醫(yī)學(xué)成像設(shè)備及使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]所公開的實(shí)施方式涉及醫(yī)學(xué)成像設(shè)備及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)美國國家癌癥研究所的監(jiān)測流行病學(xué)與最終結(jié)果報(bào)告，在美國每年每年要進(jìn) 行超過一百萬例癌癥外科手術(shù)，而其中的40%沒有切除整個腫瘤。例如，在乳腺癌的乳房腫 瘤切除術(shù)中，在約50%的情況下會出現(xiàn)在首次外科手術(shù)過程中未能移除全部癌細(xì)胞的情 況，并且需要進(jìn)行二次外科手術(shù)。外科手術(shù)床中的殘余癌對于局部腫瘤復(fù)發(fā)、降低的生存率 和增加的轉(zhuǎn)移可能性而言是主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，對所切除的腫瘤進(jìn)行的最終組織病理 學(xué)檢查不能檢測出遺留在外科手術(shù)床中的殘余癌中的25%、必須通過輔助醫(yī)學(xué)治療(例如 放射療法或化學(xué)療法)來對遺留在外科手術(shù)床中的殘余癌中的25%進(jìn)行治療。病理學(xué)檢查 的不佳表現(xiàn)主要由于采樣誤差造成的，因?yàn)閮H對整個切除部分的一小部分進(jìn)行了分析。
[0003] 在典型的實(shí)體瘤切除中，外科醫(yī)師移除腫瘤的本體并將其送至病理學(xué)檢查。然后， 病理醫(yī)師在若干位置對腫瘤塊進(jìn)行采樣，并在顯微鏡下對染色部分進(jìn)行成像以確定外科醫(yī) 師是否已經(jīng)將所有癌細(xì)胞從患者完全移除。如果病理醫(yī)師發(fā)現(xiàn)帶有癌細(xì)胞邊緣墨跡的一部 分染色樣本(在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中被稱為"陽性切緣"的診斷結(jié)論），則可以指導(dǎo)外科醫(yī)師切除更多 的組織。然而，該病理檢查活動是耗費(fèi)時間的過程，并且往往需要花費(fèi)數(shù)天才能將最終結(jié)果 送至內(nèi)科醫(yī)師。如果在患者已經(jīng)完成初期外科手術(shù)之后返回需要另外的切除的病理學(xué)報(bào) 告，則這可能要求外科醫(yī)師執(zhí)行二次外科手術(shù)。
[0004] 除了確定干凈的切緣之外，涉及到與諸如神經(jīng)血管束之類的重要組織結(jié)構(gòu)相鄰的 癌組織的移除的一些外科手術(shù)需要對異常組織進(jìn)行精確定位以移除必要量的異常組織，同 時盡可能避開這些重要組織結(jié)構(gòu)。需要這樣的精確、實(shí)時的定位的外科手術(shù)可以包括卵巢 癌減滅術(shù)、腦癌切除術(shù)、肉瘤切除術(shù)、開放性前列腺腫瘤切除術(shù)、食道癌切除術(shù)和開放性結(jié) 腸直腸腫瘤切除術(shù)等。在卵巢癌減滅術(shù)的情況下，生存率與遺留在創(chuàng)口中的殘余癌量直接 相互關(guān)聯(lián)。如果在外科手術(shù)結(jié)束后沒有大于Icm的腫瘤特征殘存，則認(rèn)為患者進(jìn)行了 "最佳 的"減滅術(shù)。在卵巢癌減滅術(shù)外科手術(shù)中，在83 %的情況下，癌殘余在患者體內(nèi)，并且這些案 例中的50%需要進(jìn)行再切除外科手術(shù)。
[0005]最近，在腫瘤切除床中的殘余癌細(xì)胞的原位觀察方面已取得一些進(jìn)展。參見例如 美國專利申請公開號2009/0299196、2011/0100471和2012/0150164,其全部公開內(nèi)容通過 參考合并至本文中。本申請涉及用于執(zhí)行這樣的腫瘤切除床中的殘余癌細(xì)胞的原位觀察的 手持式設(shè)備和相關(guān)技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]在一個實(shí)施方式中，手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括包含多個像素的光敏檢測器和 與光敏檢測器在光學(xué)上相關(guān)聯(lián)的剛性成像頭(rigid imaging tip)。剛性成像頭可以包括 限定了相對于光敏檢測器的固定焦距處的焦平面的遠(yuǎn)端，并且剛性成像頭的遠(yuǎn)端可以被構(gòu) 造成被放置與組織接觸并且維持焦平面處的組織。
