的無機(jī)酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能從其獲得鹽的有 機(jī)酸包括，例如醋酸、丙酸、萘甲酸、油酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(撲酸）、硬脂酸、羥基乙酸、丙酮 酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、 乳酸、乳糖酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。能 用無機(jī)堿和有機(jī)堿形成藥物可接受的堿加成鹽。能從其獲得鹽的無機(jī)堿包括，例如鈉、鉀、 鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等;特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。能從其獲得鹽的有機(jī) 堿包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，其包括自然產(chǎn)生取代的胺、環(huán)胺、堿性離子交換 樹脂等，具體地例如異丙胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、苯乙 芐胺、N-甲基葡糖胺和乙醇胺。其它酸包括十二烷基硫酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸和糖 精。
[0053] "溶劑化物"是指由溶劑和氟喹諾酮抗微生物劑、其代謝物或鹽的相互作用形成的 化合物。合適的溶劑化物為包括水合物在內(nèi)的藥物可接受的溶劑化物。
[0054] 在諸如細(xì)菌的微生物對(duì)抗微生物劑反應(yīng)的環(huán)境中，術(shù)語"易感性"是指微生物對(duì)于 抗微生物劑存在的敏感度。因此，增加易感性是指在微生物細(xì)胞周圍的介質(zhì)中較低濃度的 抗微生物劑將抑制微生物。這相當(dāng)于說明微生物對(duì)抗微生物劑更敏感。在大多數(shù)情況中，將 減少該抗微生物劑的最低抑菌濃度(MIC) JIC9q能夠包括抑制90%有機(jī)體生長(zhǎng)的濃度。
[0055] "治療有效量"或"藥物有效量"是指如本發(fā)明公開的具有治療效果的氟喹諾酮抗 微生物劑。在治療中有效的氟喹諾酮抗微生物劑的劑量為治療有效量。因此，如本文所用的 治療有效量是指如由臨床試驗(yàn)結(jié)果和/或模型動(dòng)物感染研究所判斷的產(chǎn)生期望治療效果的 氟喹諾酮抗微生物劑的那些量。在特定的實(shí)施方案中，按預(yù)定劑量給予氟喹諾酮抗微生物 劑，因此治療有效量為所述給予的劑量的量。該量和氟喹諾酮抗微生物劑的量能由本領(lǐng)域 技術(shù)人員常規(guī)確定且依賴諸如所涉及的特殊微生物菌株的若干因素而變化。該量還能依賴 于患者的身高、體重、性別、年齡和病史。對(duì)于預(yù)防治療，治療有效量為對(duì)預(yù)防微生物感染有 效的量。
[0056] "治療效果"在某種程度上緩解感染的一種或多種癥狀，且包括治愈感染。"治愈" 是指除去活性感染的癥狀，包括將在感染中涉及的那些存活的微生物的過多成員全部或基 本除去至在傳統(tǒng)檢測(cè)確定開始的點(diǎn)或以下。然而，急性或慢性感染的某些長(zhǎng)期或永久影響 可即使在得到治愈之后仍存在(例如大面積組織損傷）。如本文使用的"治療效果"的定義為 統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少的負(fù)載宿主的細(xì)菌、耐藥性出現(xiàn)、肺部功能或如通過人臨床結(jié)果或動(dòng)物 研究所檢測(cè)的感染癥狀或功能狀態(tài)的改善。
