依達(dá)拉奉在制備用于預(yù)防和治療腦淀粉樣血管病的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及依達(dá)拉奉（Edaravone)用于預(yù)防和 清除腦內(nèi)Αβ沉積，尤其是用于預(yù)防和治療腦淀粉樣血管?。–AA)。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy, CAA)是指β -淀粉樣蛋白 (Amyloid-beta peptide, Αβ)在大腦皮質(zhì)和髓質(zhì)的中小動(dòng)脈（較少累積靜脈）中層和外 膜上的沉積。淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積可以是任何疾病的組成部分。CAA是阿爾茨海默病 (Alzheimer disease, AD)的一種形態(tài)學(xué)標(biāo)志，但也經(jīng)常見(jiàn)于那些神經(jīng)功能正常的老年患者 中。CAA通常無(wú)癥狀，但也可表現(xiàn)為顱內(nèi)出血（ICH)、癡呆或短暫性神經(jīng)功能異常，其中以 ICH最為常見(jiàn)。目前尚無(wú)有效的CAA治療藥物。
[0003] 依達(dá)拉奉（Edaravone，化學(xué)結(jié)構(gòu)為3_甲基-1-苯基_2_吡唑啉_5_酮，分子式 為 C1QH1QN20,含有 3 個(gè)抗氧化基團(tuán)（參見(jiàn)，例如，Edaravone(3-methyl-1-phenyl_2-pyra zolin-5-one)，a novel free radical scavenger, for treatment of cardiovascular diseases, Higashi Yl, Jitsuiki D, Chayama K, Yoshizumi M. , Recent Pat Cardiovasc Drug Discov·，Jan. 2006; 1(1):85-93，以及 The reaction rate of edaravone (3_met hyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-〇ne(MCI-186)) with hydroxyl radical, Abe S, Kirima K, Tsuchiya K, Okamoto M, Hasegawa T,Houchi H, Yoshizumi M, Tamaki T.,Chem Pharm Bull (Tokyo)，F(xiàn)eb. 2004 ;52(2) :186-91),具有很強(qiáng)的抗氧化作用和清除自由基作用。它 是當(dāng)前批準(zhǔn)用于臨床治療急性缺血性卒中的藥物，通過(guò)清除缺血再灌注中產(chǎn)生的氧自由 基，而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能減少腦缺血再灌注損傷面積，并抑制 Fas/FasL信號(hào)通路基因表達(dá)而阻止神經(jīng)元凋亡（參見(jiàn)，例如，Edaravone neuroprotection effected by suppressing the gene expression of the Fas signal pathway following transient focal ischemia in rats, Xiao B, Bi FF, Hu YQ, Tian FF, ffu ZG, Mujlli HM, Ding L, Zhou XF, Neurotox Res.，Oct. 2007 ; 12 (3) : 155-62)。新近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá) 拉奉能抑制N2a/Swe. Δ9細(xì)胞的線粒體依賴的凋亡途徑。在缺血再灌注老齡大鼠中，依達(dá) 拉奉能降低谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，抑制JNK-c-Jun通路，減少神經(jīng)元凋亡。依達(dá)拉奉對(duì) 其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)和帕金森氏病均有治療作用。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉直接作用于Α β，抑制Α β聚集，促進(jìn)Α β纖維解聚， 影響Α β代謝，從而阻斷或者延緩腦淀粉樣血管病（CAA)的進(jìn)展。
[0006] 本發(fā)明提供一種治療CAA的方法，包括向患有或懷疑患有CAA的患者給藥有效量 的依達(dá)拉奉或其類似物或衍生物。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，依達(dá)拉奉通過(guò)靜脈內(nèi)、皮下或口服給藥，優(yōu)選口服給藥。
[0008] 依達(dá)拉奉可制成針劑、片劑、膠囊劑等。
