、大麻二酚、△ -9-四氫大麻 酚、Δ-8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ-9-四氫大麻酚、左南曲朵、Δ-11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻隆、兩種或更多種此類化合 物的組合，或天然大麻素和大麻素合成類似物的混合物。在水性混懸液中膠束或脂質(zhì)體的 平均尺寸范圍可介于50nm和lOOOnm之間并且本發(fā)明制劑中大麻素或大麻素類似物的最終 最高濃度可為〇.〇lg/L至100g/L。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的混懸液還可包括量為約0.1%至約2% (w/v)的一種或多種穩(wěn)定劑。 此類穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于瓜耳膠、黃原膠、纖維素、透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、藻酸鹽、硫酸軟骨素、聚γ谷氨酸、明膠、幾丁質(zhì)、玉米淀粉和/或面粉。
[0022] 還提供了一種生產(chǎn)一種或多種萜烯的穩(wěn)定、高濃縮脂質(zhì)體制劑的方法，所述方法 通過(guò)：（a)將一種或多種萜烯溶于乙醇中以獲得萜烯的乙醇溶液；（b)向所述萜烯的乙醇溶 液添加磷脂；（c)將磷脂和萜烯的乙醇溶液注入蒸餾水中以獲得萜烯的脂質(zhì)體混懸液;并且 (d)從萜烯的脂質(zhì)體混懸液中去除乙醇以獲得一種或多種萜烯的穩(wěn)定脂質(zhì)體混懸液。在上 述脂質(zhì)體混懸液中砲稀的最終最高濃度為約〇.〇〇lg/L至約100g/L。
[0023] 在一種示例性組合物中，脂質(zhì)體的疏水性/親脂性膜可包含約40%磷脂酰膽堿、約 3.5%磷脂酰乙醇胺、約6%膦?；字图s0.5%的其它磷脂。根據(jù)另一種示例性組合物， 在本發(fā)明組合物中脂質(zhì)體的疏水性/親脂性膜可包含約26%磷脂酰膽堿、約10%磷脂酰乙 醇胺、約13%膦?；字图s1 %的其它磷脂。
[0024] -方面，生產(chǎn)這樣描述的脂質(zhì)體混懸液的方法合格之處在于，將一種或多種大麻 素或大麻素類似物溶于一種或多種萜烯的乙醇溶液中而獲得萜烯-大麻素脂質(zhì)體。優(yōu)選地， 大麻素或大麻素類似物選自大麻酚、大麻二酚、△ -9-四氫大麻酚、△ -8-四氫大麻酚、11-羥 基-四氫大麻酚、11-羥基-A-9-四氫大麻酚、左南曲朵、Δ 11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、 屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻隆及這些化合物中的兩種或更多種的組合。優(yōu)選地，混 懸液中脂質(zhì)體的平均直徑在介于50nm和lOOOnm之間的范圍內(nèi)，并且制劑中大麻素或大麻素 類似物的最終最高濃度為約〇. 〇lg/L至約100g/L。
[0025] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)大麻籽油的穩(wěn)定、高濃縮脂質(zhì)體制 劑的方法，其包括以下步驟：（a)將大麻籽油溶于乙醇中以獲得大麻籽油乙醇溶液；（b)向大 麻籽油乙醇溶液中添加磷脂以獲得乙醇-磷脂大麻籽油溶液；（c)將乙醇-磷脂大麻籽油溶 液注入蒸餾水中以獲得脂質(zhì)體大麻籽油混懸液;并且(d)從脂質(zhì)體大麻籽油混懸液中去除 乙醇，從而生產(chǎn)出大麻籽油的穩(wěn)定脂質(zhì)體制劑。優(yōu)選地，在脂質(zhì)體混懸液中大麻籽油的最終 最高濃度為約〇 · 〇lg/L至約200g/L。
[0026] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述方法還包括將一種或多種大麻素或大麻素類似物溶于 大麻籽油的乙醇溶液中以獲得大麻籽油/大麻素乙醇溶液。為獲得脂質(zhì)體，向大麻籽油/大 麻素乙醇溶液添加磷脂，接著將磷脂-大麻籽油-大麻素溶液注入蒸餾水中以獲得大麻籽 油-大麻素脂質(zhì)體的混懸液。從該混懸液中去除乙醇產(chǎn)生含大麻籽油-大麻素脂質(zhì)體的穩(wěn)定 濃縮混懸液。優(yōu)選地，大麻素或大麻素類似物選自大麻酚、大麻二酚、A-9-四氫大麻酚、Δ-8_四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ-9-四氫大麻酚、左南曲朵、Δ-11-四氫大 麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻隆、其組合、其天然或合成類似物， 以及具有大麻素基本結(jié)構(gòu)的天然或合成分子。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，混懸液中的平均 脂質(zhì)體直徑尺寸在介于50nm和lOOOnm之間的范圍內(nèi)，并且脂質(zhì)體混懸液中大麻素或大麻素 類似物的最終最高濃度為〇. 〇lg/L至100g/L。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)大麻籽油和大麻素的穩(wěn)定制劑的方 法，所述方法包括以下步驟：（a)將大麻素油溶于乙醇中以獲得乙醇-大麻素溶液；（b)將乙 醇-大麻素溶液注入蒸餾水中以獲得乙醇-大麻素乳液；（d)向乙醇-大麻素乳液中添加碳水 化合物，如甘油并且摻和該混合物以獲得乙醇-大麻素-碳水化合物溶液；（e)向以上混合物 添加卵磷脂與萜烯和大麻籽油并摻和以獲得穩(wěn)定的大麻素-萜烯-大麻籽油制劑。本發(fā)明制 劑中大麻素或大麻素類似物的濃度范圍為O.Olg/l至l〇〇g/L。在上述脂質(zhì)體混懸液中萜烯 的最終最高濃度為約0. 〇〇lgm/L至約100g/L。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，生產(chǎn)萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素的穩(wěn)定、高濃縮、發(fā)明 脂質(zhì)體制劑的方法還可進(jìn)一步包括以下步驟：（e)按2%的最終濃度向脂質(zhì)體混懸液中添加 藻酸鈉以獲得藻酸鹽脂質(zhì)體萜烯/大麻素混懸液或藻酸鹽脂質(zhì)體大麻籽油-大麻素混懸液； (f) 將藻酸鹽脂質(zhì)體萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素混懸液添加到氯化鈣溶液中以獲得藻 酸鈣包封的脂質(zhì)體萜烯/大麻素混懸液或藻酸鈣包封的脂質(zhì)體大麻籽油-大麻素混懸液； (g) 冷壓、風(fēng)干、噴霧干燥或冷凍干燥藻酸鈣包封的脂質(zhì)體萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素 混懸液以去除水分并獲得萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素干粉;并且(h)使干粉重新懸浮 在檸檬酸鹽緩沖液中以獲得萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素水溶液。優(yōu)選地，在萜烯/大麻 素水溶液或大麻籽油-大麻素水溶液中大麻素或大麻素類似物的量為10 %w/w至80 %w/w。 在大麻籽油-大麻素水溶液中大麻籽油的量為10%w/w至80%w/w，在萜烯-大麻素水溶液中 砲稀的量為1 %w/w至10%w/w并且磷脂含量的范圍可從約20%至約99%。
[0029] 在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，生產(chǎn)萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素的穩(wěn)定、高濃縮、 發(fā)明脂質(zhì)體制劑的方法還可包括以下步驟：（e)按4%的最終濃度向脂質(zhì)體萜烯/大麻素或 大麻籽油-大麻素混懸液中添加藻酸鈉以獲得藻酸鹽脂質(zhì)體萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻 素混懸液；（f)將萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素脂質(zhì)體混懸液倒入平底托盤中達(dá)到〇.5cm 的深度；（g)使混懸液在50°C下進(jìn)一步干燥24小時(shí)以產(chǎn)生1mm薄膜;并且(h)將薄膜溶于蒸餾 水中以獲得萜烯/大麻素水溶液或大麻籽油-大麻素混懸液。優(yōu)選地，在萜烯/大麻素水溶液 或大麻籽油-大麻素溶液中大麻素或大麻素類似物的量為約10%w/w至約80%w/w。在大麻 籽油 -大麻素溶液中大麻籽油的量為約10 % w/w至約80 %w/w，在砲稀-大麻素水溶液中砲稀 的量為約1 % w/w至約10 % w/w并且磷脂含量的范圍可為約20 %至約99 %。
[0030] 在另一個(gè)替代性實(shí)施方案中，生產(chǎn)萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素的穩(wěn)定、高濃 縮脂質(zhì)體制劑的方法還可包括以下步驟：（e)向脂質(zhì)體萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素混 懸液中添加 L-亮氨酸和選自乳糖和蔗糖的糖類以獲得糖脂質(zhì)體萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素混懸液；（f)在55°C下噴霧干燥糖脂質(zhì)體萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素混懸液以 去除水分從而獲得萜烯/大麻素或大麻籽油-大麻素干粉；（g)碾磨萜烯/大麻素或大麻籽 油-大麻素干粉并且使干粉重新懸浮在水中以獲得萜烯/大麻素水溶液或大麻籽油-大麻素 水溶液。在萜烯/大麻素水溶液中大麻素或大麻素類似物的量為約10%w/w至約80%w/w。在 砲稀-大麻素水溶液中砲稀的量為約1 % w/w至約10 % w/w并且磷脂含量的范圍可從約20 % 至約99 %。