[0007] 在另一實(shí)施方式中，手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括成像設(shè)備本體和從成像設(shè)備本 體向遠(yuǎn)方延伸的剛性成像頭。剛性成像頭的遠(yuǎn)端可以限定具有在約IOmm至50mm之間并且包 括約IOmm和50_的橫向尺度的視場的焦平面。剛性成像頭還可以包括近部分以及相對于近 部分成約25°至65°并且包括約25°和65°的角度的遠(yuǎn)部分。成角度的遠(yuǎn)部分的長度可以在約 IOmm至65mm之間，并且光學(xué)軸可以從剛性成像頭的遠(yuǎn)端通過剛性成像頭到剛性成像頭的近 端。
[0008] 在又一實(shí)施方式中，手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括包含多個像素的光敏檢測器以 及與光敏檢測器在光學(xué)上相關(guān)聯(lián)的剛性成像頭。剛性成像頭可以包括限定了相對于光敏檢 測器的焦平面的遠(yuǎn)端，并且剛性成像頭的遠(yuǎn)端可以是開放的。剛性成像頭可以包括在剛性 成像頭的一側(cè)的、被設(shè)定尺寸和形狀以提供對剛性成像頭的遠(yuǎn)端的外科手術(shù)接近的至少一 個開口。
[0009] 在另一實(shí)施方式中，手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括包含近部分和包括遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)部 分的剛性成像頭。遠(yuǎn)端可以包括用以提供對外科手術(shù)床的接近的開口以及在近部分與遠(yuǎn)部 分之間延伸的一個或更多個支撐件。光敏檢測器可以與位于剛性成像頭的遠(yuǎn)端中的開口在 光學(xué)上相關(guān)聯(lián)。
[0010] 在又一實(shí)施方式中，手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括包含限定了視場的遠(yuǎn)端的剛性 成像頭和與剛性成像頭在光學(xué)上相關(guān)聯(lián)的光敏檢測器。第一照明源可以適于并且被布置成 向剛性成像頭的遠(yuǎn)端提供具有第一波長的光。第二照明源也可以適于并且被布置成向剛性 成像頭的遠(yuǎn)端提供具有第二波長的光。第一波長和第二波長可以是不同的。此外，第一照明 源和第二照明源可以適于交替地以脈沖方式工作。
[0011] 在另一實(shí)施方式中，手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括包含限定了具有視場的焦平面 的遠(yuǎn)端的剛性成像頭。光敏檢測器可以與剛性成像頭在光學(xué)上相關(guān)聯(lián)，并且孔徑可以位于 光敏檢測器與剛性成像頭之間?？讖娇梢跃哂性诩s5mm至15mm之間并且包括約5mm和15mm的 直徑。手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備還可以包括適于并且被布置成在焦平面處提供在約lOmW/cm 2至 200mW/cm2之間的光的第一照明源，其中，光具有在約300nm至I，OOOnm之間的第一波長。
[0012] 在又一實(shí)施方式中，用于識別異常組織的方法可以包括：向外科手術(shù)床提供包括 第一激發(fā)波長的第一光;使用光敏檢測器收集來自外科手術(shù)床的熒光信號;將熒光信號與 異常組織閾值相比較以識別異常組織；以及在屏幕上指示被識別出的異常組織的一個或更 多個位置。
[0013] 在另一實(shí)施方式中，用于識別異常組織的方法可以包括:使用第一照明源、利用包 括顯像劑的第一激發(fā)波長的第一光對外科手術(shù)床進(jìn)行照明；使用第二照明源、利用包括與 第一激發(fā)波長不同的第二波長的第二光對外科手術(shù)床進(jìn)行照明；以及使用光敏檢測器收集 來自外科手術(shù)床的熒光信號。
[0014] 在又一實(shí)施方式中，用于識別異常組織的方法可以包括:利用環(huán)境光對外科手術(shù) 床進(jìn)行照明；通過使第一照明源以脈沖方式工作來利用包括顯像劑的第一激發(fā)波長的第一 光對外科手術(shù)床進(jìn)行照明；使用包括多個像素的光敏檢測器來收集對應(yīng)于環(huán)境光的來自外 科手術(shù)床的第一信號；以及收集對應(yīng)于環(huán)境光和第一照明源的脈沖的來自外科手術(shù)床的第 二信號。