[0057] 如本文所用的"治療(Treat )"、"治療(treatment)"或"治療(treating)"是指為了 預(yù)防和/或治療目的給予藥物組合物。術(shù)語"預(yù)防性治療"是指治療還未被感染但易患特定 感染或以其他方式處于特定感染危險(xiǎn)中的患者，使得感染的進(jìn)攻減少。術(shù)語"治療性治療" 是指對(duì)已經(jīng)被感染的患者給予治療，所述感染可以為急性或慢性感染。治療可以消除病原 體，或者可以減少負(fù)載在組織上的病原體，所述治療導(dǎo)致患者癥狀的檢測(cè)改善或肺功能檢 查的檢測(cè)改善。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療是給予哺乳動(dòng)物(治療或預(yù)防目的）治療有 效量的氟喹諾酮抗微生物劑。
[0058]藥物動(dòng)力學(xué)(PK)涉及體內(nèi)抗微生物劑濃度的時(shí)間過程。藥效學(xué)(PD)涉及體內(nèi)藥物 動(dòng)力學(xué)與抗菌效力之間的關(guān)系。ρκ/ro參數(shù)與具有抗菌活性的抗微生物劑暴露有關(guān)?？刮⑸?物劑的殺傷率依賴于抗微生物劑的作用方式，并且通過殺傷所需的持續(xù)時(shí)間（時(shí)間依賴 性），或單獨(dú)增加濃度的影響(濃度依賴性），或作為濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)的隨著時(shí)間 推移吸收的測(cè)定?？梢允褂貌煌腜K/ro參數(shù)來預(yù)測(cè)具有多種作用機(jī)理的抗微生物劑的治 療效果?？梢詫k/pd參數(shù)用于測(cè)定抗微生物組合物的可利用性，例如，在肺部體系中組合 物的抗微生物劑的可利用性和/或在血漿/血清中組合物的抗微生物劑的生物利用度。 [0059] "AUC/MIC比"是PK/PD參數(shù)的一個(gè)實(shí)例。將AUC定義為體內(nèi)（在動(dòng)物或人體內(nèi)）抗微 生物劑的血漿/血清或感染部位的濃度-時(shí)間曲線下的面積。例如，感染部位和/或檢測(cè)濃度 的部位能夠包括肺部系統(tǒng)的一部分，例如支氣管液和/或痰。因此，AUC可以為基于血清和肺 部組織(痰、上皮細(xì)胞襯液或全部組織的均漿）中濃度的血清AUC或肺部AUC。AUC (Q-t)能夠包 括時(shí)間零點(diǎn)至具體時(shí)間"t"的曲線下面積。能夠包括從時(shí)間零點(diǎn)至無窮大的曲線 下面積。通過將單獨(dú)抗微生物劑的24小時(shí)AUC除以體外測(cè)定的相同抗微生物劑的MIC來確定 AUC/MIC比。通過AUC/MIC比的數(shù)值來較好地預(yù)測(cè)具有劑量依賴性殺傷的抗微生物劑(例如 氟喹諾酮)活性。AUC: MIC比還能夠防止選擇耐藥細(xì)菌。
[0060] "C獻(xiàn)值:MIC"比是另一種PK:ro參數(shù)。其描述了與MIC有關(guān)的血漿或組織的最大藥物 濃度。氟喹諾酮和氨基糖苷是c_:MIC可以預(yù)測(cè)體內(nèi)細(xì)菌殺傷的實(shí)例，其中能夠抑制耐藥 性。
[0061 ] "高于MIC的時(shí)間"（T>MIC)是另一種PK/PD參數(shù)。其表示給藥間隔的百分比，其中血 漿或感染部位水平高于MIC。通過T>MIC比的數(shù)值來較好地預(yù)測(cè)具有時(shí)間依賴性殺傷的抗微 生物劑(例如，內(nèi)酰胺抗生素或單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素)的活性。
[0062] 術(shù)語"給藥間隔"是指在多個(gè)給藥方案中，給予藥物的兩個(gè)連續(xù)劑量之間的時(shí)間。 例如，在口服給予環(huán)丙沙星的情況下，其每日給予兩次(常規(guī)療程為400mg b.i.d)和在口服 給予左氧氟沙星的情況下，其每日給予一次(500mg或750mg q.d.)，給藥間隔分別為12小時(shí) 和24小時(shí)。