[0031] 在一個(gè)不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種萜烯/大麻素水溶液，其包含伯萜 烯、仲萜烯和叔萜烯，及一種或多種大麻素或大麻素類似物。優(yōu)選地溶液中萜烯和大麻素或 大麻素類似物的量為50g/L。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，所述溶液呈迅速作用的藥物組合 物、營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物，或用于向受試者施用的食品或飲料的形式。甚至更優(yōu)選地，藥物組合 物和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物是用于口服、腸內(nèi)、腸胃外、靜脈、肺部、粘膜、粘膜下或局部施用的迅 速作用制劑。
[0032] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種大麻籽油和大麻素的水溶液，其包含大 麻籽油和一種或多種大麻素或大麻素類似物。優(yōu)選地，溶液中大麻籽油和一種或多種大麻 素或大麻素類似物的濃度為約50g/L。在一個(gè)優(yōu)選方面，所述溶液呈迅速作用的藥物組合 物、營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物，或用于向受試者施用的食品或飲料的形式。甚至更優(yōu)選地，藥物組合 物和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物是用于口服、腸內(nèi)、腸胃外、靜脈、肺部、粘膜、粘膜下或局部施用的迅 速作用制劑。
[0033] 從以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述看，其它優(yōu)點(diǎn)和新穎特征將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易 見。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 本發(fā)明提供了萜烯、萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物、大麻籽油或大麻籽 油和大麻素或大麻素類似物的混合物的穩(wěn)定、迅速作用制劑。術(shù)語(yǔ)"類似物"是指與自然存 在的大麻素結(jié)構(gòu)相關(guān)，但其化學(xué)和生物學(xué)特性可與自然存在的大麻素不同的化合物。在目 前的情況下，類似物是指可能不表現(xiàn)出自然存在的大麻素的一種或多種不良副作用的化合 物。類似物還指通過(guò)自然存在的大麻素的化學(xué)生物或半合成轉(zhuǎn)化而由自然存在的大麻素衍 生的化合物。
[0035] 根據(jù)一個(gè)方面，提供了包含一種或多種萜烯、萜烯和大麻素的混合物或萜烯和大 麻素類似物的混合物的水性組合物。本發(fā)明制劑還涵蓋大麻籽油或大麻籽油和大麻素或大 麻素類似物的混合物的制劑。因?yàn)檩葡?、大麻籽油和大麻素本質(zhì)上為疏水性，所以可通過(guò)使 含有以上提到的任一組分的溶液與諸如水等溶劑(有或無(wú)藥學(xué)上可接受的緩沖液)接觸而 獲得穩(wěn)定的膠體制劑。適于形成膠體的其它溶劑包括Ci-C 6脂肪醇或水與Q-C6脂肪醇的混 合物、丙酮、水與丙酮的混合物，或任何水溶性有機(jī)溶劑。
[0036] 在其一個(gè)方面，本發(fā)明制劑呈包封一種或多種萜烯、一種或多種萜烯和大麻素或 大麻素類似物的混合物的脂質(zhì)體的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明制劑包含含有大麻籽 油，或大麻籽油和大麻素或大麻素類似物的混合物的脂質(zhì)體。大麻素或大麻素類似物的組 合物也可配制成膠束。在當(dāng)前技術(shù)的上下文中，術(shù)語(yǔ)"膠束"是指分散于液態(tài)膠體中的表面 活性劑分子的聚集物，而"脂質(zhì)體"是指由脂質(zhì)單層或雙層組成的囊泡。另外，一種或多種萜 烯和大麻素的混合物或一種或多種萜烯和大麻素類似物的混合物可配制成膠束。此類膠束 中萜烯的濃度在約〇.〇〇lg/L至約5g/L的范圍內(nèi)，而大麻素或大麻素類似物的濃度范圍可為 約0 · 01g/L 至約5g/L。
[0037] 在本發(fā)明制劑中還可存在其它藥物以及藥學(xué)上可接受的載體。這些附加組分，如 果存在于本發(fā)明混懸液中，則可與脂質(zhì)體的親脂性膜締合或可包埋在形成脂質(zhì)體核的水性 流體中。包埋的萜烯、萜烯和大麻素的混合物、萜烯和大麻素類似物的混合物、大麻籽油、大 麻籽油和大麻素的混合物或大麻籽油和大麻素類似物的混合物可有助于膠束/脂質(zhì)體膜的 穩(wěn)定性，允許使用此類制劑作為改進(jìn)、迅速作用、可靠且有效的系統(tǒng)用于口服、腸內(nèi)、腸胃 外、靜脈或局部遞送以上提到的組分。術(shù)語(yǔ)"受試者"是指需要使用本發(fā)明組合物治療或正 接受治療或想要施用本發(fā)明組合物的哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物受試者包括但不限于需要治療的 人、狗、貓、馬或任何其它動(dòng)物。因此，本發(fā)明組合物可用于人類和獸醫(yī)用。
[0038] 本發(fā)明混懸液，其包含一種或多種萜烯、萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物、 大麻籽油、大麻籽油和大麻素的混合物或大麻籽油和大麻素類似物的混合物，可被生產(chǎn)為 熱穩(wěn)定性單層膠束或脂質(zhì)體。此類膠束或脂質(zhì)體在高于50°C的溫度下穩(wěn)定并且通過(guò)在壓力 下經(jīng)由小孔將以上提到的任何組分的溶液迅速溶于或注入上述水性溶劑之一或藥物活性 化合物或藥物的水溶液中而獲得?？蛇x地，可使用超聲霧化形成本發(fā)明制劑。
[0039] 在其一個(gè)方面，本發(fā)明膠束或脂質(zhì)體組合物還可包含穩(wěn)定劑。此類穩(wěn)定劑的示例 包括選自纖維素透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸鹽、硫酸軟骨素、聚γ谷氨酸、明膠、 幾丁質(zhì)、玉米淀粉和面粉的聚合物或化合物。
[0040] 在含有大麻素、大麻素類似物的制劑，或含有萜烯和大麻素或大麻素類似物的混 合物的膠束制劑中膠束的尺寸為約0.0 lym至約2. ομπι。對(duì)于某些實(shí)施方案而言，球形膠束的 尺寸為約〇 · 〇5ym、約0 · lym、約0 · 15μηι、0 · 2μηι、0 · 25μηι、0 · 3μηι、0 · 35μηι、0 · 4μηι、0 · 45μηι、0 · 5ym、 0 · 55μηι、0 · 6μηι、0 · 7μηι、0 · 75μηι、0 · 8μηι、0 · 85μηι、0 · 9μηι、約0 · 95μηι、約 1 · Ομπι、1 · 20μηι、1 · 40μηι、 1.50μπι、1.60μπι、1.70μπι、1.80μπι、1.90μπι和 2. Ομπι。對(duì)于某些實(shí)施方案而言，使用約 0.04μπι、 約0.05μL?、約0.06μL?、約0.07μL?、約0.08μπι或約0.09μπι的膠束配制本發(fā)明組合物。
[0041] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含萜烯、萜烯和大麻素的混合物的膠束，以及生產(chǎn) 此類膠束制劑的方法。根據(jù)本發(fā)明方法，可通過(guò)將萜烯和大麻素或大麻素類似物溶于乙醇 中以獲得含有萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物的乙醇溶液而獲得萜烯和大麻素或 萜烯和大麻素類似物的穩(wěn)定水性膠束制劑。然后將該乙醇溶液注入蒸餾水中以獲得膠束的 水性-乙醇混懸液。為獲得所需最終制劑，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮膠束的水性-乙醇混懸液以去 除乙醇，生產(chǎn)出穩(wěn)定水性膠束制劑。本發(fā)明膠束制劑不含磷脂或膽固醇并且在油浸顯微鏡 下觀察時(shí)未顯不出含水核。
[0042]可使用天然或合成大麻素生產(chǎn)上述膠束。此類化合物的示例包括但不限于選自以 下的大麻素或大麻素類似物:大麻酚、大麻二酚、△ 9-四氫大麻酚、△ 8-四氫大麻酚、11-羥 基-四氫大麻酚、11-羥基-A 9-四氫大麻酚、左南曲朵、Δ 11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈 大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻隆及這些化合物中的兩種或更多種的組合。
[0043]膠束中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度在約0.1 g/L(0. lmg/mL)至約5g/L (5mg/mL)的范圍內(nèi)。對(duì)于某些實(shí)施方案而言，在本發(fā)明制劑的膠束中大麻素或大麻素類似 物的濃度為約lg/L至約4g/L，約lg/L至約3g/L，約lg/L至約2g/L，或約lg/L至約1.5g/L。在 本發(fā)明膠束制劑中大麻素或大麻素類似物的濃度可為約〇.2g/L、約0.3g/L、約0.4g/L、約 0.58/1、約0.68/1、約0.78/1、約0.88/1、約0.9 8/1、約1.(^/1、約1.18/1、約1.28/1、約1.38/ L、約 1.4g/L、約 1.5g/L、約 1.6g/L、約 1.7g/L、約 1.8g/L、約 1.9g/L或約 2. Og/L。
[0044] 當(dāng)膠束含有萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物時(shí)，萜烯的濃度為約0.001g/L 至約0.5g/L。包含萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物的膠束制劑的示例為其中萜烯的 濃度為約 〇.〇〇18/1^至約0.48/1^、約0.0018/1^至約0.38/1^、約0.0018/1至約0.28/1^、約 0.001g/L至約0.1g/L的組合物。對(duì)于某些制劑而言，萜烯的濃度范圍可為約0.1g/L至約 0.5g/L。例如，在含有萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物的本發(fā)明膠束制劑中萜烯的 濃度為約〇 . 〇〇2g/L、約0.003g/L、約0.004g/L、約0.005g/L、約0.006g/L、約0.007g/L、約 0.008g/Lj々0.009g/Lj々0.01g/Lj々0.02g/Lj々0.03g/Lj々0.04g/Lj々0.05g/LJt 0.068/1、約0.078/1、約0.088/1、約0.098/1、約0.18/1、0.28/1、0.38/1或約0.48/1。在一些 實(shí)施方案中，膠束制劑中大麻素與萜烯的比率為約5:1至約10:1。