[0015] 應(yīng)當(dāng)理解，前述概念和下面討論的附加的概念可以以任何合適的組合來設(shè)置，由 于本公開內(nèi)容不限于該方面。此外，根據(jù)各種非限制性的實(shí)施方式的下面的詳細(xì)描述，當(dāng)連 同附圖考慮時，本公開內(nèi)容的其他優(yōu)點(diǎn)和新穎的特征會變得明顯。
【附圖說明】
[0016] 附圖并非意在按比例繪制。在附圖中，各種圖中示出的每個相同或幾乎相同的組 件可以由相同的附圖標(biāo)記來表示。出于清晰的目的，不是每個組件可以在每個附圖中被標(biāo) 記。在附圖中：
[0017] 圖IA是使用減小的放大進(jìn)行成像的外科手術(shù)床的示意呈現(xiàn)；
[0018] 圖IB是使用增大的放大進(jìn)行成像的外科手術(shù)床的示意呈現(xiàn)；
[0019] 圖2A是閉合頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性側(cè)視圖；
[0020] 圖2B是圖2A的閉合頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性后透視圖；
[0021]圖2C是圖2A的閉合頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性側(cè)透視圖；
[0022]圖3A是圖2A的閉合頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的橫截面視圖；
[0023]圖3B是圖2A的閉合頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的橫截面透視圖；
[0024]圖4A是開放頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性側(cè)視圖；
[0025]圖4B是圖4A的開放頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性后透視圖；
[0026]圖4C是圖4A的開放頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性前透視圖；
[0027]圖5A是圖4A的開放頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的示意性橫截面視圖；
[0028]圖5B是圖4A的開放頭手持式醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的橫截面透視視圖；
[0029] 圖6是包括約束元件的剛性成像頭的示意性后透視圖；
[0030] 圖7是包括定向特征的剛性成像頭的示意性后透視圖；
[0031 ]圖8A是燈箱的不意性后透視圖；
[0032]圖8B是圖8A的燈箱的示意性側(cè)視圖；
[0033]圖8C是圖8A的燈箱的示意性透視圖；
[0034]圖8D是圖8A的燈箱的示意性橫截面視圖；
[0035]圖9A是用于操作醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的方法的一個實(shí)施方式的流程圖；
[0036]圖9B是用于操作醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的方法的一個實(shí)施方式的流程圖；
[0037]圖9C是用于操作醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的方法的一個實(shí)施方式的流程圖；
[0038]圖IOA是用于不同激發(fā)波長的熒光團(tuán)的熒光強(qiáng)度的曲線圖；
[0039]圖IOB是用于不同激發(fā)波長的熒光團(tuán)的熒光強(qiáng)度的曲線圖；
[0040] 圖IIA是在室內(nèi)光和焚光彳目號下取得的圖像；
[0041] 圖IlB是在室內(nèi)光下取得的圖像；
[0042] 圖IlC是通過從室內(nèi)光和熒光信號下取得的圖像中減去室內(nèi)光下取得的圖像而產(chǎn) 生的圖像；
[0043] 圖12A是用成像設(shè)備捕捉到的、示出了期望的視場和視場外的部分的圖像；
[0044]圖12B是描繪了對于視場內(nèi)和視場外的像素的光子計(jì)數(shù)的曲線圖；
[0045]圖12C是視場外的像素被設(shè)置為期望值的圖像；
