用于預(yù)防早產(chǎn)的含有延長、不變和持續(xù)釋放的孕酮的環(huán)扎子宮托的制作方法
【專利說明】用于預(yù)防早產(chǎn)的含有延長、不變和持續(xù)釋放的孕鋼的環(huán)扎 子宮托
[0001] 本發(fā)明由含有持續(xù)不變釋放的孕酬的子宮頸子宮托組成，所述子宮頸子宮托W每 天20至30mg的含量持續(xù)和穩(wěn)定地釋放激素長達至少6個月的時間段，用于預(yù)防早產(chǎn)。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 早產(chǎn)，在懷孕37周前，具有約10%的發(fā)生率，是全世界最重要的圍產(chǎn)期發(fā)病率和 死亡率的誘因（1曰111等，2008龍〇1(16油6'邑等，2008;化曰口6'等，1999)。早產(chǎn)占全世界約28% 的新生兒死亡（Menon，2008)，在32至36周之間最關(guān)鍵；在運時間段中，1%活著出生的兒 童沒有在生命的頭一年存活下來（Martin等，2003)。死亡率和發(fā)病率與胎齡成負相關(guān)，并 且盡管新生兒護理的發(fā)展已經(jīng)有相當大的提高，但在非常早產(chǎn)的存活嬰兒中仍然存在相當 大的無能風險（Marlow等，2005;Saigal等，2008)。
[0003] 從可獲得的信息看，已知早產(chǎn)不是由于單一狀況引起的，因此不存在用于預(yù)測的 簡單測試，更不用說能夠預(yù)防早產(chǎn)的簡單干預(yù)（R〇mero,2011)。單胎或雙胞胎懷孕中的自然 性早產(chǎn)風險的最重要誘因之一是縮短的子宮頸長度。在懷孕20-24周之間通過經(jīng)陰道超聲 波的測量，已經(jīng)成為鑒別可能具有自然性早產(chǎn)的女性中考慮的重要前例（lamsJD等，1996; Cel化E.等，2008 ;0wenJ等，2001)。已經(jīng)觀察到子宮頸長度越短，發(fā)生早產(chǎn)的風險越高 (VCHeath等，1998;SoukaAP等，1999)。預(yù)測早產(chǎn)時，還必須考慮自然性早產(chǎn)和后期流產(chǎn) 的病史（Goldenberg化等，1996;ΤοMS等，2006)。
[0004] 早產(chǎn)的預(yù)防
[0005] 早產(chǎn)預(yù)防中使用的策略之一是在懷孕中間將孕酬預(yù)防性地給藥于有早產(chǎn)病史的 婦女W及子宮頸短和單胎懷孕的那些。孕酬用于防止早產(chǎn)的作用機理一方面似乎與停止或 減緩子宮頸成熟中設(shè)及的生化事件的級聯(lián)的局部抗炎作用有關(guān)，并且其次，通過子宮收縮 時的輕微抑制作用，W運種方式，保持子宮休息（Jayasooriya等2009 ;Grazzini等，1998; Astle等，2003)。
[0006]在公開的臨床研究中值aFonseca邸等，2007;DeRrancoEA等，2007;HassanSS 等，2011.)，描述了使用不同劑量和給藥途徑的孕酬，用于預(yù)防早產(chǎn)：250mg的孕酬，IM每 周，從22周開始；從24至34周，200mg每日的陰道孕酬栓劑；從20至36周，90mg的孕酬陰 道凝膠。W上所有的顯示出大約40%的功效（33或34周后，自然早產(chǎn)的比例）。
[0007] 源自隨機臨床試驗和綜合分析的證據(jù)掲示了陰道給藥的孕酬在預(yù)防具有短子宮 頸的病人的早產(chǎn)中是有效的（Campbell等，2011 ;Rome;ro等，2011)。然而，即使已經(jīng)顯示出 在33-34周前顯著降低了自然早產(chǎn)的比例（約低于40-45% )，但仍然有55-60%具有縮短 子宮頸的病人，盡管給予了孕酬，還是在34周前生產(chǎn)了（Dodd等，2005 ;Ber曲ella，2009; 化ssan等，2011)，運與運種狀況的多因素性質(zhì)相一致（Romero等，2011)。
