一種含有替格瑞洛的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種抑制血栓形成的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 屯、肌梗塞和腦血栓等血栓性疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率在各種疾病中居前 列。冠狀動脈或腦血管動脈狹窄及血栓形成，是在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，血管反復(fù)損傷所 致。血管損傷時，血小板粘附于暴露的內(nèi)皮下組織，粘附的血小板釋放其顆粒中的內(nèi)容物， 二憐酸腺巧(ADP)及經(jīng)膜憐脂代謝形成的血栓素 A2(TXA2)，二者激活循環(huán)中的血小板，在纖 維蛋白原的參與下，血小板聚集成團(tuán)，形成血小板血栓。血管損傷亦激活凝血系統(tǒng)，生成的 凝血酶促使血小板進(jìn)一步聚集，亦導(dǎo)致纖維蛋白的形成，經(jīng)交聯(lián)使動脈血栓穩(wěn)固。抗血小板 藥可抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有 重要地位。
[0003] Ξ氣柳屬抗血小板凝聚劑，在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病及并發(fā)癥上比乙酷水楊 酸(阿司匹林)具有更特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時括抗環(huán)氧合酶和C-AMP憐酸二醋 酶的活性，抗血小板聚集能力強(qiáng)，但在治療劑量時對前列環(huán)素生物合成的影響很小，出血危 險性也很小。研究表明，Ξ氣柳與阿司匹林在預(yù)防周圍動脈硬化閉塞性疾病(PA0D)患者嚴(yán) 重屯、血管事件方面無差別，但其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林。
[0004] 替格瑞洛(ticagrelor，替卡格雷)是一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥， 也是第一個可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺巧二憐酸受體括抗劑，能可逆性地作用于血管平滑 肌細(xì)胞(VSMC)上的嚷嶺2受體亞型P2Y12,對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有 效改善急性冠屯、病患者的癥狀。因為替格瑞洛的可逆性抗血小板作用，尤為適用于那些需 在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明提供了一種抑制血栓形成的藥物具有較好的藥效和安全性。
[0006] 我們發(fā)現(xiàn)替格瑞洛和Ξ氣柳的組合物具有較好的協(xié)同作用，動物實(shí)驗表明抑制血 栓凝集的作用大于單方組W及阿司匹林和氯化格雷組，運(yùn)是由于不同的作用機(jī)制的活性成 分形成的互補(bǔ)作用，能夠達(dá)到單一藥物所不能達(dá)到的效果。為了進(jìn)一步觀察替格瑞洛和Ξ 氣柳的組合物的安全性，我們同時設(shè)計試驗進(jìn)行胃潰瘍反應(yīng)發(fā)生率的比較，設(shè)定阿司匹林 氯化格雷對照組W及阿司匹林和氯化格雷和奧美拉挫對照組，結(jié)果顯示一定比例的Ξ氣柳 和替格瑞洛組的胃潰瘍發(fā)生率比阿司匹林和氯化格雷和奧美拉挫組合物稍低，且小于阿司 匹林和氯化格雷組，由此說明一定比例下的替格瑞洛和Ξ氣柳的組合物藥效及安全性均優(yōu) 于對照組，是一個優(yōu)選的組合物。同時由于穩(wěn)定性是決定復(fù)方制劑是否能夠成藥的重要因 素，我們通過6個月的穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)替格瑞洛和Ξ氣柳可W制備成復(fù)方口服制劑在臨床 使用中用于抑制血栓的形成。
[0007] 本發(fā)明提供的抑制血栓形成的藥物，其特征在于：它的活性成分為Ξ氣柳和替格 瑞洛(ticagrelor) 氣柳和替格瑞洛的質(zhì)量比為巧0-350) : (30-150)。
[0008] 所述藥物的活性成分中，Ξ氣柳和替格瑞洛的質(zhì)量比可為巧0-600) :(30-350,優(yōu) 選為巧0-300):巧0-100)。
[0009] W上任一所述藥物中，單位劑量的所述藥物可含有130-800mg所述活性成分，優(yōu)選 含有130-700mg所述活性成分。
[0010] 單位劑量的所述藥物中，可含有30-300mgS氣柳和30-100mg替格瑞洛。單位劑量 的所述藥物中，優(yōu)選含有100-300mg^氣柳和50-100mg替格瑞洛。
[0011] 所述藥物可為口服制劑的劑型。
[0012] 所述藥物可為片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混懸劑。
[0013] 所述藥物還可包括輔料;所述輔料為如下成分中的至少一種:微晶纖維素、簇甲基 淀粉鋼、糊精、乳糖、硬脂酸儀。