[0046]圖13A是焦點(diǎn)對準(zhǔn)情況下的熒光成像標(biāo)準(zhǔn)的圖像；
[0047]圖13B是焦點(diǎn)未對準(zhǔn)情況下的熒光成像標(biāo)準(zhǔn)的圖像；
[0048]圖14A是對應(yīng)于焦點(diǎn)對準(zhǔn)圖像的對于穿過圖13A獲取的線的光子計(jì)數(shù)的曲線圖；
[0049] 圖14B是對應(yīng)于焦點(diǎn)未對準(zhǔn)圖像的對于穿過圖13B獲取的線的光子計(jì)數(shù)的曲線圖；
[0050] 圖15A是對應(yīng)于焦點(diǎn)對準(zhǔn)圖像的圖14A中所呈現(xiàn)的曲線的一部分的特寫視圖；
[0051] 圖15B是對應(yīng)于焦點(diǎn)未對準(zhǔn)圖像的圖14B中所呈現(xiàn)曲線的一部分的特寫視圖；
[0052] 圖16A是來自經(jīng)注射LUM015的、患有自然發(fā)生肺癌的狗的腫瘤的圖像；
[0053] 圖16B是來自患有自然發(fā)生肺癌的狗的正常肺組織的圖像；
[0054] 圖17A是在LUMO15的IV注射之后的鼠中的外科手術(shù)后鼠肉瘤外科手術(shù)床的使用 LUM015取得的原始圖像；
[0055] 圖17B是由檢測系統(tǒng)分析以高亮顯示包含殘余癌的區(qū)域的與圖17A相同的圖像；
[0056] 圖17C是由檢測系統(tǒng)分析以高亮顯示包含殘余癌的區(qū)域的與圖17A相同的圖像；
[0057] 圖18A是外科手術(shù)床的原始圖像；
[0058] 圖18B是由檢測系統(tǒng)分析以高亮顯示包含異常組織的區(qū)域的與圖18A相同的圖像； 以及
[0059]圖19是可以用來呈現(xiàn)對包含外科手術(shù)床內(nèi)的異常組織的區(qū)域進(jìn)行高亮顯示的圖 像的界面的示例性的屏幕截圖。
【具體實(shí)施方式】
[0060] 發(fā)明人已認(rèn)識到，癌癥靶向分子顯像劑的進(jìn)展已使得能夠檢測健康組織的背景上 的小簇殘余癌。然而，即使使用這些顯像劑仍難以在外科手術(shù)過程中視覺上識別處于毫米 至亞毫米級癌組織。因此，發(fā)明人已認(rèn)識到對以下醫(yī)學(xué)成像設(shè)備的需要:在外科手術(shù)過程中 能夠可靠地檢測毫米至亞毫米的殘余癌細(xì)胞以便利于移除該癌組織。這樣的成像設(shè)備可以 有助于減少由于遺留在外科手術(shù)床內(nèi)的癌組織而需要的后續(xù)外科手術(shù)的次數(shù)。
[0061] 鑒于上述內(nèi)容，發(fā)明人已認(rèn)識到與用于與適當(dāng)?shù)娘@像劑共同使用的手持式醫(yī)學(xué)成 像設(shè)備相關(guān)聯(lián)的好處。在一些實(shí)施方式中，醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以提供顯像劑的激發(fā)波長的足 夠的照明以產(chǎn)生超過成像設(shè)備的儀器噪聲的來自顯像劑的熒光信號。在一些實(shí)施方式中， 由醫(yī)學(xué)成像設(shè)備提供的照明還可以導(dǎo)致來自健康組織的自體熒光(autofluorescence)信 號。醫(yī)學(xué)成像設(shè)備還可以檢測尺寸范圍從厘米到尺寸為微米至數(shù)十微米量級單細(xì)胞的異常 組織。還可以對其他尺寸級別進(jìn)行檢測。如在下文更詳細(xì)的描述的，在一些實(shí)施方式中，可 以期望醫(yī)學(xué)成像設(shè)備能夠?qū)崟r地對大的視場進(jìn)行成像并且/或者對手持式設(shè)備中所固有的 人類運(yùn)動以及涉及某些類型的外科手術(shù)如乳腺癌和肺癌外科手術(shù)的患者的自然運(yùn)動相對 地不敏感。由于本公開內(nèi)容并不受限于此，所以成像設(shè)備可以用于對諸如腫瘤床之類的外 科手術(shù)床進(jìn)行成像，或者其可以用于對已經(jīng)切除的組織進(jìn)行成像。
