1^、約40〇111〇81]1〇1/1^、約425111〇81]1〇1/1^、約 450m0smo I /kg、約 475m0smo I /kg 和約 500m0smo I /kg 〇
[0085] 制劑的pH能夠?yàn)榧s4.5至約8.5、約5.0至約8.0、約5.0至約7.0、約5.0至約6.5、約 5.5至約6.5和約6.0至約6.5。
[0086] 所述制劑能夠包含常規(guī)的藥物載體、賦形劑等（例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸 鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等），或諸如濕 潤(rùn)劑、乳化劑、加溶劑、PH緩沖劑等(例如醋酸鈉、梓檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨糖醇單 月桂酸酯、三乙醇胺醋酸酯、三乙醇胺油酸酯等）的輔助物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，所述制劑 能夠缺少常規(guī)藥物載體、賦形劑等。某些實(shí)施方案包括不含乳糖的制劑。某些實(shí)施方案包含 濃度小于約10 %、5 %、1 %或0.1 %的乳糖。在某些實(shí)施方案中，所述制劑基本上包含左氧氟 沙星或氧氟沙星以及二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子。
[0087]在某些實(shí)施方案中，制劑能夠包含濃度為約75mg/ml至約150mg/ml的左氧氟沙星、 濃度為約150mM至約250mM的氣化儀、約5至約7的pH;約300m0smol/kg至約600m0smol/kg的 重量摩爾滲透壓濃度，并且不含乳糖。
[0088]在某些實(shí)施方案中，制劑包含濃度為約100mg/ml的左氧氟沙星、濃度為約200mM的 氯化鎂、約6.2的?!1、約383111〇8111〇1/1^的重量摩爾滲透壓濃度，并且不含乳糖。在某些實(shí)施方 案中，制劑基本上由濃度為約90mg/ml至約11Omg/ml的左氧氟沙星、濃度為約180mM至約 220mM的氯化鎂、約5至約7的pH、約300m0smol/kg至500m0smol/kg的重量摩爾滲透壓濃度組 成，并且不含乳糖。
[0089]
[0090] 以治療有效劑量給予與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子一起配制的并具有提高的肺部可利用 性的氟喹諾酮抗微生物劑，所述劑量例如足以給前面描述的疾病狀態(tài)提供治療的劑量。當(dāng) 然，給予的活性化合物的量依賴(lài)治療的個(gè)體和疾病狀態(tài)、患病的嚴(yán)重性、給藥的方式和安排 以及處方醫(yī)師的判斷；例如，對(duì)于左氧氟沙星的氣霧劑給予的可能劑量范圍為每天約20mg 至300mg，分別用于較長(zhǎng)或較短的肺部半衰期的所選擇的活性劑。在某些實(shí)施方案中，對(duì)于 左氧氟沙星的氣霧劑給予的可能劑量范圍為約20mg至300mg BID(每日兩次）。
[0091] 能通過(guò)為相似用途服務(wù)的任何可接受的給予藥劑的方式給予本文公開(kāi)的氟喹諾 酮抗微生物劑或其藥物可接受的鹽，所述方式包括但不限于氣霧劑吸入。以其整體以引用 的形式并入的第2006-0276483號(hào)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)描述了遞送的方法、設(shè)備和組合物。
[0092] 藥物可接受的組合物包括固體、半固體、液體和氣霧劑型，例如散劑、液體劑、懸浮 劑、絡(luò)合劑、脂質(zhì)體、顆粒劑等。優(yōu)選地，以適用于精確劑量的單一給藥的單位劑型提供所述 組合物。
[0093] 能單獨(dú)地或以某些替換物的形式，與常規(guī)的藥物載體、賦形劑等（例如甘露醇、乳 糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸 鎂等)結(jié)合給予氟喹諾酮抗微生物劑。必要時(shí)，藥物組合物還能包含少量的無(wú)毒輔助物質(zhì)， 例如濕潤(rùn)劑、乳化劑、加溶劑、pH緩沖劑等(例如醋酸鈉、梓檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨 糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸酯、三乙醇胺油酸酯等）。通常，取決于預(yù)期的給藥方式，以 重量計(jì)，藥物制劑包含約〇. 005%至95%，優(yōu)選地為約0.5%至50%的本發(fā)明的化合物。制備 這樣的劑型的實(shí)際方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)為已知的或顯而易見(jiàn)的，例如，參見(jiàn) Remington's Pharmaceutical Sciences(雷氏藥學(xué)大全），Mack Publishing Company, Easton，PennsyIvania ο
[0094] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物采取單位劑型的形式，例如包含液體、懸浮 的固體、干燥的粉末、Iyophilate或其它組合物的瓶，并由此所述組合物可包含活性成分以 及諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等的稀釋劑;諸如硬脂酸鎂等的潤(rùn)滑劑以及諸如淀粉、阿拉伯 樹(shù)膠、聚乙烯吡咯烷、明膠、纖維素、纖維素衍生物等的粘合劑。
[0095] 能通過(guò)例如將如上所定義的活性化合物以及任選的藥物佐劑溶解、分散等在載體 (例如水、鹽水、水性右旋糖、丙三醇、乙二醇、乙醇等）中以形成溶液或懸浮液來(lái)制備液態(tài)藥 物可給予的組合物。在氣霧劑產(chǎn)生和吸入之前，能以液體溶液或懸浮液、乳劑或適用于溶解 或懸浮在液體中的固體形式的常規(guī)形式制備待氣霧化的溶液。包含在這樣的氣霧劑組合物 中的活性化合物的百分比高度依賴(lài)其特性以及所述化合物的活性和個(gè)體的需要。然而，溶 液中活性成分的百分比為0.01%至90%為適合使用的，且如果所述組合物為固體時(shí)所述百 分比將更高，隨后將其稀釋至上述百分比。在某些實(shí)施方案中，在溶液中，組合物包含1.0% 至50.0 %的活性劑。