[0045] 雖然，在脂質(zhì)體制劑中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度可在約0.01g/L至 約100g/L的范圍內(nèi)，但是在萜烯/大麻素脂質(zhì)體混懸液中大麻素或大麻素類似物的典型濃 度為約2g/L至約50g/L。在此類脂質(zhì)體組合物中砲稀的濃度范圍可為約0.001g/L至約100g/ L。含有萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物的示例性脂質(zhì)體制劑可含有約0 . lg/L至約 90g/L、約0· lg/L至約80g/L、約0· lg/L至約70g/L、約0· lg/L至約60g/L、約0· lg/L至約50g/ L、約0 · lg/L至約40g/L、約0 · lg/L至約30g/L、約0 · lg/L至約20g/L或約0 · lg/L至約 10g/L的 大麻素或大麻素類似物。
[0046] 根據(jù)脂質(zhì)體制劑中存在的大麻素或大麻素類似物的量，此類制劑中萜烯的量可為 約0.0018/1(0.001!^/111〇至10(^/1(10011^/1^)。對(duì)于某些制劑而言，萜烯的量為約1(^/1至 約70g/L。包含萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物的脂質(zhì)體制劑的示例為其中萜烯的 濃度為約l〇g/L至約60g/L、約10g/L至約50g/L、約10g/L至約40g/L、約10g/L至約30g/L、約 l〇g/L至約20g/L的組合物。
[0047] 在根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體中萜烯和大麻素的最高濃度為約100g/L。因此，本發(fā)明脂 質(zhì)體制劑可具有 0.1g/L:99.9g/L、lg/L:99g/L、5g/L:95g/L、15g/L :85g/L、25g/L:75g/L、 35g/L:65g/L、45g/L:55g/L、50g/L:50g/L、55g/L:45g/L、65g/L:35g/L、75g/L:25g/L、85g/ L:15g/L或95g/L:5g/L的大麻素:萜烯比率。上述本發(fā)明組合物中單層球形脂質(zhì)體的大小為 約0 · Ιμπι至約2 ·Ομηι，例如約0 · 2μηι、0 · 3μηι、0 · 4μηι、0 · 5μηι、0 · 6μηι、0 · 7μηι、0 · 8μηι、0 · 9μηι、1 · Ομπι、 1 · Ιμπι、1 · 2μηι、1 · 3μηι、1 · 4μηι、1 · 5μηι、1 · 6μηι、1 · 7μηι、1 · 8μηι或 1 · 9μηι〇
[0048] 依據(jù)本發(fā)明的制劑特別適合□服、腸內(nèi)、腸胃外、靜脈、肺部、粘膜、粘膜下或局部 施用。本發(fā)明制劑可施用給需要與疼痛、變態(tài)反應(yīng)、炎癥、感染、癲癇、抑郁、偏頭痛、雙相性 精神障礙、焦慮性障礙及藥物依賴和戒斷綜合癥相關(guān)的治療的受試者(Crowell和Gould， 1994，Crit Rev 0ncog.5(l):l-2;Cridge和Rosengren，2013，Cancer Manag Res.5:301_ 13;Salminen等人，2008，Cellular and Molecular Life Sciences 65,第2979-2999頁(yè)；Ν? brega de Almeida 等人，2001，Molecules 16,2726-2742;Smith，2005，Curr Opin Investig Drugs 6(7):680-5；Grotenhermen,2004,Neuroendocrinology Letters 1/2版， 二月-四月第25卷；Jin等人，2011，Archives of Pharmacal Research 34,第223-228頁(yè)； Cabral，2001，Journal of Cannabis Therapeutics 1，第61-85頁(yè)；Blaas，2008， Cannabinoids 3(2) :8_10;Ashton等人，2005，J Psycopharmacol · 19(3) :293_300;Scavone 等人，2013，Neuroscience 248:637-54) 〇
[0049] 任何萜烯均可用于本發(fā)明的制劑中。優(yōu)選的萜烯包括但不限于a-蒎烯、月桂烯、β-蒎烯、反式-丁香烯、蒎烯、α_紅沒藥醇、a-蛇麻烯、愈創(chuàng)木烯、檸檬烯、羅勒烯、異松油烯、 3_蒈稀、愈創(chuàng)木醇、a-松油醇、芳樟醇、蔚醇。優(yōu)選地，所述制劑包含伯砲稀、仲砲稀和叔砲 烯，并且可包含微量的附加萜烯。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，制劑中伯萜烯的量為50%(w/w)，仲萜 稀的量高達(dá)40 % (w/w)并且叔砲稀的量高達(dá)制劑的10 % (w/w)。砲稀可分離自任何植物，包 括火麻植株。根據(jù)本發(fā)明的許多制劑可包含大麻籽油。
[0050] 對(duì)于包含大麻素和萜烯的本發(fā)明制劑而言，大麻素選自大麻酚、大麻二酚、△ 9-四 氫大麻酚、A 8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ 9-四氫大麻酚、左南曲朵、 A-11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺和大麻隆。而且，在本發(fā)明 制劑中可存在以上提到的大麻素中的兩種或更多種的任何組合。本發(fā)明制劑也可含有大麻 模擬劑(cannabimimetic agent)。短語(yǔ)"大麻模擬劑"是指通過(guò)結(jié)合研究和功能測(cè)定證明為 大麻素受體激動(dòng)劑的任何物質(zhì)。例如，大麻模擬劑可為具有以下核的化合物：（i)在酚環(huán)的 5-位置處可被烷基或烯基進(jìn)一步取代的2-(3-羥基環(huán)己基)酚核；（ii)無(wú)論是否在萘?；蜉?基環(huán)上受任何程度的取代，在吲哚環(huán)的氮原子處被進(jìn)一步取代的3-(1-萘酰)吲哚或3-(1-萘基甲烷）吲哚核；（iii)無(wú)論是否在萘酰環(huán)上受任何程度的取代，在吡咯環(huán)的氮原子處被 進(jìn)一步取代的3-(1-萘酰)吡咯核；（iv)無(wú)論是否在萘基環(huán)上受任何程度的取代，在茚環(huán)的 3-位置處被進(jìn)一步取代的1-(1-萘亞甲基)茚核;和(v)無(wú)論是否在苯基環(huán)上受任何程度的 取代，在吲哚環(huán)的氮原子處被進(jìn)一步取代的3-苯乙酰吲哚或3-苯甲酰吲哚核。
[0051] 自然存在的大麻素是從植物組織，例如，火麻植株的毛狀體獲得的化合物。大麻素 可從植物組織提取，通過(guò)將后者懸浮于適當(dāng)溶劑中以獲得粗提取物，接著分析或制備純化 此類提取物以提供制藥級(jí)大麻素化合物?？蛇x地，將在超臨界條件下從植物組織提取大麻 素化合物。可用于超臨界提取大麻素的溶劑包括但不限于單獨(dú)的或與或不與溶劑改性劑組 合的二氧化碳或其它氣體，溶劑改性劑選自乙醇、丙醇、丁醇、己烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮或 能夠提取大麻素的任何有機(jī)溶劑，及醇-水混合物，例如水-乙醇或水-丁醇混合物。
[0052] 除天然大麻素外，當(dāng)前技術(shù)涵蓋合成大麻素化合物以及可使用半合成方案獲得的 大麻素。使用半合成方案生產(chǎn)大麻素化合物或大麻素類似物包括使適當(dāng)?shù)孜锱c大麻素合成 酶之一接觸。例如，可通過(guò)使大麻萜酚酸(CBGA)或CBGA的經(jīng)適當(dāng)取代的衍生物與THC合成酶 接觸以分別獲得相應(yīng)的THCA或THCA類似物，半合成地生產(chǎn)四氫大麻酚酸（THCA)或其類似 物。
[0053] 按照半合成策略，使式I化合物與大麻素合成酶，例如大麻二酚酸合成酶、四氫大 麻酚酸合成酶或大麻色烯酸合成酶接觸以促進(jìn)酶催化式I化合物轉(zhuǎn)化為大麻素或大麻素類 似物。
[0054] 經(jīng)由此類合成策略獲得的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特性將取決于(a)使用的大麻素 合成酶及(b)使用的式I化合物中取代基團(tuán)R、Ri、R#PR 3的化學(xué)特性。
[0055] 因此對(duì)于式I化合物而言，R可選自-OH、鹵素、-SH或-NRaRb基團(tuán)。取代基心和辦各自 獨(dú)立地選自-H、-C(0)Ra、-0Ra、經(jīng)任選取代的&-&〇直鏈或支鏈亞烷基、經(jīng)任選取代的C 2-C10 直鏈或支鏈亞烯基、經(jīng)任選取代的C2-C1Q直鏈或支鏈亞炔基、經(jīng)任選取代的C3-C 1Q芳基、經(jīng)任 選取代的C3-C1Q環(huán)烷基、（C3-C 1Q)芳基-(&-&〇)亞烷基、（C3-C1Q)芳基-(C 2-C1Q)亞烯基和(C3-Cio)芳基-(&_&〇)亞炔基。
[0056] 對(duì)于某些式I化合物而言，RjPR2連同與之鍵合的碳原子一起形成C5-C 1Q環(huán)。一方 面，C5-C1Q環(huán)包含選自氧、硫或氮的一個(gè)或多個(gè)雜原子。式I中的R 3可選自-KWRjPCi-CK) 直鏈或支鏈烷基，基團(tuán)RjPRb各自獨(dú)立地為，、-(^^-冊(cè)^瓜-⑶彡直鏈或支鏈烷基或 C3_ClQ環(huán)烷基。
[0057] 本發(fā)明組合物具有出乎意料的有利特性。例如，根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物在超 過(guò)50°C的高溫下穩(wěn)定并且對(duì)超聲處理也穩(wěn)定。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物能夠 攜帶大有效負(fù)荷的萜烯、大麻籽油、萜烯和大麻素的混合物或大麻籽油和大麻素的混合物。 本發(fā)明脂質(zhì)體制劑的有效負(fù)荷范圍可為約O.Olg/l至約l〇〇g/L。示例性脂質(zhì)體制劑可具有 在以下范圍內(nèi)的有效負(fù)荷:約〇.〇lg/L至約0. lg/L、約0.01g/L至約0.5g/L、約0.01g/L至約 lg/L、約0 · 01g/L至約5g/L、約0 · 01g/L至約 10g/L、約0 · 01g/L至約20g/L、約0 · 01g/L至約 30g/L、約0.01g/L 至約40g/L、約0.01g/L 至約50g/L、約0.01g/L 至約60g/L、約0.01g/L 至約 70g/L、約0.01g/L至約80g/L或約0.01g/L至約90g/L。除以上提到的組分外，本發(fā)明膠束或 脂質(zhì)體制劑還可包括適合用于聯(lián)合療法的其它藥物。本發(fā)明組合物也可在25°C儲(chǔ)存更長(zhǎng)時(shí) 間，例如20周以上并且被認(rèn)為表現(xiàn)出其有效負(fù)荷的優(yōu)良全身性遞送和生物釋放。