[0062] 在一個實(shí)施方式中，醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以包括剛性成像頭，剛性成像頭包括限定了 距在光學(xué)上相關(guān)聯(lián)的光敏檢測器的固定距離處的焦平面的遠(yuǎn)端。例如，向遠(yuǎn)方延伸的構(gòu)件 可以在其遠(yuǎn)端處限定光敏檢測器的焦平面。取決于實(shí)施方式，與光敏檢測器相關(guān)聯(lián)的光學(xué) 器件可以在位于剛性成像頭的遠(yuǎn)端處的焦平面處固定光敏檢測器的焦點(diǎn)，或者它們可以允 許光敏檢測器的焦點(diǎn)在位于剛性成像頭的遠(yuǎn)端處的焦平面與位置上超出剛性成像頭的遠(yuǎn) 端的另一個焦平面之間移位。可以使用任何適當(dāng)?shù)墓饷魴z測器，示例性的光敏檢測器包括 電荷耦合裝置（CCD)檢測器、互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體（CMOS)檢測器和雪崩光電二極管 (APD)。光敏檢測器可以包括多個像素使得光學(xué)軸從剛性成像頭的焦平面到光敏檢測器地 通過。
[0063] 取決于實(shí)施方式，醫(yī)學(xué)成像設(shè)備還能夠包括一個或更多個光引導(dǎo)元件，其用于選 擇性地引導(dǎo)來自包括顯像劑的激發(fā)波長的照明源的光朝向設(shè)備的遠(yuǎn)端，同時使得包括顯像 劑的發(fā)射波長的發(fā)射光能夠被透射至光敏檢測器。一方面，發(fā)光元件包括二向色鏡，其被定 位成反射低于截止波長的光使其朝向相關(guān)聯(lián)的成像頭的遠(yuǎn)端，同時允許具有高于截止波長 的波長的由顯像劑所發(fā)射的光被透射至光敏檢測器。然而，應(yīng)當(dāng)理解，可以使用引導(dǎo)光朝向 設(shè)備的遠(yuǎn)端的其他方式，包括例如光纖光學(xué)器件、位于剛性頭內(nèi)的LED和其他適當(dāng)?shù)呐渲谩?br>[0064] 成像設(shè)備還可以包括以期望的分辨率將從設(shè)備的視場內(nèi)發(fā)射的光聚焦到光敏檢 測器上的適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)器件。為了提供期望的分辨率，光學(xué)器件可以使用任何適當(dāng)?shù)姆糯髮?所發(fā)射的光聚焦到包括多個像素的光敏檢測器上。在一些實(shí)施方式中，放大使得每個像素 可以具有對應(yīng)于單個細(xì)胞或單個細(xì)胞的僅一部分的視場。根據(jù)單個像素的尺寸，光學(xué)器件 可以提供放大、縮小或者無放大，本公開內(nèi)容并不受限于此。例如，在光敏檢測器的像素小 于正被成像的細(xì)胞的實(shí)施方式中，光學(xué)器件可以縮小設(shè)備的視場以提供對于每個像素的期 望的視場，例如每個細(xì)胞4個像素。盡管上面描述的是每個像素的視場等于或小于單個細(xì)胞 的實(shí)施方式，然而也設(shè)想了每個像素的視場大于單個細(xì)胞的實(shí)施方式。
[0065]在不希望受到理論約束的情況下，典型的癌細(xì)胞的寬度可以在約15μπι的量級上。 鑒于上述內(nèi)容，醫(yī)學(xué)成像設(shè)備內(nèi)的光學(xué)器件的光學(xué)放大可以被選擇使得每個像素的視場可 以等于或大于約1_、2以111、3以111、4以111、5以111、1(^111、15以111、3(^1]1或任何其他期望的大小。此外，每 個像素的視場可以小于約1〇〇Μ?、50μηι、40μηι、30μηι、20μηι、10μηι或其他任何期望的尺度。在一 個【具體實(shí)施方式】中，每個像素的視場可以在約5μπ?至100μπ?之間并且包括約5μπ?和100μπ?。在 另一實(shí)施方式中，每個像素的視場可以在約5μηι至50μηι之間并且包括約5μηι和50μηι。
[0066] 在一些實(shí)例中，可以期望對小區(qū)域的異常組織和大區(qū)域的異常組織二者都進(jìn)行識 另IJ。這在諸如外科手術(shù)腔的直徑可以為20cm的卵巢癌外科手術(shù)之類的外科手術(shù)中可能尤其 有益。因此，在一個實(shí)施方式中，出現(xiàn)在成像設(shè)備內(nèi)的光學(xué)器件可以用于使由光敏檢測器捕 獲到的發(fā)射光的放大在較高放大設(shè)置與較低放大設(shè)置之間改變，其中較高放大設(shè)置用于檢 測微米級異常組織，而在所述較低放大設(shè)置中，醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以用于在離體模式下觀察 外科手術(shù)腔的大部分。取決于實(shí)施方式，光敏檢測器的像素的視場可以選擇性地設(shè)置在約5 μπι與100μπ?之間。在醫(yī)學(xué)成像設(shè)備包括限定了距相關(guān)聯(lián)的光敏檢測器的固定距離處的固定 焦平面的剛性成像