[0009] 如果需要，依達(dá)拉奉可與其他治療CAA的藥物，例如Α β抗體，組合給藥。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，該方法還包括確定患者患有CAA，其中確定步驟發(fā)生在給藥步驟之 前。所述確定步驟是確定患者罹患CAA的臨床癥狀。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，患者腦中有或者沒(méi)有阿爾茨海默氏癥的特征性斑塊。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，患者有或者沒(méi)有阿爾茨海默氏癥的癥狀。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，患者有過(guò)或者沒(méi)有心臟病發(fā)作或中風(fēng)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，依達(dá)拉奉的日劑量在約0. lmg/kg至約25mg/kg之間。其中對(duì)預(yù)防而 言，日劑量?jī)?yōu)選為〇. 5-5. Omg/kg，而對(duì)治療而言，日劑量?jī)?yōu)選為5. 0-25mg/kg。例如，日劑量 為約0· 5mg/kg，3. 5mg/kg或15mg/kg，每日兩次至每周兩次給藥。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，該方法還包括給藥期間監(jiān)測(cè)CAA相應(yīng)的體征或癥狀的變化。
[0016] 本發(fā)明還提供一種預(yù)防CAA的方法，包括向易患CAA的患者給藥有效量的依達(dá)拉 奉或其類似物或衍生物。
[0017] 本發(fā)明還提供一種減少患者血管淀粉樣蛋白的方法，包括按照與有效去除血管淀 粉樣蛋白相關(guān)和減少腦微出血發(fā)生率的治療方案給藥依達(dá)拉奉。在一實(shí)施方式中，該方法 還包括通過(guò)MRI監(jiān)測(cè)患者的腦微出血。在另一實(shí)施方式中，該方法還包括通過(guò)PET掃描監(jiān) 測(cè)患者的血管淀粉樣蛋白的去除。所述治療方案可以是長(zhǎng)期治療方案。
[0018] 依達(dá)拉奉及其類似物或衍生物
[0019] 依達(dá)拉奉的化學(xué)名是3_甲基-1-苯基_2-批口坐琳_5_酮（3-methyl-1-phenyl_2 -pyrazolin-5-one)，分子式是C 1QH1QN20,分子量是174. 19,化學(xué)結(jié)構(gòu)式是
[0020]
[0021] 依達(dá)拉奉的類似物包括位于吡唑啉環(huán)的3位甲基可以是乙基、丙基等低級(jí)6) 烷基，或低級(jí)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等；或者3位的甲基可以是H，而4位被低級(jí)烷基 或烷氧基取代。依達(dá)拉奉的衍生物包括酯，即吡唑啉環(huán)的5位酮轉(zhuǎn)化為烯醇，與羧酸反應(yīng)生 成酯，例如，甲酯、乙酯等。所述酯（前體）在體內(nèi)水解后，再轉(zhuǎn)化成酮。另外，苯基也任選 被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素等。
[0022] 本發(fā)明預(yù)期上述這些類似物和衍生物具有與依達(dá)拉奉等同的功能。
[0023] 據(jù)報(bào)道，遺傳因素在某些類型的CAA和CAA相關(guān)疾病中起作用。因此，任選在開(kāi)始 治療之前確定疾病的癥狀、體征或風(fēng)險(xiǎn)因子的存在與否。
[0024] CAA患者的診斷和監(jiān)測(cè)
[0025] 同大多數(shù)神經(jīng)疾病一樣，常常從患者的病史與仔細(xì)詢問(wèn)家族史和患者的發(fā)病情況 及癥狀的模式、以及神經(jīng)學(xué)檢查而得出診斷。腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT)或核磁共振成像 (MRI)可以鑒定腦葉出血、中風(fēng)或點(diǎn)狀出血，在排除動(dòng)靜脈畸形、腦腫瘤或其它出血原因中 很重要。血管造影術(shù)（血管和心臟內(nèi)部的X線檢查）對(duì)CAA的診斷沒(méi)有幫助，但可能是排 除動(dòng)脈瘤所需要的。腦活檢（手術(shù)切除小塊腦組織）可以顯示特征性淀粉樣沉積物。當(dāng)診 斷不確定時(shí)，可能需要活檢來(lái)排除潛在要治療的病癥。檢查腦脊液蛋白的腰椎穿刺可以顯 示特征性的異常。
[0026] 伴有出血CAA必須與其它類型的腦出血區(qū)分開(kāi)來(lái)。在CAA中，出血通常發(fā)生在葉 區(qū)，常破裂進(jìn)入腦及其被膜間的蛛網(wǎng)膜下腔中，并在夜晚發(fā)生。在高血壓相關(guān)的出血中，出 血通常發(fā)生在腦內(nèi)更深處，破裂進(jìn)入腦內(nèi)深處的室或腔中，并在日間活動(dòng)時(shí)發(fā)生。腦出血的 其它原因有動(dòng)靜脈畸形，創(chuàng)傷，動(dòng)脈瘤，腦腫瘤中出血，血管炎（血管的炎癥）或出血性病 癥。患者可以通過(guò)MRI監(jiān)測(cè)腦微出血和/或通過(guò)正電子發(fā)射斷層（PET)掃描監(jiān)測(cè)血管淀粉 樣蛋白的去除。
[0027] 適于治療的患者包括處于CAA風(fēng)險(xiǎn)但未表現(xiàn)出癥狀的個(gè)體，以及目前正表現(xiàn)出癥 狀的患者。
[0028] 治療方案
[0029] 在預(yù)防性應(yīng)用中，向易患CAA或處于CAA風(fēng)險(xiǎn)中的患者給藥藥物組合物或藥劑，方 案包括所述組合物或藥劑的給藥量和頻率足以消除或降低風(fēng)險(xiǎn)、減輕嚴(yán)重度或延遲疾病發(fā) 作，包括疾病的生理學(xué)、生物化學(xué)、組織學(xué)和/或行為癥狀，疾病發(fā)展過(guò)程中呈現(xiàn)出的并發(fā) 癥和中間病理表型。在治療性應(yīng)用中，向懷疑患有或已患有這樣的疾病的患者給藥組合物 或藥劑，方案包括所述組合物的給藥量和頻率足以治愈或至少部分遏制疾病的癥狀，包括 疾病發(fā)展中呈現(xiàn)出的并發(fā)癥和中間病理表型。完成治療性或預(yù)防性治療的適當(dāng)量被定義為 有效的治療或預(yù)防劑量。完成治療性或預(yù)防性治療的適當(dāng)?shù)?