[0058] 如上所述，本發(fā)明的組合物可獨(dú)立地或與其它治療劑組合施用。當(dāng)用于聯(lián)合療法 時(shí)，可使用單一或單獨(dú)劑型將本發(fā)明組合物與另一種藥物一起同時(shí)施用或在施用其它治療 劑的數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)將本發(fā)明組合物作為單獨(dú)劑型施用。用于此類聯(lián)合療法的化合物/藥 物的實(shí)例包括但不限于化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、退熱劑、細(xì)胞因子、阿片類、 細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素劑、溶核化合物、放射性同位素、受體、可自然存在或通過(guò)重組方法生成 的前藥活化酶、消炎劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、生長(zhǎng)因子、骨誘導(dǎo)因子和類似物。
[0059] 本發(fā)明制劑可任選地包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑、佐劑、穩(wěn)定 劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、緩沖劑和/或味道賦予劑，并且可直接消耗或配制成適于口腔、 腸內(nèi)、腸胃外、靜脈或局部施用的營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)或藥學(xué)上可接受的組合物。本發(fā)明制劑可配制成 適于口服施用的單或多劑型。液體劑型可包括但不限于藥學(xué)上可接受的膠束、脂質(zhì)體、乳 液、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。液體劑型可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑。例如，液體制劑 可含有水、醇、聚乙二醇醚、甘油、調(diào)味劑、防腐劑、精油、維生素或任何其它藥學(xué)上可接受的 稀釋劑和/或溶劑。用于穩(wěn)定乳液的試劑在藥學(xué)領(lǐng)域中公知并且可將此類試劑添加到根據(jù) 本發(fā)明配制的制劑中。
[0060] 對(duì)于某些制劑而言可任選地存在乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯 甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米 油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸 酯及其混合物。另外，口服組合物可包括佐劑如濕潤(rùn)劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和氣味賦予 劑。當(dāng)配制成混懸液時(shí)，本發(fā)明制劑可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨 醇、脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃芪膠及其混合物。根據(jù)一個(gè) 實(shí)施方案，含有萜烯和大麻素的混合物的膠束或含有萜烯、大麻籽油、大麻素和萜烯的混合 物或大麻籽油和萜烯的混合物的脂質(zhì)體制劑可配制成適于口服施用的營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物，如 飲料、酒或湯。
[0061] 本發(fā)明脂質(zhì)體可被藻酸鈣基質(zhì)包封。可將治療有效量的萜烯、大麻籽油、大麻素和 萜烯的混合物或大麻籽油和大麻素的混合物的此類包封脂質(zhì)體制劑與食品或烤焙物組合 以獲得固體營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物。其它藥學(xué)上可接受的固體劑型包括但不限于萜烯、大麻籽油、 大麻素和萜烯的混合物或大麻籽油和大麻素的混合物的本發(fā)明藻酸鈣包封脂質(zhì)體制劑的 膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。
[0062] 在固體組合物中也可存在藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣 和/或填料或膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸?？纱嬖谡澈蟿┤玺燃谆?纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠;保濕劑如甘油和崩解劑如瓊脂、 碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉。萜烯、大麻籽油、大麻素和萜烯 的混合物或大麻籽油和大麻素的混合物的藻酸鈣包圍的脂質(zhì)體制劑的固體劑型還可含溶 液阻滯劑如石蠟;吸收加速劑如季銨化合物;濕潤(rùn)劑如乙?；己蛦斡仓岣视王?吸收劑 如高嶺土和膨潤(rùn)土;及潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉或 其混合物。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。
[0063] 本發(fā)明脂質(zhì)體制劑可用各種聚合物、糖類和螯合劑包封以產(chǎn)生穩(wěn)定的固體脂質(zhì)體 大麻素制品。脂質(zhì)體的包封可通過(guò)用作包封劑的聚合物的交聯(lián)而發(fā)生。可選地，脂質(zhì)體可陷 入非交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)中，或通過(guò)使脂質(zhì)體分散于大分子如糖類、淀粉或蛋白質(zhì)分子的晶體 結(jié)構(gòu)中。可進(jìn)一步加工蛋白質(zhì)、聚合物、糖類或淀粉包封的脂質(zhì)體的顆粒以產(chǎn)生舌下用薄 膜、栓劑、可分散性粉劑、片劑或凝膠膠囊。
[0064] 上述固體劑型還可使用加速或降低活性劑釋放的化合物包衣。例如，本發(fā)明涵蓋 具有腸溶衣、延長(zhǎng)釋放包衣、持續(xù)釋放包衣、延遲釋放包衣和速釋包衣的固體劑型。用于為 固體劑型包衣的方法以及用于生產(chǎn)此類包衣的材料在藥學(xué)領(lǐng)域中公知。固體劑型可任選地 含有不透明性增強(qiáng)劑。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的膳食組合物是含有與食品混合的本發(fā)明混懸液的任何可攝取制品。 食品可經(jīng)干燥、烹調(diào)、煮熟、凍干或烘培。面包、茶、湯、谷類、沙拉、三明治、新芽、蔬菜、動(dòng)物 飼料、丸劑和片劑在本發(fā)明所考慮到的大量不同食品范圍內(nèi)。
[0066] 本發(fā)明膠束或脂質(zhì)體可配制成皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、胸骨內(nèi)注射 劑或用于腸胃外遞送的輸注劑。用于生產(chǎn)腸胃外制劑的賦形劑在本領(lǐng)域公知并且是不會(huì)降 解活性劑或制劑的其它組分的無(wú)毒化合物。用于腸胃外注射的組合物包含藥學(xué)上可接受的 無(wú)菌水溶液或非水溶液、分散物、混懸液或乳液以及在使用之前重構(gòu)成無(wú)菌注射溶液或分 散物的無(wú)菌粉劑。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例將包括但不限于水、 乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似物）、羧甲基纖維素和及其合適的混合物、植 物油(如橄欖油)和可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。例如，將通過(guò)使用包衣材料如卵磷脂，在為分 散物的情況下通過(guò)維持所需粒度及通過(guò)使用表面活性劑，維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。本發(fā)明的組 合物也可含有佐劑，例如但不限于，防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。用于腸胃外遞送的組 合物也可包括等滲劑如糖類、氯化鈉及類似物?？赏ㄟ^(guò)包括延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁 和明膠而獲得可注射藥物制劑的延長(zhǎng)吸收。
[0067] 可通過(guò)將膠束或脂質(zhì)體微包封于生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯或藻酸 聚合物中制成可注射貯庫(kù)形式。根據(jù)脂質(zhì)體與聚合物或膠束與聚合物的比率及采用的聚合 物的生物化學(xué)性質(zhì)，可以控制萜烯、大麻籽油、大麻素和萜烯的混合物或大麻籽油和大麻素 的混合物從包封膠束或脂質(zhì)體釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯） 和聚（酸酐）?？勺⑸渲苿┛赏ㄟ^(guò)滅菌處理，例如通過(guò)細(xì)菌截留過(guò)濾器過(guò)濾，或通過(guò)并入呈無(wú) 菌固體組合物形式的滅菌劑，在使用之前溶于或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌注射介質(zhì)中。