[0063] 如本文所用的藥物的體內(nèi)濃度的"高峰期"的定義為當(dāng)藥物濃度不小于其最大血 漿或感染部位濃度的50%時(shí)，藥物給藥間隔的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，"高峰期"用于描述 抗微生物劑量的間隔。
[0064] 估計(jì)的"可呼吸遞送劑量"是使用噴霧器或其它氣霧劑遞送裝置給予患者肺部的 藥物劑量或藥物量。從呼吸模擬裝置的吸氣階段中估計(jì)RDD，該裝置被設(shè)計(jì)為具有1:1的吸 氣與呼氣比的每分鐘15次呼吸的歐洲標(biāo)準(zhǔn)模式，并且從噴霧器發(fā)出的顆粒的尺寸測(cè)量值為 約5微米或更小。
[0065] 改進(jìn)的可利用性
[0066]抗生素的抑制率依賴于抗生素的作用方式，并且通過抗生素殺傷所需的持續(xù)時(shí)間 (時(shí)間依賴性）或增加抗生素濃度的效果(濃度依賴性)確定。氟喹諾酮的特征為濃度依賴 性、時(shí)間-殺傷活性，其中治療效果需要高于感染病原體MIC的高局部峰值濃度。
[0067]氟喹諾酮在感染的人、動(dòng)物和體外模型中的功效與AUC = MIC比和C最雄:MIC比有關(guān)。 已經(jīng)進(jìn)行了大量的體外研究來測(cè)定具有極短半衰期的高濃度左氧氟沙星(如大鼠模型和人 體PK模型所預(yù)測(cè))在靶組織中是否導(dǎo)致細(xì)菌殺傷優(yōu)于在具有更長(zhǎng)滯留時(shí)間的情況下所觀察 到的細(xì)菌殺傷。在這些研究中，在標(biāo)準(zhǔn)殺傷曲線和體外中空纖維檢測(cè)中，評(píng)估為MIC的0.018 倍至1024倍的左氧氟沙星濃度。在這些檢測(cè)中，高濃度的左氧氟沙星快速殺菌并且在10分 鐘至20分鐘內(nèi)達(dá)到其殺傷的最大水平。不管將左氧氟沙星保持在該水平還是被給予10分鐘 的半衰期，維持這種殺傷水平。另外，發(fā)現(xiàn)沒有耐藥性。因此，對(duì)于易感有機(jī)體和耐藥有機(jī) 體，特別配制的左氧氟沙星的高劑量和快速遞送是快速殺菌的。
[0068]在一個(gè)實(shí)施方案中，使用吸入療法，通過直接給予肺部與二價(jià)或三價(jià)陽離子結(jié)合 的左氧氟沙星，來增加感染部位的左氧氟沙星濃度，由此在"突變選擇窗"（MSW)中減少左氧 氟沙星的時(shí)間量。這樣的治療方法實(shí)現(xiàn)了更廣泛的病原體覆蓋范圍（包括耐左氧氟沙星菌 株），進(jìn)一步阻止了耐藥性的發(fā)展，并且導(dǎo)致左氧氟沙星療法的更短療程。
[0069] 某些實(shí)施方案包含具有改善的肺部可利用性的左氧氟沙星或氧氟沙星的組合物， 其中增加的肺部AUC為左氧氟沙星或氧氟沙星的改進(jìn)肺部可利用性的標(biāo)示。在某些實(shí)施方 案中，增加能夠?yàn)橹辽偌s 10%、20%、30%、40%、50%、75%、100%、150%、200%、250%、 300 %和500 %。例如，增加能夠與不含二價(jià)或三價(jià)陽離子的組合物，和/或具有某些賦形劑 (例如乳糖)的組合物，和/或以某種速率給予肺的組合物，和/或某種可呼吸遞送劑量有關(guān)。 在某些實(shí)施方案中，提供的方法包括實(shí)現(xiàn)由肺AUC來標(biāo)示的改進(jìn)的肺部可利用性，所述肺 AUC 大于約 400h .mg/L、約 500h .mg/L、約 600h .mg/L、約 700h .mg/L、約 800h .mg/L、約 900h .mg/ L、約1000h.mg/L、約1100h.mg/L、約1200h.mg/L、約1300h.mg/L、約1400h.mg/L、約 1500h·mg/L、約1600h·mg/L、約1700h·mg/L、約1800h·mg/L、約1900h·mg/L、約 2000h·mg/L、 約2100h.mg/L、約2200h.mg/L、約2300h.mg/L、約2400h.mg/L、約2500h.mg/L、約2600h.mg/ Ljt2700h.mg/Lj々2800h.mg/Lj々2900h.mg/Lj々3000h.mg/Lj々3100h.mg/Ljt 3200]1.11^/]^、約3300]1.11^/]^、約3400]1.11^/]^、約3500]1.11^/]^、約3600]1.11^/]^、約3700]1.11^/]^、 約 3800h.mg/L、約 3900h.mg/L、約4000h.mg/L、約410011.11^/1^、約4200]1.11^/1^、約4300]1.11^/ L、約4400h.mg//L和約4500h.mg/L。例如，在支氣管液、全部肺組織的均漿或痰中能夠檢測(cè)該 增加。