[0008] 陰道宮頸環(huán)扎或化iro化ar或MacDonald環(huán)扎，對應(yīng)于圍繞子宮頸進行的外科手 術(shù)，已經(jīng)被提議為具有單胎懷孕和短子宮頸的病人的可替換預(yù)防方式，但在之前沒有子宮 頸功能不全病史的病人中的結(jié)果仍然是有爭議的，并且哪些病人可W真正地得益于運種治 療仍然在討論中（Romero等，2006)。Simcox等（2009)的出版物顯示了顯示短頸的環(huán)扎 預(yù)防早產(chǎn)的結(jié)果與基于之前的產(chǎn)科病史表示環(huán)扎的組相似，因此等待子宮頸縮短，W進行 該手術(shù)未證明是適當?shù)?。此外，臨床研究的綜合分析的結(jié)果推斷對于降低具有早產(chǎn)病史和 <25mm短子宮頸的單胎懷孕婦女的早產(chǎn)率，陰道孕酬與宮頸環(huán)扎一樣有效（Conde-Agudelo 等，2013)。
[0009]環(huán)扎的可替換方式是使用未加藥的子宮頸子宮托，從1959年開始用于預(yù)防早產(chǎn)。 在理論上，其作用是基于機械能力，其必須將子宮頸移動至后部區(qū)域，略微增加頸長并且改 變子宮頸角度，運鞏固了子宮頸管并且還降低了膜與陰道環(huán)境接觸的機會，因此有助于保 持其完整性（Caritis等，2012 ;Ar油in等，2013)DCannie等（2013)的研究提供了在具有短 子宮頸的單胎懷孕中，子宮頸子宮托通過對子宮頸角度的機械作用延遲了生產(chǎn)的證據(jù)；放 置子宮托后立即測量的角度明顯比放置前更尖銳，并且保持未改變直至取出。運將避免在 內(nèi)口和子宮頸自身水平的對膜的直接壓力。結(jié)果，子宮重量將逐漸增加地朝向前面較低的 子宮部分轉(zhuǎn)移。此外，子宮托可W防止內(nèi)口打開，運常常與羊膜和絨膜的分離相關(guān)，主要在 垂直的母體位置（Ar油in等，2006)。通常，懷孕女性中不成熟的子宮頸在后部位置，朝向紙 骨，運使得在子宮部位上而不是在子宮頸內(nèi)口上施加子宮內(nèi)壓力和胎先露度er曲ella等， 2003)，防止其早期擴張。子宮頸子宮托的另一個益處是它們有助于維持胚胎外絨羊膜空間 和陰道微生物菌叢之間的免疫屏障，與假定的外科環(huán)扎機理相似。子宮頸子宮托相對是非 入侵性的；不依賴于操作者干預(yù)并且可W容易地安置或取出，不需要外部醫(yī)療中屯、的麻醉。
[0010] 娃酬Ar油in子宮托是最常見的并且可W找到不同直徑和高度的尺寸值r.Ar油in 的子宮托-http://www.化-ar油in.de/e/intro.html)。安置后，簡短地觀察病人，W確保沒 有不適、陰道出血或子宮活動。
[0011] 在通過常規(guī)超聲波的雙胎妊娠且子宮頸長度低10個百分點的婦女的配對分析的 追溯研究中，23個病例用子宮托治療，23個通過懷孕管理。32周前的自然生產(chǎn)比例在子宮 托組中為〇%，在對照組中為30% (p<0. 001)。在相同的研究中，12名單胎妊娠的婦女用子 宮托治療，12名通過懷孕管理。36周前的自然早產(chǎn)比例在子宮托組中為0%，在對照組中為 50% (於0. 001) (Ar油inB.等2003)。此外，在西班牙380名婦女中進行的多中屯、研究中， 將具有早產(chǎn)病史和子宮頸《25mm的一些，隨機分配至使用子宮頸托或懷孕管理。在使用子 宮托的組中，觀察到，與對照組相比，34周妊娠的出生率化.3%VS26.8%)和新生兒發(fā)病 率（4. 2%VS22. 1% )分別都有顯著下降（GoyaΜ等，2012)。對使用子宮托預(yù)防早產(chǎn)存在 許多其他觀察性或病例-對照研究。運些從1959年開始的研究已經(jīng)給出了有前景的結(jié)果， 不存在嚴重的不利作用（化OSS，1959)。
[0012]Alfirevic等（2013)進行了上述Ξ種干預(yù)的間接比較：1)給藥陰道孕酬；2)環(huán) 扎，和；3)使用子宮頸子宮托，用于預(yù)防具有至少一次在34周早產(chǎn)的病史并且子宮頸長度 短于25mm的無癥狀單胎妊娠懷孕婦女的早產(chǎn)。結(jié)果表明Ξ種策略具有相似的有效性，觀察 到Ξ個處理組中37周前的早產(chǎn)數(shù)量沒有顯著差異。然而，主要結(jié)果是使用子宮頸子宮托 具有較低的34周妊娠前的早產(chǎn)比例，運在統(tǒng)計學上是顯著的。通常，34周時的早產(chǎn)比例在 用孕酬或環(huán)扎治療的組中接近30%，與使用子宮頸子宮托的組的12%相比（Alfirevic等， 2013)〇