[0068] 用于局部施用的劑型包括但不限于包含萜烯和大麻素的膠束或含萜烯、大麻籽 油、大麻素和砲稀的混合物或大麻籽油和大麻素的混合物的脂質(zhì)體的膏劑、霜?jiǎng)⑾磩?、?膠和遮光劑。此類局部用制劑可含有促進(jìn)本發(fā)明膠束或脂質(zhì)體滲透表皮的試劑。在局部用 制劑中可包括本領(lǐng)域中已知的各種其它添加劑。此類添加劑的實(shí)例包括但不限于增溶劑、 皮膚滲透促進(jìn)劑、防腐劑(例如，抗氧化劑）、保濕液、膠凝劑、緩沖劑、表面活性劑、乳化劑、 潤(rùn)膚劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、保濕劑、分散劑和藥物載體。保濕液的實(shí)例包括荷荷芭油（j〇 joba oil)和月見草油。合適的皮膚滲透促進(jìn)劑在本領(lǐng)域中公知并且包括低級(jí)烷醇，如甲醇、乙醇 和2-丙醇；烷基甲基亞砜，如二甲亞砜(DMS0)、癸基甲基亞砜(C10MS0)和十四烷基甲基亞 砜;吡咯烷酮、脲;N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺;C 2-C6鏈烷二醇;二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二 甲基乙酰胺(DMA)和四氫糠醇。增溶劑的實(shí)例包括但不限于親水性醚如二乙二醇單乙醚（乙 氧基二甘醇，作為Transcutol·.在市場(chǎng)上可買到）和二乙二醇單乙醚油酸酯（作為Softcutol? 在市場(chǎng)上可買到）；聚氧35蓖麻油、聚氧40氫化蓖麻油、聚乙二醇（PEG)，特別是低分子量 PEGS，如PEG 300和PEG 400,及聚乙二醇衍生物如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯（作為L(zhǎng)abraso藤 在市場(chǎng)上可買到）；烷基甲基亞砜，如DMS0;吡咯烷酮、DMA及其混合物。
[0069]本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可使用本領(lǐng)域已知的化驗(yàn)和方法測(cè)定組合物中 一種或多種萜烯、大麻籽油或萜烯和大麻素的混合物以及大麻籽油和大麻素的混合物的有 效量的價(jià)值。還應(yīng)理解，當(dāng)施用給人類患者時(shí)，本發(fā)明的組合物的總?cè)沼昧繉⒂芍髦吾t(yī)生在 可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)決定。對(duì)于任何特定患者的具體治療有效劑量水平將取決于多種 因素，如要實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)類型和程度;采用的特定組合物的活性;患者的年齡、體重、總體健康 狀況、性別和飲食;治療持續(xù)時(shí)間；與本發(fā)明的方法組合或同時(shí)使用的藥物;及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公 知的類似因素。
[0070] 本發(fā)明的組合物可通過(guò)多種其它途徑施用，包括粘膜、鼻內(nèi)途徑和使用透皮貼片。 參考以下實(shí)施例將更容易地理解這樣總體描述的本發(fā)明，實(shí)施例僅以說(shuō)明的方式提供，而 非旨在限制本發(fā)明。 實(shí)施例 A. 生產(chǎn)乳液的總體方案
[0071] 如本文所討論，通過(guò)將兩親分子如磷脂(包括卵磷脂）、留醇、脂肪酸添加到乙醇溶 液中，制備包含大麻素或大麻素、大麻籽油和一種或多種萜烯的混合物的乳液組合物的產(chǎn) 品。使用Luer Lok注射器或超聲霧化噴嘴將乙醇大麻素溶液迅速注入蒸餾水中。然后將獲 得的混懸液與甘油摻和。將大麻籽油、萜烯和磷脂的溶液摻入大麻素/乙醇/水/甘油溶液 中。這樣產(chǎn)生均勻的大麻素萜烯補(bǔ)充物乳液。試劑與乳液的物理特性如尺寸、組成和濃度可 受萜烯、大麻籽油和大麻素的化學(xué)特性及用于生產(chǎn)本發(fā)明大麻素/萜烯乳液補(bǔ)充物的乙醇/ 水/甘油環(huán)境的物理特性控制。 B. 生產(chǎn)膠束的總體方案
[0072] 包含大麻素，或大麻素或其類似物和萜烯的混合物的膠束組合物通過(guò)將這些組分 溶于水溶性有機(jī)溶劑中，接著使用配備22號(hào)針的Luer Lock注射器或超聲霧化噴嘴將有機(jī) 溶液迅速注入蒸餾水中而制備?？赏ㄟ^(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮這樣獲得的混懸液以形成含有大麻 素，或大麻素或其類似物和萜烯的混合物的微或納米膠粒。膠束的尺寸、組成和濃度受萜烯 和大麻素的化學(xué)特性，及用于生產(chǎn)本發(fā)明制劑的水-有機(jī)溶劑的物理特性控制。 C. 生產(chǎn)脂質(zhì)體的總體方案
[0073] 通過(guò)將兩親分子如磷脂(包括卵磷脂）、留醇或脂肪酸添加到萜烯、大麻籽油、大麻 素或大麻素類似物、大麻素或大麻素類似物和萜烯的混合物或大麻素、或大麻素類似物和 大麻籽油的混合物的有機(jī)溶液中，生產(chǎn)本發(fā)明脂質(zhì)體制劑。使用（a)配備有22號(hào)針的Luer Lock注射器或(b)超聲霧化噴嘴將該溶液迅速注入蒸餾水中，并且通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮這樣 獲得的混懸液以獲得含有萜烯、大麻籽油、大麻素或大麻素類似物、大麻素或大麻素類似物 和萜烯的混合物、或大麻素或大麻素類似物和大麻籽油的混合物的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體內(nèi)試劑 的物理特性如尺寸、組成和濃度可受萜烯、大麻籽油和大麻素的化學(xué)特性，及用于生產(chǎn)本發(fā) 明脂質(zhì)體制劑的有機(jī)溶劑/水環(huán)境的物理特性控制。
[0074]在一種示例性組合物中，脂質(zhì)體的疏水性/親脂性膜可包含約40%磷脂酰膽堿、約 3.5%磷脂酰乙醇胺、約6%膦?；字图s0.5%的其它磷脂。根據(jù)另一種示例性組合物， 在本發(fā)明組合物中脂質(zhì)體的疏水性/親脂性膜可包含約26%磷脂酰膽堿、約10%磷脂酰乙 醇胺、約13%膦?；字图s1 %的其它磷脂。 D. 脂質(zhì)體包封的總體方案
[0075]本發(fā)明還提供了一種包封本發(fā)明脂質(zhì)體混懸液的方法。按照這種方法，按所需濃 度向如上所述制備的脂質(zhì)體組合物添加聚合物或包封基質(zhì)。然后可向聚合物-脂質(zhì)體反應(yīng) 混合物添加合適的交聯(lián)劑以引發(fā)交聯(lián)。使聚合物或包封基質(zhì)交聯(lián)后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、冷凍干 燥或噴霧干燥為反應(yīng)物脫水以獲得包封脂質(zhì)體組合物?？赡肽ッ撍陌饨M合物以獲得具 有所需平均粒度的粉劑。
[0076] 本發(fā)明使用萜烯和大麻素的膠束或脂質(zhì)體作為媒介物用于遞送含有萜烯、大麻籽 油、大麻素或大麻素類似物、萜烯和大麻素或大麻素類似物的混合物，或大麻籽油和大麻素 或大麻素類似物的混合物的制劑。本發(fā)明的膠束和脂質(zhì)體分散于適于向需要治療的受試者 的特定遞送途徑的藥學(xué)上可接受的溶劑中。 I. 乳液制劑
[0077] 本發(fā)明的制劑可包含大麻籽油、大麻素和萜烯或其任何混合物。通過(guò)首先將大麻 素溶于乙醇中制備該乳液。使用具有16號(hào)針的60mL無(wú)菌注射器，將33ml大麻素-乙醇溶液注 入裝在500ml無(wú)菌培養(yǎng)基瓶中的90mL無(wú)菌蒸餾水中。使用Polytron低速摻和器摻和混合物 30秒。使用注射器，將90mL甘油注入溶液中。使用Polytron低速摻和器再一次摻和混合物30 秒。在室溫下將3.3g卵磷脂摻入90ml大麻籽油中。向該溶液中添加 7.5ml砲稀制劑。使用 Polytron低速摻和器勻化混合物30秒。將卵磷脂-大麻籽油-萜烯溶液添加到大麻素 -EtOH-水-甘油混合物中。使用Polytron低速摻和器將其勻化30秒以產(chǎn)生均勻乳液。 II. 砲稀制劑
[0078] 本發(fā)明的制劑可含有一種或多種萜烯。在某些實(shí)施方案中，制劑含萜烯混合物。該 混合物含有量高達(dá)50 %的伯萜烯、量為約30 %至約40 %的仲萜烯和量為約8 %至約10 %的 叔萜烯。制劑還可任選地含有微量(0-5%)的其它萜稀。"砲烯制劑"的類別包括如下面進(jìn)一 步描述的8類和幾個(gè)亞類： I類:伯砲稀為α-薇稀 Α亞類 仲砲?。涸鹿鹣?叔砲稀:β-薇稀和反式-石竹稀 微量:α-蛇麻烯、α-紅沒藥醇、愈創(chuàng)木烯、檸檬烯、羅勒烯、異松油烯、3-蒈烯 Β亞類 仲砲稀薇稀， 叔砲稀:反式-石竹稀、β-紅沒藥醇， 微量：月桂烯、愈創(chuàng)木醇、松油醇、檸檬烯、芳樟醇 C亞類 反式-石竹烯， 叔砲稀：月桂稀、β-薇稀 微量:α-紅沒藥醇、愈創(chuàng)木醇、檸檬烯 II類.伯萜烯為紅沒藥醇 仲萜烯:反式-石竹烯， 叔砲稀:α_薇稀和月桂稀 微量:愈創(chuàng)木醇、芳樟醇、α_蛇麻烯、α-松油醇 III類.伯砲稀為β-薇稀 仲砲稀:α-薇稀 叔砲稀:反式-石竹稀和異松油稀 微量：月桂烯 IV類.伯砲稀為愈創(chuàng)木稀 仲萜烯:反式-石竹烯 叔砲稀：月桂稀和α-蛇麻稀 微量:α_蒎烯、α_紅沒藥醇、β_蒎烯、檸檬烯、羅勒烯、異松油烯V類.伯萜烯為愈創(chuàng)木醇 仲萜烯:α-紅沒藥醇 叔砲稀:反式-石竹稀和月桂稀 微量:α-蒎烯、α-松油醇、α-蛇麻烯、異松油烯 VI類.伯萜烯為檸檬烯 Α亞類 反式-石竹烯 叔砲稀:芳樟醇、月桂稀 微量:α-蛇麻烯、α-蒎烯、α-松油醇、β-蒎烯、蔚醇、愈創(chuàng)木烯 Β亞類 仲砲稀：月桂稀 叔砲稀:β-薇稀和反式-石竹稀 微量:α_蒎烯、愈創(chuàng)木烯、芳樟醇、羅勒烯 VII類.伯砲稀為月桂稀 Α亞類 仲砲稀:α-薇稀 叔砲稀:β-薇稀和反式-石竹稀 微量:3-蒈烯、α-紅沒藥醇、愈創(chuàng)木烯、愈創(chuàng)木醇、檸檬烯、芳樟醇、羅勒烯、異松油烯 Β亞類 反式-石竹烯 叔砲稀:梓檬稀、α_薇稀 微量:α-蛇麻烯、α-紅沒藥醇、β-蒎烯、愈創(chuàng)木烯、愈創(chuàng)木醇、檸檬烯、芳樟醇、羅勒烯、異 松油烯 C亞類 仲砲稀:異松油稀 叔萜烯:反式-石竹烯和羅勒烯 微量:α_蒎烯、β_蒎烯、愈創(chuàng)木醇、梓檬烯 D亞類 羅勒烯 叔砲稀:反式-石竹稀和α_薇稀 微量:α_蒎烯、β_蒎烯、檸檬烯、異松油烯 Ε亞類 檸檬烯 叔砲稀:反式-石竹稀 微量:蒎烯、蒎烯、芳樟醇、羅勒烯 F亞類 仲砲稀:芳樟醇 叔砲稀:反式-石竹稀 微量:α-松油醇、β-蒎烯、檸檬烯 VIII類.伯萜烯為羅勒烯 仲萜烯:反式-石竹烯 叔砲?。涸鹿鹣『丸髅氏?微量:3-蒈烯、α-蒎烯、β-蒎烯、異松油烯 III. 膠束萜烯/大麻素制劑 實(shí)施例1:無(wú)穩(wěn)定劑的砲稀和大麻素的膠束混懸液
