計(jì)，丁酸氫化可的松0.1%、薄荷腦 1.5%、樟腦2.5%、冰片1%、月桂氮卓酮2%、單硬脂酸甘油酯6%、十六醇10%、白凡士林12%、液狀 石蠟5%、甘油12%、平平加0 4%、吐溫80 1%、丙二醇10%、枸櫞酸0.45%、枸櫞酸鈉0.03%、羥苯 乙酯0.15%、純化水適量。
[0026]按以上配比精確稱量，乳膏制備方法如下：（1)油相配制:將單硬脂酸甘油脂、十六 醇、白凡士林、液狀石蠟混合，加熱熔融成為溶液，溫度保持在83°C; (2)水相配制：將甘油、 平平加0、吐溫80、丙二醇、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、羥苯乙酯、純化水混合后加熱，溫度保持在80 °C; (3)合相:將步驟(1)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，隨加隨攪拌，待溫度降 至55°C，加入溶有薄荷腦、樟腦、冰片的月桂氮卓酮溶液，繼續(xù)攪拌，待溫度降至50°C，加入 丁酸氫化可的松粉末，繼續(xù)攪拌至凝，即得。
[0027]制劑穩(wěn)定性試驗(yàn) 取來自實(shí)施例1制得的乳膏劑，按照《中國藥典》2010年版二部附錄200-201頁穩(wěn)定性 加速試驗(yàn)方法進(jìn)行考察，取樣3支，規(guī)格為IOg/支，藥用塑料軟管包裝，主要是按照《中國藥 典》二部24-25頁丁酸氫化可的松或丁酸氫化可的松乳膏中的高效液相色譜法對丁酸氫化 可的松的含量進(jìn)行檢測，以考察制劑的穩(wěn)定性。
[0028]檢測儀器:Agilent 1260高效液相色譜法儀;色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠 為填充劑；以水-乙腈-冰醋酸(55:45:0.5)為流動相;檢測波長為240nm。理論塔板數(shù)按丁酸 氫化合的松峰計(jì)算不低于1500,丁酸氫化可的松峰與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
[0029] 內(nèi)標(biāo)溶液的制備:取甲睪酮，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.1 Smg的溶 液，即得。
[0030] 對照品溶液的制備:精密稱取丁酸氫化可的松對照品（中國生物制品檢定所提供） 適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.26mg的溶液。
[0031] 樣品溶液的制備:取樣品乳膏約1.3g，精密稱定，加甲醇15ml，置50°C水浴中加熱， 攪拌使丁酸氫化可的松溶液，放冷，精密加內(nèi)標(biāo)溶液5ml，用甲醇定量稀釋至50ml，搖勻，置 冰浴中冷卻2小時(shí)以上，取出，迅速濾過，待濾液放至室溫，取20ul注入液相色譜，記錄色譜 圖（樣品見表-1;對照品見圖1)。
[0032] 表-1
(X =104.98%，RSD=0.00 85%〈2%，說明樣品含量與標(biāo)示量無明顯差別） 加速穩(wěn)定性考察結(jié)果表明：通過實(shí)施1制得的乳膏劑樣品經(jīng)過6個月的加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 后，樣品中的丁酸氫化可的松含量與〇個月樣品中的丁酸氫化可的松的含量比較無明顯下 降，此外，按本發(fā)明方案制得的乳膏在加速穩(wěn)定性考察中，均沒有發(fā)生破乳、變色現(xiàn)象。