[0013]此外，使用孕酬作為預(yù)防具有證明的自然早產(chǎn)病史婦女早產(chǎn)的預(yù)防手段，很快被 接受，盡管需要鑒定使用孕酬的配方、劑量和理想的給藥途徑。
[0014]目前用于預(yù)防早產(chǎn)的Ξ種主要臨床策略：孕酬、子宮頸環(huán)扎和插入環(huán)扎子宮托，不 足W降低整體的早產(chǎn)比例，其在運些年中仍然保持不變。對于可W給予運種主要的公眾健 康問題解決方法的新治療方法存在迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝地研發(fā)了一種新的技術(shù)，其將孕酬和環(huán)扎子宮托的有益 作用結(jié)合在一起，W在單個裝置中傳遞激素的藥物作用和子宮托的機械作用，用于從安置 子宮托那刻開始的整個妊娠階段，在子宮頸中只有安置裝置的干預(yù)。
[0016] 運種新的裝置是由含有孕酬的二甲基硅氧烷彈性體制成的環(huán)扎子宮托，將其插入 具有早產(chǎn)風險的病人的子宮頸中并且保持安置狀態(tài)，沒有進一步干預(yù)，除了在取出時。子宮 托在安置的整個時間中持續(xù)和保持不變地釋放孕酬，其可W從妊娠16周直至366/7周或直 至生產(chǎn)時。子宮托不需要取出來裝滿孕酬W維持整個時間過程中由子宮托傳遞的孕酬水 平，因為孕酬含量及其釋放模式足W在整個治療期間提供激素。
[0017] 在現(xiàn)有技術(shù)中，不存在如本文中所述的由含有孕酬的二甲基硅氧烷彈性體制成的 具有延長、保持不變和持續(xù)釋放激素的子宮頸子宮托。本發(fā)明的子宮托設(shè)計確保在整個治 療期間維持孕酬的局部釋放，沒有干預(yù)子宮托來再裝填或補充活性成分。
[0018] 在現(xiàn)有技術(shù)中，存在各種局部傳送活性成分的陰道裝置，如陰道環(huán)。作為參考，專 利文獻US5869081、US415991、US20080248017公開了含有激素的環(huán)，所述激素如孕酬。盡管 它們是延長釋放的環(huán)，但只釋放激素持續(xù)14-36天的時間段。
[0019]US20090264395公開了一種方法，其設(shè)及使用含有孕酬的陰道內(nèi)環(huán)或現(xiàn)有技術(shù)的 其他裝置，并且表明可W每周或每日給藥，W防止早產(chǎn)。
[0020] US20040089308描述了一種含有孕酬的子宮頸環(huán)，其與子宮頸形成吸力曬合，使其 停留在子宮頸上。沒有提及釋放孕酬有多久。
[0021] 如W02012170578和W02006010097中，還描述了含有用于釋放活性成分的層的環(huán)。 W02011011099描述了包含至少Ξ層娃酬彈性體的環(huán)。
[0022] 此外，在W02009099586中，公開了整體式的陰道內(nèi)環(huán)，其包含均勻分散在聚娃氧 燒彈性體中的孕酬和藥物學上可接受的控或脂肪酸甘油醋；及其制造方法和用于治療病人 黃體期缺乏的用途。孕酬的濃度為環(huán)的15-30%重量，并且W大約15至25mg/天的速率釋 放1至14天。在給藥7天后，更換環(huán)。
[0023]W0199922680公開了一種包括表面儲器的子宮托；W及可W插入儲器中的可插入 藥筒。該裝置可W容易地加載至使用的子宮托中，并且在一段時間后，一旦藥物已經(jīng)從筒中 傳送出來，可W將該裝置取出。該裝置在30-90天的時間段中持續(xù)釋放。
[0024] 存在幾種方式來通過陰道傳送活性成分。其中包括陰道環(huán)，將其用作在局部部位 釋放活性劑的介質(zhì)或載體。運些分配器的目的僅僅是局部釋放，而裝置自身沒有另外的作 用，持續(xù)有限的時間段。
[0025]此外