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的含有上述量的萜烯和大麻素的膠束制劑可通過(guò)將750_1500mg萜烯 和含THC、CBC、CBD或這些大麻素的混合物或自然存在的大麻素或式I大麻素的一種或多種 類似物的大麻素提取物溶于95%乙醇中并且使用95%Et0H使該溶液的體積達(dá)到20ml。將含 有萜烯和大麻素的乙醇溶液冷卻到l〇°C，之后使用配備有22號(hào)針的50mL Luer Lock注射器 在50psi壓力和10mL/min的流速下將該溶液注入195ml蒸餾水(25°C)中。所得溶液減壓旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)以去除乙醇并提供含有萜烯和大麻素的混合物的水性膠束組合物。 實(shí)施例2:有穩(wěn)定劑的萜烯和大麻素的膠束混懸液
[0080] 生產(chǎn)含有上述量的萜烯和大麻素的混合物的穩(wěn)定膠束混懸液的方案與上述方案 相似。簡(jiǎn)言之，將750-1500mg的一種或多種萜烯和大麻素提取物溶于95%乙醇中。用95% EtOH使該溶液的最終體積達(dá)到20ml。冷卻到10°C之后，使用配備有22號(hào)針的50mL Luer Lock注射器在50psi壓力和10mL/分的流速下將乙醇溶液注入195ml蒸餾水(25°C)中。使用 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮所得溶液以去除乙醇并且按l〇mg-份(0.2g)向濃縮溶液添加0.2g(0.1 %w/ v)瓜耳膠以獲得包含萜烯和大麻素的混合物的穩(wěn)定膠束組合物。 IV. 脂質(zhì)體砲稀制劑 實(shí)施例3:萜烯的脂質(zhì)體混懸液
[0081 ] 將15g萜烯溶于95%乙醇中并且用95%Et0H使該溶液的最終體積達(dá)到30ml。向該 萜烯乙醇溶液中添加30ml卵磷脂-50的乙醇溶液，卵磷脂-50的乙醇溶液通過(guò)將15g卵磷脂-50溶于95%Et0H中并且通過(guò)添加95%Et0H使脂質(zhì)/EtOH溶液的體積達(dá)到30ml而制備。冷卻 到l〇°C之后，使用配備有22號(hào)針的100mL Luer Lock注射器在50psi壓力和10mL/分的流速 下將乙醇脂質(zhì)/萜烯溶液注入540ml蒸餾水(25°C)中。
[0082] 可選地，通過(guò)在300psi下經(jīng)由0.17mm不銹鋼孔將30°C的脂質(zhì)和萜烯的乙醇溶液注 入蒸餾水中。根據(jù)再一個(gè)實(shí)施方案，使用超聲霧化噴嘴在60Hz下將25°C的脂質(zhì)和萜烯的乙 醇溶液注入1.2L蒸餾水(25°C)中。注入水中的液滴的尺寸為約20μπι并且按10mL/min的流速 注射脂質(zhì)和萜烯。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將溶液溫度穩(wěn)定保持在55°C以下將這樣獲得的乙醇/水性 混懸液濃縮到約200mL的體積。
[0083]使用上述方法獲得的脂質(zhì)體中萜烯的最終最高濃度為70g/L并且水性脂質(zhì)體混懸 液在25°C下穩(wěn)定3個(gè)月以上。而且，脂質(zhì)體的平均直徑在約200nm至約400nm的范圍內(nèi)。油浸 顯微鏡分析顯示脂質(zhì)體具有含水核。 實(shí)施例4:帖稀和大麻素的脂質(zhì)體混懸液
[0084]根據(jù)本發(fā)明的含有上述量的萜烯和大麻素的脂質(zhì)體制劑可通過(guò)將15g萜烯和包含 一種或多種大麻素(例如，^(：、08(：、080、其混合物或類似物）的提取物溶于95%乙醇中并且 使用95%Et0H使該溶液的最終體積達(dá)到30ml。向萜烯和大麻素的溶液中添加通過(guò)將15g卵 磷脂-50溶于95%Et0H(30ml)而單獨(dú)制備的卵磷脂-50的乙醇溶液（30ml)。冷卻到10°C之 后，使用配備有22號(hào)針的100mL Luer Lock注射器在50psi壓力和10mL/min的流速下將含有 脂質(zhì)、萜烯和大麻素的混合物的乙醇溶液注入540ml蒸餾水(25°C)中以獲得含有萜烯和大 麻素的水性乙醇脂質(zhì)體制劑。
[0085]也可通過(guò)使用0.17mm不銹鋼孔和300psi的注射壓力將含有脂質(zhì)、萜烯和大麻素的 混合物的乙醇溶液(30°C)注入蒸餾水中制備含有萜烯和大麻素的混合物的脂質(zhì)體?？蛇x 地，可使用超聲霧化噴嘴(60Hz、液滴尺寸20μπι、流速10mL/分)將脂質(zhì)、砲烯和大麻素的乙醇 溶液注入1.2L蒸餾水中。在保持溶液的溫度低于55°C的同時(shí)，可使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮按照以 上描述的任何方案生成的水性乙醇脂質(zhì)體制劑到200mL的體積以獲得含有萜烯和大麻素的 混合物的水性脂質(zhì)體制劑。
[0086] 按照以上任何方法的脂質(zhì)體制劑應(yīng)含有萜烯和大麻素的混合物。在此類制劑中萜 烯的濃度可在約〇.〇〇lg/L至約100g/L的范圍內(nèi)，而大麻素濃度可為約0.1g/L至約100g/L。 而且，水性脂質(zhì)體混懸液應(yīng)在25°C下穩(wěn)定3個(gè)月以上并且在此類制劑中脂質(zhì)體的平均尺寸 在直徑上應(yīng)在約200nm至約400nm的范圍內(nèi)。 V.包封制劑 實(shí)施例5:脂質(zhì)體混懸液的藻酸鈣包封
[0087] 根據(jù)本發(fā)明的含有上述量的萜烯和大麻素的包封脂質(zhì)體制劑可通過(guò)將4g藻酸鈉 添加到使用以上在實(shí)施例3和4中描述的方案獲得的200ml萜烯的水性脂質(zhì)體制劑或萜烯/ 大麻素混合物的脂質(zhì)體混懸液中制備。
[0088] 為促進(jìn)包封，將藻酸鹽和脂質(zhì)體的水性制劑倒入40mL氯化鈣攪拌水溶液（25重 量％)中并且使全部反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘以允許藻酸完全交聯(lián)。然后冷壓藻酸鈣包封 脂質(zhì)體的固體物質(zhì)以去除水分并且在50 °C暖空氣中風(fēng)干24小時(shí)。碾磨風(fēng)干材料以獲得可溶 于緩沖液中的自由流動(dòng)性黃白色粉劑。使用上述方法獲得的包封脂質(zhì)體允許萜烯或萜烯和 大麻素的混合物在60mM梓檬酸鹽緩沖液(pH 7)中完全釋放。 實(shí)施例6:脂質(zhì)體混懸液的成膜
[0089] 通過(guò)將藻酸鈉添加到以上實(shí)施例3和4中制備的脂質(zhì)體混懸液中以獲得藻酸鹽最 終濃度為4%w/v的組合物(8g)而制備含有上述量的最終濃度的萜烯和大麻素的本發(fā)明脂 質(zhì)體制劑薄膜。在室溫下攪拌該溶液以使藻酸鹽溶解，然后倒入平底托盤中以形成深度為 約〇.5cm的層。然后將氯化鈣水溶液與含有藻酸鹽和脂質(zhì)體的水層混合并且允許所得混合 物在室溫下靜置以促進(jìn)通過(guò)藻酸的交聯(lián)而形成薄膜。
[0090] 按壓這樣形成的薄膜以去除水分并且使用50°C的暖空氣干燥24小時(shí)?？蓪⒑穸燃s 1mm的干燥薄膜切成易于消耗的條或碾磨成自由流動(dòng)性粉劑。使用上述方法獲得的薄膜應(yīng) 允許萜烯或萜烯和大麻素的混合物在蒸餾水中完全釋放。 實(shí)施例7:可分散性干粉的形成
[0091] 在實(shí)施例3和4中獲得的脂質(zhì)體制品可用蒸餾水1:10稀釋。向200ml稀溶液添加40g 乳糖或鹿糖(200mg/ml)和0.12g L-亮氨酸(0.6mg/ml)。在添加的組分溶解之后，將全部混 懸液倒入平底托盤中以形成深度為約0.5cm的層。使該層固定以形成可以直接使用的凝膠 狀固體?？蛇x地，壓縮凝膠以去除水分并且可在室溫下進(jìn)一步干燥或在55°C的溫度下用強(qiáng) 制風(fēng)噴霧干燥器噴霧干燥所得固體以獲得可以碾磨成自由流動(dòng)性粉劑的結(jié)晶固體。這樣獲 得的粉劑應(yīng)完全溶于水中并且釋放高于90%的脂質(zhì)體。在萜烯/大麻素水溶液中大麻素或 大麻素類似物的量為約10 %w/w至約80 %w/w并且在萜烯-大麻素水溶液中萜烯的量為約 1 %w/w 至約 10%w/w。 VI.脂質(zhì)體制劑 實(shí)施例8:大麻籽油的脂質(zhì)體混懸液
[0092]根據(jù)本發(fā)明的含有上述量的大麻籽油的脂質(zhì)體制劑可通過(guò)將15g大麻籽油溶于 95 %乙醇中而制備并且使用95 %EtOH使該溶液的最終體積達(dá)到30ml。在單獨(dú)的燒瓶中，將 15g卵磷脂-50溶于30ml的95%Et0H中并將該卵磷脂-50溶液添加到大麻籽油溶液中以獲得 卵磷脂-大麻籽油混合物。使卵磷脂-大麻籽油混合物冷卻到l〇°C后，使用配備有22號(hào)針的 100mL Luer Lock注射器在50psi壓力和10ml/min的流速下將冷溶液注入540ml蒸餾水中以 獲得大麻軒油的水性_乙醇脂質(zhì)體制劑。
[0093] 可選地，通過(guò)使用0.17mm不銹鋼孔在300psi壓力下將30°C大麻籽油乙醇溶液引入 蒸餾水中而獲得含有大麻籽油的脂質(zhì)體。也可使用超聲霧化噴嘴(60Hz、液滴尺寸20μπι、流 速10ml/min)將大麻籽油的乙醇溶液引入蒸餾水（1.2L)中。保持燒瓶?jī)?nèi)溶液的溫度低于55 °C的同時(shí)，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮所得水性醇脂質(zhì)體混懸液以獲得含有大麻籽油的脂質(zhì)體的水 性混懸液。
[0094] 在使用上述方法制備的脂質(zhì)體的水性混懸液中大麻籽油的最終最高濃度在約 0.018/1(0.011^/111〇至約20(^/1(2001^/1^)的范圍內(nèi)并且使用上述方案獲得的大麻籽油 的脂質(zhì)體制劑應(yīng)在25°C下穩(wěn)定3個(gè)月以上。 實(shí)施例9:大麻籽油和大麻素的脂質(zhì)體混懸液
