總質(zhì)量計(jì)10至50%的濃度，特別優(yōu)選以基于該制劑的總質(zhì)量計(jì)10至40%的濃度，非常特別優(yōu) 選以基于該制劑的總質(zhì)量計(jì)15至30%的濃度存在于本發(fā)明的藥物劑型中。
[0037] 乳糖以基于該制劑的總質(zhì)量計(jì)< 10%的濃度，優(yōu)選以基于該制劑的總質(zhì)量計(jì)0至 5%的濃度存在于本發(fā)明的藥物劑型中，特別優(yōu)選不存在乳糖。
[0038] 具有2和/或3價(jià)陽離子的助劑以基于該制劑的總質(zhì)量計(jì)< 0.1%的濃度，優(yōu)選以 基于該制劑的總質(zhì)量計(jì)〇至0.05%的濃度存在于本發(fā)明的藥物劑型中，特別優(yōu)選不存在具有 2和/或3價(jià)陽離子的助劑。
[0039] 本發(fā)明涉及制備包含1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉(活性物質(zhì)（I))、基于制劑的總質(zhì)量計(jì)< 0.1%的具有2和/或3價(jià)陽離子的 助劑的濃度、基于制劑的總質(zhì)量計(jì)< 10%的乳糖濃度和基于制劑的總質(zhì)量計(jì)2 10%的活性 物質(zhì)（I)濃度的可口服給藥的固體藥物劑型的方法，其特征在于： (a) 首先制備包含活性物質(zhì)（I)的顆粒劑 (b) 并隨后將所述顆粒劑任選在添加藥用合適的助劑的情況下轉(zhuǎn)化為藥物劑型。
[0040] 本發(fā)明涉及制備包含1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性物質(zhì)（I))、基于制劑的總質(zhì)量計(jì)< 0.1%的具有2和/或3價(jià)陽離子的 助劑的濃度、基于制劑的總質(zhì)量計(jì)< 10%的乳糖濃度和基于制劑的總質(zhì)量計(jì)2 10%的活性 物質(zhì)（I)濃度的可口服給藥的固體藥物劑型的方法，其特征在于： (a) 首先制備包含活性物質(zhì)（I)的顆粒劑 (b) 并隨后將所述顆粒劑任選在添加藥用合適的助劑的情況下轉(zhuǎn)化為藥物劑型， 并其中根據(jù)歐洲藥典的釋放方法使用裝置2(槳式），在30分鐘后從有關(guān)該藥物劑型的6 個(gè)試樣中將每試樣至少85%的活性物質(zhì)（I)釋放到釋放介質(zhì)中。
[0041 ] 在方法步驟(a)中的顆粒劑制備可通過在混合器（=混合器造粒)或流化床（=流 化床造粒）中的濕式造粒進(jìn)行，或通過借助于輥筒壓實(shí)的干式造粒進(jìn)行，優(yōu)選的是流化床造 粒形式的濕式造粒。
[0042] 在濕式造粒過程中，活性物質(zhì)（I)可作為固體預(yù)先置于預(yù)混合物(最初裝料）中或 懸浮于造粒液體中，或其一部分引入最初裝料中且另一部分引入造粒液體中。優(yōu)選將活性 物質(zhì)（I)預(yù)先置于預(yù)混合物(最初裝料)中。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明使用的造粒液體包含溶劑和親水性粘合劑。在此該親水性粘合劑分散 于造粒液體中或優(yōu)選溶于其中。
[0044] 可使用有機(jī)溶劑例如乙醇或丙酮或水或其混合物作為所述造粒液體的溶劑。優(yōu)選 使用水作為溶劑。
[0045] 使用藥用合適的親水性添加劑作為親水性粘合劑，優(yōu)選溶解于所述造粒液體的溶 劑中的這類。在此優(yōu)選使用親水性聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基纖維素 LF、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物（例如Kollidon? VA64， BASF)、明膠、瓜爾膠、部分水解的淀粉、藻酸鹽或黃原膠。特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素 (HPMC)作為親水性粘合劑。
[0046]在此包含濃度為1至12%(基于藥物劑型的總質(zhì)量計(jì)），優(yōu)選1至6%的親水性粘合劑。
[0047] 在濕式造粒的預(yù)混合物(最初裝料）中包含其它藥用合適的添加劑，例如填料、干 式粘合劑和助崩解劑(崩解劑）。
[0048] 填料和干式粘合劑例如為纖維素粉末、微晶纖維素、硅酸化的微晶纖維素、甘露 醇、麥芽糖醇、山梨糖醇和木糖醇，優(yōu)選微晶纖維素或甘露醇或微晶纖維素和甘露醇的混合 物。
[0049] 助崩解劑（崩解劑）例如為羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素（交聯(lián)的羧甲基纖維 素）、交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮）、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉 鈉、馬鈴薯淀粉的甘醇酸鈉、部分水解的淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、大米淀粉和馬鈴薯淀 粉。
[0050] 在方法步驟(a)中獲得的顆粒劑隨后在方法步驟(b)中轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的藥物劑型。
[0051] 方法步驟(b)包括例如壓片、填充到膠囊中，優(yōu)選硬明膠膠囊中，或填充作為囊劑 (分別根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法），任選在添加其它藥用合適的添加劑的情況 下。
[0052] 藥用合適的添加劑的實(shí)例為潤滑劑、助滑劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和助崩解劑(崩解劑）。 [0053]潤滑劑、助滑劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑為例如富馬酸、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、較高分子量的 脂肪醇、淀粉(小麥、大米、玉米或馬鈴薯淀粉）、滑石、高度分散(膠體)的二氧化硅和二硬脂 酸甘油酯，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉或二硬脂酸甘油酯，非常特別優(yōu)選硬脂富馬酸鈉。