[0096] 能以每日約1、2、3、4或更多次，每周1、2、3、4、5、6、7或更多次，每月1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10或更多次的頻率給予本文所述的組合物。在特定的實(shí)施方案中，每日給予兩次所 述組合物。
[0097] 氣霧劑遞送
[0098] 對(duì)于肺部給藥，避免上呼吸道，而對(duì)中和下呼吸道給藥?？赏ㄟ^(guò)經(jīng)口和喉吸入氣霧 劑來(lái)完成肺部藥物遞送。通常，質(zhì)量中質(zhì)空氣流動(dòng)力學(xué)直徑(MMD)大于約5微米的顆粒不能 達(dá)到肺;反而，它們傾向于壓迫喉的后部并被吞下且能口服吸收。直徑為約2至約5微米的顆 粒足夠小以能達(dá)到上肺區(qū)域至中肺區(qū)域(傳導(dǎo)性氣道），但太大而不能到達(dá)肺泡。更小的顆 粒，即約0.5至約2微米的顆粒能到達(dá)肺泡區(qū)域。盡管非常小的顆?？杀缓舫?，但是直徑小于 約0.5微米的顆粒還能通過(guò)沉降沉積在肺泡區(qū)域。
[0099] 在一個(gè)實(shí)施方案中，基于進(jìn)行本文公開(kāi)的MMAD主要為約2至約5微米的氟喹諾酮抗 微生物劑氣霧劑的形成來(lái)選擇噴霧器。在一個(gè)實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗微生物劑的遞送量 為呼吸感染提供治療效果。噴霧器能遞送包含質(zhì)量中質(zhì)空氣流動(dòng)力學(xué)直徑為約2微米至約5 微米且?guī)缀螛?biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2.5微米、質(zhì)量中質(zhì)空氣流動(dòng)力學(xué)直徑為約2.5微米至約 4.5微米且?guī)缀螛?biāo)準(zhǔn)差小于或等于約1.8微米以及質(zhì)量中質(zhì)空氣流動(dòng)力學(xué)直徑為約2.8微米 至約4.3微米且?guī)缀螛?biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2微米的氣霧劑。在某些實(shí)施方案中，能使用振動(dòng) 網(wǎng)式噴霧器(vibrating mesh nebulizer)制備氣霧劑。振動(dòng)網(wǎng)式噴霧器的實(shí)例包括PARI E-FL(JW?噴霧器或使用PARI eFlow技術(shù)的噴霧器。在第4，268，460號(hào)；第4，253，468號(hào)； 第4,046，146號(hào)；第3,826,255號(hào)；第4,649,911號(hào)；第4,510,929號(hào) ；第4,624,251號(hào)；第5， 164，740 號(hào)；第5，586，550 號(hào)；第5，758，637 號(hào)；第6，644，304號(hào)；第6，338，443 號(hào)；第5，906，202 號(hào)；第5,934,272 號(hào)；第5,960,792 號(hào)；第5,971,951 號(hào)；第6,070,575 號(hào)；第6,192,876 號(hào)；第6， 230,706 號(hào)；第6,349,719 號(hào)；第6,367,470 號(hào)；第6,543,442 號(hào)；第6,584,971 號(hào)；第6,601,581 號(hào)；第4,263,907號(hào)；第5,709,202號(hào)；第5,823，179號(hào) ；第6，192,876號(hào)；第6,644,304號(hào)；第5， 549，102號(hào)；第6，083，922號(hào)；第6，161，536號(hào)；第6，264，922號(hào)；第6，557，549號(hào)；和第6，612， 303號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中提供了更多的噴霧器實(shí)例，所有專(zhuān)利均以其整體以引用的形式并入本文。 能和本文所述的制劑一起使用的噴霧器的更多商業(yè)實(shí)例包括由Aerogen生產(chǎn)的Respirgard II?、Aeroneb⑧、Aeroneb?Pr〇和Aeroneb?G〇;由Aradigm生產(chǎn)的 AERx?和AERx Essence?;由Respironics，Inc ·生產(chǎn)的 P〇rta-Neb.?.、Freeway Freedom?、Sidestream、 Ventstream和I-neb;以及由PARI ,GmbH生產(chǎn)的PAR I LC-PlusdPARlLC-Star?。另外的非 限制性實(shí)例，第6，196,219號(hào)美國(guó)專(zhuān)利以其整體以引用的形式并入本文。