[0095] 與以上實(shí)施例8中描述的方案類似的方案可用于生產(chǎn)含有大麻籽油和大麻素的混 合物的脂質(zhì)體。如上所述，此類制劑應(yīng)含有量為約〇.〇〇lg/L至200g/L的大麻籽油和量為約 〇.〇lg/L至約100g/L的大麻素。簡(jiǎn)言之，將大麻籽油（15g)和一種或多種大麻素或通過(guò)使式I 化合物與大麻素合成酶接觸而獲得的大麻素類似物的混合物溶于30mL的95%乙醇中。將這 種乙醇大麻籽油-大麻素溶液與根據(jù)以上實(shí)施例8中描述的方案制備的30ml卵磷脂-50的 95%乙醇溶液合并。使卵磷脂-大麻籽油/大麻素溶液冷卻到10°C，之后使用配備有22號(hào)針 的100mL Luer Lock注射器將冷溶液(壓力-50psi和流速-10ml/min)注入540ml蒸餾水中。 所得混合物是含有大麻籽油和大麻素或大麻籽油和大麻素類似物的混合物的脂質(zhì)體的水 性-乙醇混懸液。
[0096] 可選地，可通過(guò)使用0.17mm不銹鋼孔在300psi壓力下將大麻籽油和大麻素或大麻 籽油和大麻素類似物的混合物的30°C乙醇溶液引入蒸餾水中而獲得含有大麻籽油和大麻 素或大麻素類似物的混合物的脂質(zhì)體。也可使用超聲霧化噴嘴(60Hz、液滴尺寸20μπι、流速 10ml/min)將含有大麻籽油和大麻素或大麻素類似物的混合物的乙醇溶液引入蒸餾水 (1.2L)中。然后保持燒瓶?jī)?nèi)溶液的溫度低于55°C，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮所得水性醇脂質(zhì)體混 懸液，以獲得含有大麻籽油和大麻素或大麻素類似物的混合物的脂質(zhì)體的水性混懸液。使 用上述方法獲得的脂質(zhì)體混懸液應(yīng)在25°C下穩(wěn)定3個(gè)月以上。 VII.包封制劑 實(shí)施例10:脂質(zhì)體混懸液的藻酸鈣包封
[0097]將藻酸鈉(4g)溶于200ml實(shí)施例8制備的大麻籽油脂質(zhì)體混懸液或根據(jù)實(shí)施例9的 大麻籽油和大麻素的脂質(zhì)體混懸液中。將所得混合物倒入40ml的25%氯化鈣水溶液中以引 發(fā)藻酸的交聯(lián)并促進(jìn)脂質(zhì)體的包封。冷壓這樣獲得的藻酸鈣包封脂質(zhì)體的固體物質(zhì)以去除 多余水分，接著在50°C下風(fēng)干24小時(shí)。將風(fēng)干材料碾磨成自由流動(dòng)性粉劑，在使用之前將所 述粉劑溶于緩沖水中。
[0098] 在上述藻酸鹽粉劑中大麻籽油的量為約10%w/w至約80%w/w。當(dāng)含有大麻素和大 麻籽油的混合物的脂質(zhì)體制劑用于包封時(shí)，藻酸鹽粉劑中的大麻素含量為約10%至約 80%，而大麻籽油的量為約90%至約20%。所述粉劑在與pH 7的60mM檸檬酸鹽緩沖液接觸 時(shí)應(yīng)完全釋放包封組分。 實(shí)施例11:脂質(zhì)體混懸液的成月旲
[0099] 通過(guò)向使用實(shí)施例8和9中描述的方案生產(chǎn)的脂質(zhì)體混懸液中添加藻酸鈉而獲得 脂質(zhì)體混懸液的薄膜。在脂質(zhì)體混懸液中藻酸鈉的最終濃度為4 %w/v(8g)。在室溫下攪拌 所得溶液以使藻酸鹽溶解，然后倒入平底托盤中以形成深度為約〇. 5cm的層。向托盤內(nèi)的溶 液添加氯化鈣以使藻酸-脂質(zhì)體混合物交聯(lián)并且形成凝膠狀固體。這種凝膠狀固體可在干 燥箱內(nèi)在50 °C的溫度下干燥以獲得1mm厚的薄膜。最終的薄膜應(yīng)含有大約10 %至80 %大麻 籽油或大麻籽油和大麻素的混合物，并且應(yīng)完全溶于蒸餾水中。 實(shí)施例12:可分散性干粉的形成
[0100] 根據(jù)實(shí)施例8和9的脂質(zhì)體組合物可用蒸餾水1:10稀釋。向各200ml的脂質(zhì)體組合 物中添加40g麥芽糊精、乳糖或蔗糖(200mg/ml)和0.12g L-亮氨酸(0.6mg/ml)。使用干冰/ 丙酮浴冷凍所得溶液，然后冷凍干燥成粉劑。可選地，可在55°C的溫度下使用強(qiáng)制風(fēng)冷噴霧 干燥器噴霧干燥含有糖類和亮氨酸的脂質(zhì)體溶液以獲得可以碾磨成自由流動(dòng)性粉劑的結(jié) 晶固體。
[0101] 這樣獲得的干粉應(yīng)含有大約10%至80%大麻籽油或大麻籽油和大麻素的混合物 并且應(yīng)完全溶于水中并且使高于90%的原始脂質(zhì)體釋放到溶液中。
[0102] 權(quán)利要求的范圍不應(yīng)受實(shí)施例中提出的優(yōu)選實(shí)施方案限制，而應(yīng)總體上給予和描 述一致的最廣義的解釋。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種萜烯的穩(wěn)定、水性脂質(zhì)體制劑，其包含： 選自α-蒎烯、α-紅沒藥醇、β-蒎烯、愈創(chuàng)木烯、愈創(chuàng)木醇、檸檬烯、月桂烯和羅勒烯的伯 砲??； 仲砲稀;和 叔砲稀， 其中所述伯砲稀的量為所述制劑的50 % (w/w)，所述仲砲稀的量為所述制劑的約30 % 至約40% (w/w)并且所述叔砲稀的量為所述制劑的約8%至約10% (w/w)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其還包含一種或多種大麻素或大麻素類似物，其中在所 述制劑中所述脂質(zhì)體的平均直徑在介于50nm和1000 nm之間的范圍內(nèi)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為約 0.01g/L 至約 100g/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為2g/L。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述一種或多種大麻素或大麻素類似物為天然化 合物、合成化合物、半合成化合物或其混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述一種或多種大麻素或大麻素類似物選自大麻 酚、大麻二酚、A9-四氫大麻酚、Δ8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ9-四氫 大麻酚、左南曲朵、A 11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺和大麻 隆及這些化合物中的兩種或更多種的組合。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其還包含含量為約0.1%至約2% (w/v)的選自以下構(gòu)成 的組的穩(wěn)定劑:瓜耳膠、黃原膠纖維素透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸鹽、硫酸軟骨 素、聚γ谷氨酸、明膠、幾丁質(zhì)、玉米淀粉和面粉。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯砲稀為α-薇稀;所述仲砲稀選自月桂稀、β-蒎烯和反式-丁香烯;所述叔萜烯選自蒎烯、反式-丁香烯、紅沒藥醇和月桂烯，并且混 懸液還包含微量的選自以下構(gòu)成的組中的一種或多種萜烯:α-蛇麻烯、α-紅沒藥醇、愈創(chuàng)木 烯、梓檬烯、羅勒烯、異松油烯、3-蒈烯、月桂烯、愈創(chuàng)木醇、α-松油醇和芳樟醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯萜烯為α-紅沒藥醇;所述仲萜烯為反式-丁 香烯;所述叔萜烯選自蒎烯和月桂烯，并且所述混懸液還包含微量的選自以下的一種或 多種萜烯:α-蛇麻烯、α-松油醇、愈創(chuàng)木醇和芳樟醇。 10 .根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯砲稀為β-薇稀;所述仲砲稀為α_薇稀;所述 叔萜烯選自反式-丁香烯和異松油烯;并且所述混懸液還包含微量的月桂烯。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯萜烯為愈創(chuàng)木烯;所述仲萜烯為反式-丁香 烯;所述叔萜烯選自月桂烯和α-蛇麻烯；并且所述混懸液還包含微量的α-蒎烯、α-紅沒藥 醇、蒎烯、檸檬烯、羅勒烯和異松油烯。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯萜烯為愈創(chuàng)木醇;所述仲萜烯為α-紅沒藥 醇；所述叔萜烯選自反式-丁香烯、月桂烯;并且所述混懸液還包含微量的α-蒎烯、α-松油 醇、α-蛇麻烯和異松油烯。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯萜烯為檸檬烯;所述仲萜烯選自月桂烯和 反式-丁香稀;所述叔砲稀選自芳樟醇、月桂稀、β-薇稀和反式-丁香稀、α_紅沒藥醇和月桂 烯，并且所述混懸液還包含微量的選自以下的一種或多種萜烯:α-蛇麻烯、α-蒎烯、蒎烯、 蔚醇、愈創(chuàng)木烯、芳樟醇、羅勒烯和α-松油醇。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述伯砲稀為月桂稀;所述仲砲稀選自α-薇稀、反 式-丁香烯、異松油烯、羅勒烯、檸檬烯和芳樟醇;所述叔萜烯選自蒎烯、反式-丁香烯、檸 檬烯、羅勒烯和月桂烯;α-蒎烯、紅沒藥醇和月桂烯，并且所述混懸液還包含微量的選自以 下的一種或多種萜烯:α_蛇麻烯、α-紅沒藥醇、愈創(chuàng)木烯、檸檬烯、羅勒烯、3_蒈烯、β_蒎烯、 α_蒎烯、月桂烯、愈創(chuàng)木醇、α-松油醇、異松油烯和芳樟醇。15. -種穩(wěn)定的、水性脂質(zhì)體制劑，其包含大麻籽油和一種或多種大麻素或大麻素類似 物，其中所述脂質(zhì)體的平均直徑在介于50nm和I OOOnm之間的范圍內(nèi)。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為約 0.01g/L 至約 200g/L。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，其中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為約2g/ L018. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述一種或多種大麻素或大麻素類似物為天然 化合物、合成化合物、半合成化合物或其混合物。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，其中所述一種或多種大麻素或大麻素類似物選自大 麻酚、大麻二酚、Δ 9-四氫大麻酚、Δ 8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ 9-四 氫大麻酚、左南曲朵、A 11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻 隆、其組合、其天然或合成類似物，以及具有大麻素基本結(jié)構(gòu)的天然或合成分子。20. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其還包含量為約0.25 %至約2 % (w/v)的選自以下的 穩(wěn)定劑:瓜耳膠、黃原膠、纖維素、透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸鹽、硫酸軟骨素、聚 γ谷氨酸、明膠、幾丁質(zhì)、玉米淀粉、麥芽糊精和面粉。21. -種生產(chǎn)一種或多種萜烯的穩(wěn)定脂質(zhì)體制劑的方法，其包括以下步驟： (a) 將一種或多種萜烯溶于乙醇中以獲得萜烯的乙醇溶液； (b) 向所述萜烯的乙醇溶液添加磷脂； (c) 將來(lái)自于步驟(b)的所述溶液注入蒸餾水中以獲得萜烯的水性醇脂質(zhì)體制劑;并且 (d) 從所述萜烯的水性醇脂質(zhì)體制劑中去除乙醇，從而生產(chǎn)出一種或多種萜烯的穩(wěn)定 水性脂質(zhì)體制劑； 其中在所述脂質(zhì)體制劑中砲稀的最終最高濃度為約〇.〇〇lg/L至約100g/L。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中在所述脂質(zhì)體制劑中萜烯的最終最高濃度為約 l〇g/L 至約 70g/L。23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中步驟(a)還包括溶解選自大麻酚、大麻二酚、Δ 9-四氫大麻酚、A 8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ 9-四氫大麻酚、左南曲朵、 A 11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻隆及其組合的一種或 多種大麻素或大麻素類似物。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述脂質(zhì)體的平均直徑在介于50nm和1000 nm之 間的范圍內(nèi)，并且其中在所述混懸液中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為約0.Olg/ L 至約 100g/L。25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中在所述混懸液中大麻素或大麻素類似物的最終 最高濃度為2g/L。26. -種生產(chǎn)大麻籽油的穩(wěn)定脂質(zhì)體制劑的方法，其包括以下步驟： (a) 將大麻籽油溶于乙醇中以獲得大麻籽油的乙醇溶液； (b) 向所述大麻籽油溶液的乙醇溶液添加磷脂以獲得由磷脂和大麻籽油組成的乙醇溶 液； (c) 將來(lái)自于步驟(b)的所述溶液注入蒸餾水中以獲得大麻籽油的水性醇脂質(zhì)體制劑； 并且 (d) 從所述大麻籽油的脂質(zhì)體制劑中去除乙醇，從而生產(chǎn)出大麻籽油的穩(wěn)定水性脂質(zhì) 體制劑； 其中在所述脂質(zhì)體制劑中大麻籽油的最終最高濃度為約〇.〇lg/L至約200g/L。27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中在所述脂質(zhì)體制劑中大麻籽油的最終最高濃度 為約10g/L至約70g/L。28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中步驟(a)還包括溶解選自大麻酚、大麻二酚、Δ 9-四氫大麻酚、A 8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-Δ 9-四氫大麻酚、左南曲朵、 A 11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚、屈大麻酚、花生四烯酸乙醇胺、大麻隆及其組合的一種或 多種大麻素或大麻素類似物。29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述脂質(zhì)體的平均直徑在介于50nm和1000 nm之 間的范圍內(nèi)，并且其中在所述混懸液中大麻素或大麻素類似物的最終最高濃度為約0.Olg/ L 至約 100g/L。30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中在所述混懸液中大麻素或大麻素類似物的最終 最高濃度為2g/L。31. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，還包括以下步驟： (e) 按約2%w/v的最終濃度向所述脂質(zhì)體制劑中添加藻酸鈉以獲得由藻酸鹽及含萜烯 和大麻素混合物的脂質(zhì)體組成的溶液； (f) 向來(lái)自于步驟(e)的所述溶液添加氯化鈣以獲得萜烯和大麻素的藻酸鈣包封脂質(zhì) 體制劑； (g) 冷壓并風(fēng)干所述萜烯和大麻素的藻酸鈣包封脂質(zhì)體制劑以去除水分而獲得萜烯-大麻素干粉;并且 (h) 使所述萜烯-大麻素干粉重新懸浮在檸檬酸鹽緩沖液中以獲得萜烯-大麻素水溶 液； 其中在所述萜烯-大麻素水溶液中大麻素或大麻素類似物的量為約10%至約80%。32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中在所述萜烯-大麻素水溶液中萜烯的量為約 1.0%至約 10%。33. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其還包括以下步驟： (e) 按約4%w/v的藻酸鈉最終濃度，向所述萜烯/大麻素脂質(zhì)體制劑中添加藻酸鈉； (f) 將來(lái)自于步驟(e)的所述溶液倒入平底托盤中以獲得深度為0.5cm的層； (g) 使來(lái)自于步驟(f)的所述層在50°C下干燥24小時(shí)以獲得厚度為1mm的薄膜;并且 (h) 將所述薄膜溶于蒸餾水中以獲得萜烯-大麻素水溶液； 其中在所述水溶液中大麻素或大麻素類似物的量為約10%至約80%。34. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，還包括以下步驟： (e) 向所述砲稀-大麻素脂質(zhì)體制劑中添加 L-亮氨酸和選自乳糖或鹿糖的糖類； (f) 在55°C下噴霧干燥在步驟（e)中獲得的混合物以去除水分并獲得萜烯-大麻素干 粉； (g) 碾磨所述萜烯-大麻素干粉并且使所述干粉重新懸浮在水中以獲得萜烯-大麻素水 溶液。35. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包括以下步驟： (e) 按約2 % w/v的最終濃度向所述脂質(zhì)體混懸液中添加藻酸鈉； (f) 向來(lái)自于步驟(e)的所述溶液添加氯化鈣以獲得藻酸鈣包封的脂質(zhì)體大麻籽油-大 麻素制劑； (g) 冷壓并風(fēng)干所述藻酸鈣包封的脂質(zhì)體大麻籽油/大麻素制劑以去除水分并獲得大 麻籽油/大麻素干粉;并且 (h) 使所述大麻素干粉重新懸浮在檸檬酸鹽緩沖液中以獲得大麻籽油/大麻素水溶液； 其中在所述大麻籽油/大麻素水溶液中大麻素或大麻素類似物的量為約10 %至約 80% 〇36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中在所述大麻籽油-大麻素水溶液中大麻籽油的量 為約10.0 %至約80 %。37. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包括以下步驟： (e) 按約4%的最終濃度向所述脂質(zhì)體大麻籽油/大麻素混懸液中添加藻酸鈉以獲得藻 酸鹽脂質(zhì)體大麻籽油/大麻素混懸液； (f) 將所述脂質(zhì)體混懸液倒入平底托盤中達(dá)到〇.5cm的深度； (g) 使所述混懸液在50 °C下進(jìn)一步干燥24小時(shí)以產(chǎn)生Imm薄膜;并且 (h) 將所述薄膜溶于蒸餾水中以獲得大麻籽油/大麻素水溶液； 其中在所述水溶液中大麻素或大麻素類似物的量為約10%至約80%。38. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包括以下步驟： (e) 向所述脂質(zhì)體大麻籽油/大麻素制劑中添加 L-亮氨酸和選自乳糖和蔗糖的糖類； (f) 在55°C下噴霧干燥來(lái)自于步驟(e)的混合物以去除水分并獲得大麻籽油/大麻素干 粉； (g) 碾磨所述大麻籽油/大麻素干粉并且使所述干粉重新懸浮在水中以獲得大麻籽油/ 大麻素水溶液。39. -種萜烯和大麻素的水溶液，其包含伯萜烯、仲萜烯、叔萜烯和一種或多種大麻素 或大麻素類似物，其中所述萜烯和大麻素或萜烯和大麻素類似物的總量為50g/L。40. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的水溶液，其中所述溶液呈迅速作用的藥物組合物、營(yíng)養(yǎng)藥學(xué) 組合物，或用于向受試者施用的食品或飲料的形式。41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的水溶液，其中所述藥物組合物和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物是用于口 月艮、腸內(nèi)、腸胃外、靜脈、肺部、粘膜、粘膜下或局部施用的迅速作用制劑。42. -種大麻籽油和大麻素的水溶液，其包含大麻籽油和一種或多種大麻素或大麻素 類似物，其中萜烯和大麻素或萜烯和大麻素類似物的總量為50g/L。43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的水溶液，其中所述溶液呈迅速作用的藥物組合物、營(yíng)養(yǎng)藥學(xué) 組合物，或用于向受試者施用的食品或飲料的形式。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的水溶液，其中所述藥物組合物和營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)組合物是用于口 月艮、腸內(nèi)、腸胃外、靜脈、肺部、粘膜、粘膜下或局部施用的迅速作用制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/05GK105916492SQ201480068135
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2014年10月31日
【發(fā)明人】馬克·當(dāng)斯基, 羅伯特·溫妮吉
【申請(qǐng)人】全譜實(shí)驗(yàn)室有限公司