[0014] 所述藥物可應(yīng)用于治療屯、腦血管疾病。所述屯、腦血管疾病具體可為因血小板凝集 而引起的屯、腦血管疾病。所述屯、腦血管疾病具體可為屯、絞痛、冠狀動脈栓塞、腦血管栓塞中 的至少一種。
[0015] 所述藥物可應(yīng)用于抑制血小板凝集和/或抑制血栓形成。
[0016] 其中替格瑞洛可W依據(jù)已公開發(fā)明CN201310637333.0制備成替格瑞洛藥物共晶 的形式使用。
[0017] 實(shí)施發(fā)明的最佳方式 W下的實(shí)施例便于更好地理解本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明。下述實(shí)施例中的實(shí)驗方法， 如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為自常規(guī) 生化試劑商店購買得到的。下述實(shí)施例中的％，如無特殊說明，均為質(zhì)量百分含量。Ξ氣柳、 替格瑞洛、阿司匹林、氯化格雷、奧美拉挫等均為市場購買。
[0018] 實(shí)施例1:本發(fā)明藥物對血栓形成的和血小板凝集的抑制作用 一、藥物對大白鼠血栓形成的抑制作用 體重300-400克的SD大白鼠100只，雌雄各半。隨機(jī)分為10組，每組10只，給藥情況如下： A組:空白對照:給予生理鹽水;B組:Ξ氣柳對照組:給予藥物Ξ氣柳;C組:給予藥物(Ξ氣柳 和替格瑞洛重量比為20:1); D:給予藥物:Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為12:1; E組:給予藥 物（Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為6:1); F組：給予藥物（Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為3: 1);G組:給予藥物(Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為1:1);Η組：替格瑞洛組:給予替格瑞洛；I 組:給予藥物(Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為1:6); J組:給予藥物（阿司匹林和氯化格雷的 重量比為1:1) 實(shí)驗方法:各組灌胃給藥，空白對照給予每次2ml生理鹽水，其它各組將藥物加入到2ml 生理鹽水中，攬拌，每天給藥1次，每次按lOmg藥物/kg體重給藥(給予組合物藥物的，10mg為 各組分相加的總質(zhì)量），共5天。
[0019] 大鼠給藥第5天，末次給藥1小時后，動物稱重，注射3%戊己比妥納麻醉（Iml/kg體 重）。仰邸位固定，取頸正中切口，分離氣管，分離雙側(cè)頸總動、靜脈，在聚乙締管中穿6cm絲 線，W肝素生理鹽水溶液充滿聚乙締管，當(dāng)聚乙締管的一端插入左側(cè)頸外靜脈后，由聚乙 締管準(zhǔn)確的注入肝素抗凝，再將聚乙締管另一端插入右側(cè)頸動脈，打開動脈夾，造成A-V旁 路，開放血流15min，取出聚乙締管，抽出絲線（含血栓），按號置于已稱重的小培養(yǎng)皿中，分 析天平稱取血栓濕重，總重量減去絲線重量即得血栓重量。血栓形成抑制率(％)=(生理鹽 水對照組栓重-給藥組栓重)/生理鹽水對照組栓重X100%。結(jié)果見表1。
[0020] Ξ氣柳和氯化格雷及替格瑞洛復(fù)方配伍使用后在抗血栓形成方面有協(xié)同作用;質(zhì) 量比為1:1的Ξ氣柳和替格瑞洛組(G組)抑制血栓形成的效果優(yōu)于Ξ氣柳組(B組）、替格瑞 洛組(H組）、J組(阿司匹林和氯化格雷的重量比為1:1);其它各個質(zhì)量比下，Ξ氣柳和替格 瑞洛的藥物組合物中W6:1和3:1的質(zhì)量比比較好;Ξ氣柳和替格瑞洛的組合物優(yōu)于Ξ氣柳 單方組和替格瑞洛單方組W及阿司匹林和氯化格雷的組合物。
[0021] 二、藥物對大白鼠血小板聚集性的影響（比濁法） 體重300-400克的SD大白鼠100只，雌雄各半。隨機(jī)分為10組，每組10只，給藥情況如下： A組:空白對照:給予生理鹽水;B組:Ξ氣柳對照組:給予藥物Ξ氣柳;C組:給予藥物(Ξ氣柳 和替格瑞洛重量比為20:1);D:給予藥物:Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為12:1 ;E組:給予藥 物（Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為6:1) ;F組：給予藥物（Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為3: 1);G組:給予藥物(Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為1:1) ;H組：替格瑞洛組:給予替格瑞洛；I 組:給予藥物(Ξ氣柳和替格瑞洛的重量比為1:6); J組:給予藥物（阿司匹林和氯化格雷的 重量比為1:1) 實(shí)驗方法:各組灌胃給藥，空白對照給予每次2ml生理鹽水，其它各組將藥物加入到2ml 生理鹽水中，攬拌，每天給藥1次，每次按lOmg藥物/kg體重給藥(給予組合物藥物的，10mg為 各組分相加的總質(zhì)量），共7天。
[0022] 大鼠給藥第7天，末次給藥半小時后，從大鼠眼后動脈取血，0.13%構(gòu)緣酸鋼抗凝 (血液與抗凝劑容積比為9:1 )，將血液注