[0070] 在某些實(shí)施方案中，增加的肺部Cg?直能夠?yàn)樽笱醴承腔蜓醴承侵苿┑母倪M(jìn)的 肺部可利用性的標(biāo)示。在某些這樣的實(shí)施方案中，增加能夠?yàn)橹辽偌s50%、75%、100%和 150%。例如，增加能夠與不含二價(jià)或三價(jià)陽離子的組合物，和/或具有某些賦形劑(例如乳 糖）的組合物，和/或以某種速率給予肺的組合物，和/或某種可呼吸遞送劑量有關(guān)。在某些 實(shí)施方案中，提供的方法包括實(shí)現(xiàn)由肺(：_所標(biāo)示的改進(jìn)的肺部可利用性，所述肺(：_大 于約 300mg/L、約 400mg/L、約 500mg/L、約 600mg/L、約 700mg/L、約 800mg/L、約 900mg/L、約 1000mg/L、約1100mg/L、約1200mg/L、約1300mg/L、約1400mg/L、約1500mg/L、約1600mg/L、約 1700mg/L、約1800mg/L、約1900mg/L、約 2000mg/L、約 21OOmg/L、約 2200mg/L、約 2300mg/L、約 2400mg/L、約2500mg/L、約2600mg/L、約2700mg/L、約2800mg/L、約2900mg/L、約3000mg/L、約 3100mg/L、約3200mg/L、約3300mg/L、約3400mg/L、約3500mg/L、約3600mg/L、約3700mg/L、約 3800mg/L、約3900mg/L、約4000mg/L、約4100mg/L、約4200mg/L、約4300mg/L、約4400mg/L、約 4500mg/L、約 4600mg/L、約 4700mg/L、約 4800mg/L、約 4900mg/L 和 5000mg/L。例如，在支氣管 分泌物、上皮細(xì)胞襯液、肺部均漿和痰中能夠檢測(cè)該增加。
[0071]在更多的實(shí)施方案中，血清AUC或血清(：_的減少能夠?yàn)槭褂弥苿┑淖笱醴承?或氧氟沙星的肺部可利用性增加和長(zhǎng)期暴露的標(biāo)示。在某些這樣的實(shí)施方案中，減少能夠 為至少約1%、5%、10%、20%或50%。例如，減少能夠與不含二價(jià)或三價(jià)陽離子的組合物， 和/或具有某些賦形劑(例如乳糖)的組合物，和/或以某種速率作為溶液或其他組合物給予 肺部的組合物有關(guān)。在某些實(shí)施方案中，左氧氟沙星制劑的特征能夠?yàn)锳UC = MIC9q大于約 200、300、400、500、600、700、800、900和1000。在某些這樣的實(shí)施方案中，AUC能夠?yàn)榉尾?AUC0
[0072]在某些實(shí)施方案中，肺組織（痰、ELF、組織均漿）的濃度的特征能夠?yàn)镻K-PD指數(shù) Cg雄:MIC9Q 大于約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、 340、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580和600。
[0073]測(cè)量左氧氟沙星或氧氟沙星制劑的改進(jìn)的可利用性的參數(shù)的增加或減少能夠與 不含二價(jià)或三價(jià)陽離子的左氧氟沙星或氧氟沙星制劑，不含乳糖的左氧氟沙星或氧氟沙星 制劑，和/或具有較低濃度的左氧氟沙星或氧氟沙星制劑有關(guān)。
[0074] 治療或預(yù)防方法