[0054] 助崩解劑（崩解劑）例如為羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素（交聯(lián)的羧甲基纖維 素）、交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮）、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉 鈉、部分水解的淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、大米淀粉和馬鈴薯淀粉。
[0055] 任選在另一步驟中在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下對本發(fā)明的顆粒劑或片 劑涂覆。該涂覆在添加本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)涂層形成劑和成膜劑如羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素（例如羥丙基甲基纖維素5 cP或15 cP)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷 酮-乙酸乙烯酯-共聚物（例如Kollidon ? VA64, BASF)、蟲膠、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙 酯、滑石和/或著色添加劑/顏料例如二氧化鈦、氧化鐵、靛藍(lán)或合適的著色涂料的情況下進(jìn) 行。
[0056] 所述濕式造粒描述在以下文獻(xiàn)中： 1) ff.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl，"Die Tablette" (Tablets), Editio Cantor Verlag,第2版，2002，第268-314頁. 2) K. H. Bauer, Κ.-Η. Fromming, C. Fiihrer, ''Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie"，ffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,第6片反， 1999，第305-313頁。
[0057] 還可將活性物質(zhì)（I)和助劑混合并直接壓片(直接壓片）。
[0058] 優(yōu)選地，所述壓片是通過最初制備的顆粒劑進(jìn)行的。
[0059] 此外，在研發(fā)片劑的范圍內(nèi)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在光作用于活性物質(zhì)（I)或片芯時(shí)， 其變色成淺褐色。因此藥物劑型的涂覆對于足夠的光防護(hù)而言是有利的。
[0060] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有包含活性物質(zhì)（I)的本發(fā)明的可口服給藥的固體藥物劑型 的藥劑。
[0061] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含活性物質(zhì)（I)的本發(fā)明的可口服給藥的固體藥物劑型用于 制備預(yù)防、二級預(yù)防和/或治療疾病，特別是心血管疾病、心力衰竭、貧血、慢性腎病和腎功 能不全的藥劑的用途。
[0062] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含活性物質(zhì)（I)的本發(fā)明的可口服給藥的固體藥物劑型用于 預(yù)防、二級預(yù)防和/或治療疾病，特別是心血管疾病、心力衰竭、貧血、慢性腎病和腎功能不 全的用途。
[0063] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉(I)用于制備本發(fā)明的可口服給藥的固體藥物劑型的用途。
[0064] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過給藥包含活性物質(zhì)（I)的本發(fā)明的可口服給藥的固體藥物 劑型來預(yù)防、二級預(yù)防和/或治療心血管疾病、心力衰竭、貧血、慢性腎病和腎功能不全的方 法。
[0065] 下面通過優(yōu)選的實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。除非另有 說明，以下給出的所有量是指重量％。
[0066] 實(shí)驗(yàn)部分 1.釋放方法 根據(jù)歐洲藥典，第6版，概述2008年，使用裝置2(槳式)測試藥物劑型。攪拌器的轉(zhuǎn)速在 900 ml的0.1N鹽酸中為50 UpM(轉(zhuǎn)/分鐘）。當(dāng)所有6個(gè)試樣在30分鐘的試驗(yàn)期后將至少85% 的活性物質(zhì)（I)釋放到釋放介質(zhì)中時(shí)，則滿足釋放標(biāo)準(zhǔn)。此方法用于快速釋放的片劑，其中 片劑劑量為< 100 mg(對應(yīng)于107 mg的活性物質(zhì)（1)(鈉鹽)），以確保在釋放介質(zhì)中的沉降 條件。沉降條件理解為是指為了與包含在片劑中的活性物質(zhì)量制備飽和溶液所需的3倍釋 放介質(zhì)體積。
[0067] 2.斷裂強(qiáng)度的測定 根據(jù)歐洲藥典，第6版，概述2008年，測量通過壓力破碎片劑所需的力。測量儀器由彼此 對置的兩個(gè)顎板組成。這些顎板的一個(gè)向另一個(gè)移動(dòng)。顎板表面是平坦的并且比與片劑的 接觸區(qū)大，并且相對于移動(dòng)方向垂直設(shè)置。用具有約1牛頓的精度的系統(tǒng)校準(zhǔn)該儀器。將片 劑放置在顎板之間，其中任選考慮形狀、裂槽和壓花。在每次測量時(shí)，使片劑相對于力的方 向相同取向。該試驗(yàn)在10個(gè)片劑上進(jìn)行。必須在每次測試之前移除片劑碎片。
[0068] 3.流化床造粒制備方法 實(shí)施例 6-1、6-2、6-8、6-9 和 6-10 使粘合劑溶解于水中且活性物質(zhì)（I)懸浮于該溶液中。在流化床造粒時(shí)，將該懸浮液作 為造粒液體噴在由填料、任選的乳糖和50 %的助崩解劑組成的最初裝料上。在干燥和篩分 (篩孔大小為0.8 mm)所得顆粒劑后，添加剩余的50%的助崩解劑以及潤滑劑(其任選還是硬 脂酸鎂)并混合。將如此獲得的準(zhǔn)備壓制的顆粒劑壓制為片劑。隨后用顏料對片劑進(jìn)行涂 覆，該顏料懸浮于由涂層形成劑和成膜劑和任選的聚乙二醇組成的水溶液中。
[0069] 實(shí)施例6-3: 使粘合