[0033] 皮膚急性毒性試驗(yàn)和皮膚刺激性試驗(yàn) 對實(shí)施例1制得的乳膏劑進(jìn)行皮膚急性毒性試驗(yàn)和皮膚刺激性試驗(yàn)： (1)皮膚急性毒性試驗(yàn) 一組對照組涂賦形劑(空白基質(zhì))2g，四組試驗(yàn)組涂來至實(shí)施例1制得的乳膏劑(完整皮 膚組和破損皮膚組，各高低兩個劑量）。低劑量組用量lg，高劑量組用量3g，每組家兔四只。 受試藥物均勻涂于脫毛區(qū)，并用無刺激紗布加以覆蓋。給受試藥物24小時(shí)后，用溫水除去殘 留的受試物，去除受試物1、24、48小時(shí)至第七日，觀察完畢，取賦形劑組、完整皮膚高劑量組 和破損皮膚高劑量組家兔各2只，耳靜脈注射空氣處死，剪取受試部位皮膚約2 X 2cm，置 10%甲醛溶液中保存，送病理組織學(xué)檢查。檢查結(jié)論:本試驗(yàn)無動物死亡。對照組和試驗(yàn)組 無明顯差別，給藥組家兔攝食、體重、皮膚毛發(fā)、眼和粘膜的變化、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢 活動等均正常，脫皮區(qū)皮膚正常，無中毒表現(xiàn)。提示該制劑皮膚急性毒性很小，臨床用藥安 全。
[0034] (2)皮膚刺激性試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)分為兩組，為完整皮膚組和破損皮膚組，每組3只。左側(cè)去毛區(qū)涂來至實(shí)施例1制得 的乳膏劑lg，右側(cè)涂賦形劑lg，并用無刺激紗布加以覆蓋。給受試藥物24小時(shí)后，用溫水除 去殘留的受試物，去除受試物1、24、48小時(shí)肉眼觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等。實(shí)驗(yàn)至第 48小時(shí)觀察完畢，取完整皮膚組家兔2只，耳靜脈注射空氣處死，剪取受試部位皮膚約2 X 2cm，置10%甲醛保存，送病理組織學(xué)檢查;破損皮膚組因是與皮膚急性毒性實(shí)驗(yàn)共用三只 家兔，故待給藥后第七日再取樣送病理組織學(xué)檢查。檢查結(jié)論:給藥完整皮膚組、破損皮膚 組和賦形劑組對皮膚刺激的總平均分值均在0~0.49范圍內(nèi)，屬于無刺激性;病理組織學(xué)檢 查結(jié)果可見，對照組和試驗(yàn)組無明顯差別;給藥組家兔攝食、體重、皮膚毛發(fā)、眼和粘膜的變 化、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動等均正常，脫皮區(qū)皮膚正常。提示該制劑皮膚刺激性很 小，臨床用藥安全。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于皮炎、濕疹的膏劑，包括作為活性成分的丁酸氫化可的松，其特征在于:還 包括作為活性成分的薄荷腦、樟腦或冰片三者中任意組分，乳膏基質(zhì)余量。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于皮炎、濕疹的膏劑，其特征在于:按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其組成 包括，丁酸氫化可的松〇. 04%~0.1%、薄荷腦或樟腦或冰片0.5%~5%、月桂氮卓酮0.5%~5%、 單硬脂酸甘油脂3%~10%、十六醇3%~12%、白凡士林3%~15%、液狀石蠟3%~15%、甘油3%~ 14%、平平加0 1%~10%、吐溫80 0.5%~5%、丙二醇1%~10%、枸櫞酸0.2%~2%、枸櫞酸鈉 0 · 01%~0 · 1%、羥苯乙酯0 · 05%~0 · 25%、純化水適量。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于皮炎、濕疹的膏劑，其特征在于:按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，丁酸氫 化可的松0.05~0.1%、薄荷腦或樟腦或冰片0.5~4.5%、月桂氮卓酮0.5~3.5%、單硬脂酸甘 油脂3~8%、十六醇3~10%、白凡士林5%~15%、液狀石蠟3%~12%、甘油3~12%、平平加0 2~ 10%、吐溫80 0.5%~4.5%、丙二醇3~10%、枸櫞酸0.2~1.5%、枸櫞酸鈉0.01%~0.08%、羥苯 乙酯0.05%~0.2%、純化水適量。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于皮炎、濕疹的膏劑，其特征在于：按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其 組成包括，丁酸氫化可的松0.05%、薄荷腦2%、冰片3.5%、月桂氮卓酮2%、單硬脂酸甘油酯7%、 十六醇8%，、白凡士林10%、液狀石蠟3%、甘油8%、平平加0 6%、吐溫80 0.5%、丙二醇8%、枸櫞 酸0.5%、枸櫞酸鈉0.02%、羥苯乙酯0.05%、純化水適量。