[0075] 在某些實(shí)施方案中，提供了用于治療動(dòng)物的微生物感染的方法，所述動(dòng)物具體地 包括哺乳動(dòng)物，該方法通過用氟喹諾酮抗微生物劑來治療患有這樣的肺部感染的動(dòng)物，所 述抗微生物劑與二價(jià)或三價(jià)陽離子一起配制的并且具有改善的肺部可利用性。在某些實(shí)施 方案中，在氣霧劑形成和吸入之后，可以給予氟喹諾酮抗微生物劑。因此，該治療方法特別 適合治療涉及微生物菌株的肺部感染，由于需要高劑量水平（其能夠引起不期望的副作 用），或由于缺少任何臨床有效的抗微生物劑，所以使用口服遞送或腸胃外遞送的抗微生物 劑難以治療所述涉及微生物菌株的肺部感染。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，可以將該方法用 于直接給予感染部位氟喹諾酮抗微生物劑。這樣的方法可以減少全身暴露，并且使得微生 物感染部位的抗微生物劑的量最大化。作為減少選擇耐藥微生物頻率的方法，該方法還適 合治療與對(duì)氟喹諾酮抗微生物劑敏感的微生物有關(guān)的感染。作為增加抗微生物劑在微生物 感染部位量的方法，該方法還適合治療與以其他方式耐氟喹諾酮抗微生物劑的微生物有關(guān) 的感染。通過診斷具有細(xì)菌感染特征癥狀的個(gè)體，可以認(rèn)為該個(gè)體是被能夠發(fā)展耐藥性的 細(xì)菌感染，所述細(xì)菌為已知帶有耐藥菌株的細(xì)菌種，或?yàn)橐阎獛в心退幘甑娜旱某蓡T。另 外，可以培養(yǎng)微生物，并且將認(rèn)定其為已知具有耐藥菌株的種或?yàn)橐阎哂心退幘甑娜?成員的細(xì)菌。
[0076] 在某些實(shí)施方案中，以足以克服細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的水平、或足以增加殺傷效果使 得耐藥性不具有發(fā)展機(jī)會(huì)的水平，給予與二價(jià)或三價(jià)陽離子一起配制的氟喹諾酮抗微生物 劑氣霧劑。
[0077]在某些實(shí)施方案中，可以與其它氣霧劑抗生素、口服抗生素或腸胃外抗生素結(jié)合 或交替治療順序的方式作為治療或預(yù)防給予氟喹諾酮?dú)忪F劑治療。通過非限制性的實(shí)例， 其可以包括妥布霉素和/或其它氨基糖苷類氣霧劑、氨曲南和/或其它β-巴坦或單-巴坦 (bactam)類氣霧劑、環(huán)丙沙星和/或其它氟喹諾酮類氣霧劑、阿奇霉素和/或其它大環(huán)內(nèi)脂 類或酯內(nèi)酮類氣霧劑、四環(huán)素和/或其它四環(huán)素類、奎奴普汀和/或其它鏈酶殺陽菌素類、利 奈唑胺和/或其它噁唑烷酮類、萬古霉素和/或其它糖肽類、氯霉素和/或其它苯丙醇類、以 及粘桿菌素和/或其它多粘菌素類氣霧劑。
[0078] 此外，本文提供的組合物和方法能夠包括與另外的活性劑結(jié)合或交替治療順序作 為治療或預(yù)防給予的氟喹諾酮?dú)忪F劑治療。如上所述，某些這樣的另外的藥劑包括抗生素。 更多另外的作用劑能夠包括支氣管擴(kuò)張藥、抗膽堿能藥、糖皮質(zhì)激素、類花生酸抑制劑及其 組合。支氣管擴(kuò)張藥的實(shí)例包括沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、特布他林、 吡布特羅、丙卡特羅、比托特羅、利米特羅、卡布特羅、妥布特羅、瑞普特羅、沙美特羅、福莫 特羅、阿福特羅、班布特羅、克倫特羅、茚達(dá)特羅、茶堿、羅氟司特、西洛司特?？鼓憠A能藥的 實(shí)例包括異丙托溴銨和噻托溴銨。糖皮質(zhì)激素的實(shí)例包括強(qiáng)的松、氟替卡松、布地奈德、莫 米松、環(huán)索奈德和倍氯米松。類花生酸的實(shí)例包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、齊留通、 雷馬曲班和塞曲司特。更多另外的作用劑能夠包括百慕時(shí)(pulmozyme)、高滲鹽水、恢復(fù)CF 中氯通道功能的作用劑、吸入的β-興奮劑、吸入的抗毒蕈堿劑、吸入的皮質(zhì)留類和吸入或口 服的磷酸二酯酶抑制劑。更多另外的作用劑包括C F T R調(diào)節(jié)劑，例如V X - 7 7 0、阿他盧侖 (atluren)、VX-809。更多另外的藥劑包括恢復(fù)呼吸道表面液體的藥劑，例如地紐福索 (denufosol)、甘露醇、GS-9411、和SPI-8811。更多另外的藥劑能夠包括抗炎劑，例如布洛 芬、西地那非和斯伐他汀。