[0100]能夠用氣霧劑劑量給予肺的左氧氟沙星或氧氟沙星的量能夠包括至少約20mg、約 30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約llOmg、約120mg、約 12511^、約13〇11^、約14〇11^、約15〇11^、約16〇11^、約17〇11^、約18〇11^、約19〇11^、約20〇11^、約 210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約 30〇11^、約31〇11^、約32〇11^、約33〇11^、約34〇11^、約35〇11^、約46〇11^、約47〇11^、約48〇11^、約 490mg、約500mg、約 5IOmg、約520mg、約 530mg、約540mg、約 550mg、約 560mg、約 570mg、約 58〇11^、約59〇11^、約60〇11^、約61〇11^、約62〇11^、約63〇11^、約64〇11^、約65〇11^、約66〇11^、約 67〇11^、約68〇11^、約69〇11^、約70〇11^、約71〇11^、約72〇11^、約73〇11^、約74〇11^、約75〇11^、約 760mg、約770mg、約780mg、約790mg和約800mg，所述氣霧劑劑量例如可呼吸藥物劑量(RDD)。 在某些實(shí)施方案中，能夠用氣霧劑劑量給予肺的左氧氟沙星或氧氟沙星的量能夠包括至少 約20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、 600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000 mg、1050mg、11OOmg、1150mg、 1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg 和 1500mg，所述氣霧劑劑量例如可呼吸藥 物劑量(RDD)。
[0101 ] 能夠以小于約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘和約1分鐘的方式向肺 部給予氣霧劑。
[0102] 適應(yīng)癥
[0103] 本文所述方法和組合物能夠用于治療肺部感染和病癥。這樣的病癥的實(shí)例能夠包 括囊性纖維化、肺炎和慢性阻塞性肺病，其包括慢性氣支管炎和某些哮喘。某些實(shí)施方案包 括治療包含一種或多種細(xì)菌的感染，所述細(xì)菌選自綠膿假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、焚光假單胞菌（Pseudomonas f luorescens)、食酸假單胞菌（Pseudomonas aci do vorans )、產(chǎn)喊假單胞菌(Pseudomonas a lea Ii genes )、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌（Stenotrophomonas maltophiIia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli )、弗氏朽1 檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、 鼠傷寒沙門(mén)氏菌（Salmonella typhimurium)、傷寒沙門(mén)氏菌（Salmonella typhi)、副傷寒 沙門(mén)氏菌（Salmonella paratyphi)、腸炎沙門(mén)氏菌（Salmonella enteritidis)、痢疾志賀 菌（Shigella dysenteriae)、弗氏志賀菌（Shigella flexneri)、索氏志賀菌（Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes)、 肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘質(zhì) 沙雷氏菌（Serratia marcescens)、摩氏摩根菌（Morganella morganii)、奇異變形桿菌 (Proteus mirabilis)、普通變形桿菌（Proteus vulgaris)、產(chǎn)喊普羅威登斯菌 (Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威 登斯菌（Providencia stuartii )、乙酸鈣不動(dòng)桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血 不動(dòng)桿菌（Acinetobacter haemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌（Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis)、假結(jié)核耶爾森菌（Yersinia pseudo tuberculosis)、中間耶爾森菌（Yersinia intermedia )、百日咳博德特氏菌 (Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌（Bordetella parapertussis)、支氣管敗 血性博德特氏菌（Bordetel la bronchiseptica)、流感嗜血桿菌（Haemophi Ius inf Iuenzae )、副流感嗜血桿菌（Haemophi Ius parainf Iuenzae )、溶血性嗜血桿菌 (Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血桿菌（Haemophilus parahaemoIyticus)、杜 克雷氏嗜血桿菌（HaemophiIus ducreyi)、多殺性巴氏桿菌（Pasteurella multocida)、溶 血性巴氏桿菌(Pasteurella haemolytica)、幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori)、胎兒彎 曲桿菌（Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌（Campylobacter jejuni )、大腸彎曲桿菌 (Campylobacter coli )、伯氏疏螺旋菌（Borrelia burgdorferi )、霍亂弧菌（Vibrio cholera)、副溶血性弧菌（Vibrio parahaemoIyticus)、嗜肺性軍團(tuán)桿菌（Legionella pneumophila)、單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌 (Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、洋蔥伯克霍爾德 氏菌(Burkholderia cepacia)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、金氏菌屬 (Kingella)和莫拉氏菌屬(Moraxella) D在某些實(shí)施方案中，由革蘭氏陰性厭氧菌引起肺部 感染。