5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于皮炎、濕疹的膏劑，其特征在于：按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其 組成包括，丁酸氫化可的松0.06%、樟腦2.5%、冰片2.5%、月桂氮卓酮2.5%、單硬脂酸甘油酯 8%、十六醇8%、白凡士林12%、液狀石蠟7%、甘油10%、平平加0 5%、吐溫80 1.5%、丙二醇10%、 枸櫞酸〇. 5%、枸櫞酸鈉0.02%、羥苯乙酯0.08%、純化水適量。6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于皮炎、濕疹的膏劑，其特征在于：按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其 組成包括，丁酸氫化可的松0.08%、薄荷腦2.5%、樟腦2.5%、月桂氮卓酮3%、單硬脂酸甘油酯 8%、十六醇10%、白凡士林10%、液狀石蠟8%、甘油10%、平平加0 8%、吐溫80 3%、丙二醇8%、枸 櫞酸0.45%、枸櫞酸鈉0.03%、羥苯乙酯0.1%、純化水適量。7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于皮炎、濕疹的膏劑，其特征在于：按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，其 組成包括，丁酸氫化可的松0.1%、薄荷腦1.5%、樟腦2.5%、冰片1%、月桂氮卓酮2%、單硬脂酸 甘油酯6%、十六醇10%、白凡士林12%、液狀石蠟5%、甘油12%、平平加0 4%、吐溫80 1%、丙二醇 10%、枸櫞酸0.45%、枸櫞酸鈉0.03%、羥苯乙酯0.15%、純化水適量。8. 制備如權(quán)利要求1所述的用于皮炎、濕疹的膏劑的方法，其特征在于:包括以下步驟： (1) 油相配制:將單硬脂酸甘油脂、十六醇、白凡士林、液狀石蠟混合，加熱熔融成液狀， 溫度保持在75~85 °C; (2) 水相配制：將甘油、平平加0、吐溫80、丙二醇、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、羥苯乙酯、純化水 混合后加熱，溫度保持在75~85°C ; (3) 合相:將步驟（1)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，隨加隨攪拌，待溫度 降至60~65°C，加入溶有薄荷腦、樟腦或冰片三者中任意組分比例的月桂氮卓酮溶液，繼續(xù) 攪拌，待溫度降至55~60°C，加入丁酸氫化可的松粉末，繼續(xù)攪拌至凝，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療皮炎、濕疹等皮膚病的藥物組合，尤其是涉及一種以丁酸氫化可的松等為活性成分的膏劑。一種用于皮炎、濕疹的膏劑，包括作為活性成分的丁酸氫化可的松，還包括作為活性成分的薄荷腦、樟腦或冰片三者中任意組分，乳膏基質(zhì)余量。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：降低了丁酸氫化可的松的副作用，減少皮膚刺激性，止癢、止痛、消腫效果顯著提高，明顯改善患者用藥的順應(yīng)性。
【IPC分類】A61P37/06, A61K31/55, A61K47/06, A61P17/00, A61P17/08, A61P29/00, A61K31/045, A61K31/573, A61P37/08, A61K31/125, A61K9/06, A61P17/04
【公開號】CN105687207
【申請?zhí)枴緾N201610104772
【發(fā)明人】羅美蘭, 耿承芳, 熊興龍, 王小兵
【申請人】江西省皮膚病?？漆t(yī)院
【公開日】2016年6月22日
【申請日】2016年2月26日