[0079] 藥物組合物
[0080] 對(duì)于本文所述的方法，可使用吸入器給予具有提高的肺部可利用性的與二價(jià)或三 價(jià)陽離子一起配制的氟喹諾酮抗微生物劑。在某些實(shí)施方案中，以適用于氣霧劑形式的藥 物組合物的形式制備本文所公開的氟喹諾酮抗微生物劑，其具有良好的口感、儲(chǔ)存穩(wěn)定性 和患者安全性以及耐受性。在某些實(shí)施方案中，為了耐受性、抗微生物活性和穩(wěn)定性可最優(yōu) 化制成的氟喹諾酮的異構(gòu)體含量。
[0081 ]制劑能夠包含二價(jià)或三價(jià)陽離子。例如，該二價(jià)或三價(jià)陽離子能夠包含鎂、鈣、鋅、 銅、鋁和鐵。在某些實(shí)施方案中，溶液包含氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋅或氯化銅。在某些實(shí)施方 案中，二價(jià)或三價(jià)陽離子濃度能夠?yàn)榧s25mM至約40OmM、約5OmM至約40OmM、約10OmM至約 300mM、約 IOOmM 至約 250mM、約 125mM 至約 250mM、約 150mM 至約 250mM、約 175mM 至約 225mM、約 180mM至約220mM以及約190mM至約210mM。在某些實(shí)施方案中，該濃度為約200mM。在某些實(shí) 施方案中，氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋅或氯化銅的濃度能夠?yàn)榧s5 %至約25%、約10 %至約20 % 以及約15%至約20%。在某些實(shí)施方案中，氟喹諾酮與二價(jià)或三價(jià)陽離子的比可以為1:1至 2:1 或 1:1 至 1:2。
[0082]如本文所述使用的非限制性的氟喹諾酮包括左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依 諾沙星、加替沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、培氟沙星、司帕沙星、加雷沙 星、西他沙星和DX-619。
[0083]制劑能夠具有的諸如左氧氟沙星或氧氟沙星的氟喹諾酮濃度大于約50mg/ml、約 60mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg/ml、約110mg/ml、約120mg/ml、約 130mg/ml、約140mg/ml、約150mg/ml、約160mg/ml、約170mg/ml、約180mg/ml、約190mg/ml和 約200mg/ml。在某些實(shí)施方案中，制劑能夠具有的諸如左氧氟沙星或氧氟沙星的氟喹諾酮 濃度為約50mg/ml至約200mg/ml、約75mg/ml至約 150mg/ml、約80mg/ml至約 125mg/ml、約 80mg/ml 至約 120mg/ml、約90mg/ml 至約 125mg/ml、約90mg/ml 至約 120mg/ml 和約90mg/ml 至 約110mg/ml。在某些實(shí)施方案中，該濃度為約100mg/ml。
[0084] 制劑的重量摩爾滲透壓濃度能夠?yàn)榧s300m0smol/kg至約500m0smol/kg、約 325m0smol/kg 至約 450m0smol/kg、約 350m0smol/kg 至約 425m0smol/kg 和約 350m0smol/kg 至 約400m0smol/kg。在某些實(shí)施方案中，制劑的重量摩爾滲透壓濃度大于約300m0smol/kg、約 325111〇81]1〇1/1^、約35〇111〇8111〇1/1^、約375111〇81]1〇1/