在某些實(shí)施方案中，肺部感染包含一種或多種細(xì)菌，所述細(xì)菌選自脆弱擬桿菌 (Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌（Bacteroides distasonis)、擬桿菌屬 (Bacteroides)3452A同族群、普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌 (Bacteroides ovaIus)、多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌 (Bacteroides uniform is)、埃氏擬桿菌（Ba cteroides eggerthii)和內(nèi)臟擬桿菌 (Bacteroides splanchnicus)。在某些實(shí)施方案中，由革蘭氏陽(yáng)性菌引起肺部感染。在某些 實(shí)施方案中，肺部感染包含一種或多種細(xì)菌，所述細(xì)菌選白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae)、無(wú)乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae)、化胺性鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、米勒氏鏈球菌（Streptococcus miIleri);鏈球菌屬（G群）（Streptococcus (Group G));鏈球菌屬（C/F群）（Streptococcus(Group C/F));類(lèi)腸球菌（Enterococcus faecalis)、屎腸球菌（Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌 (Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌（Staphylococcus intermedius)、豬葡 萄球菌豬亞種（Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌 (Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌（Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球 菌(Staphylococcus saccharolyticus)。在某些實(shí)施方案中，由革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌引起肺 部感染。在某些實(shí)施方案中，由一種或多種細(xì)菌引起肺部感染，所述細(xì)菌選自難辨梭狀芽孢 桿菌（Clostridium difficile)、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽抱桿菌(Clostridium perfringens)、破 傷風(fēng)梭狀芽抱桿菌（Clostridium tetini)和肉毒梭狀芽抱桿菌（Clostridium botulinum)。在某些實(shí)施方案中，由耐酸細(xì)菌引起肺部感染。在某些實(shí)施方案中，由一種或 多種細(xì)菌引起肺部感染，所述細(xì)菌選自結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥(niǎo) 分枝桿菌(Mycobacterium avium)、胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intraceIlulare)和麻 風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)。在某些實(shí)施方案中，由非典型細(xì)菌引起肺部感染。在 某些實(shí)施方案中，由一種或多種細(xì)菌引起肺部感染，所述細(xì)菌選自肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)和肺炎枝原體(Mycoplasma pneumoniae) 〇 實(shí)施例
[0104] 比較例1-氟喹諾酮在大鼠藥物動(dòng)力學(xué)模型中的給藥
[0105] 該實(shí)施例涉及氟喹諾酮鹽溶液的氣霧劑給藥和靜脈內(nèi)給藥。將大鼠藥物動(dòng)力學(xué)模 型用于比較氟喹諾酮的靜脈內(nèi)給藥和肺部給藥。給予雄性Sprague-Dawley大鼠 （Charles RiversHOmg/kg劑量的左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、諾氟沙星或吉米沙星。使用微噴 氣霧劑裝置(Penn Century ,Philadelphia，PA)通過(guò)側(cè)尾靜脈給予藥劑，或?qū)φ挥跉夤芊?叉之上的肺部給予藥劑。在0.9%無(wú)菌鹽水中配制左氧氟沙星，使其濃度為5mg/ml(IV)和 60mg/ml(氣霧劑）。
[0106] 在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)留置頸靜脈插管從2-6只大鼠中采集約0.3ml血液樣品，并將 其收集在肝素鋰管中。在安樂(lè)死之后，收集支氣管肺泡灌洗液(BAL)和肺組織。使用HPLC檢 驗(yàn)來(lái)測(cè)定血衆(zhòng)、肺組織和BAL中的左氧氟沙星濃度，并且使用WinNonl in (Pharsight Corporat ion，v5.0)分析該數(shù)據(jù)。對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)確定樣品濃度。
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