一種垂體后葉注射液的生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開了一種垂體后葉注射液的生產(chǎn)工藝，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種垂體后葉提取及注射液的生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002]垂體后葉素(英文名:Pituitrin)，本品含縮宮素和抗利尿激素?？估蚣に啬苁湛s血管，使血壓升高，又稱加壓素。主要用于治療尿崩癥和肺出血?？s宮素又稱催產(chǎn)素，是一種由下丘腦視上核和室旁核巨細胞分泌的垂體神經(jīng)激素，分子式為C43H66N12012S2，是由9個氨基酸殘基組成，其中2個半胱氨酸在1，6位形成一個二硫鍵，相對分子質(zhì)量是1007.2，等電點7.7，在酸性溶劑中穩(wěn)定，在血液循環(huán)中以自由肽的形式存在。易溶于水，溶于丙酮、稀醋酸和丁醇，微溶于乙腈。垂體后葉素臨床上主要用于催生引產(chǎn)、產(chǎn)后止血和產(chǎn)時子宮收縮乏力等。此外垂體后葉素還具有廣泛的生理功能，尤其是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。垂體后葉素作為藥品主要從動物腦垂體提取。目前國內(nèi)對于垂體后葉的提取，具有提取較難，制備工藝復(fù)雜等問題，而垂體后葉注射液領(lǐng)域還處于初期，還沒有相關(guān)文獻技術(shù)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種垂體后葉注射液的生產(chǎn)工藝，制得的垂體后葉注射液符合中國藥典2005年版二部標準。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種垂體后葉注射液的生產(chǎn)工藝，其具體步驟如下:
[0005](1)將哺乳動物的腦下垂體投入有機溶劑中浸泡，至垂體變硬，將垂體前后葉分離，分離的后葉立即投入有機溶劑中保存；
[0006](2)將步驟(1)中有機溶劑中保存的垂體后葉從有機溶劑中濾出，30_50°C真空干燥，用粉碎機粉碎成粉狀，用有機酸分兩次攪拌過濾，合并濾液，用有機酸調(diào)pH為3-5 ;
[0007](3)將步驟⑵中調(diào)pH值后的濾液加熱70-80°C，保溫10_20分鐘，冷卻，密閉靜置；
[0008](4)將步驟(3)中得到的提取液用筒式超濾器分兩步超濾，濾得垂體后葉溶液，分裝保存；
[0009](5)將步驟(4)中的垂體后葉溶液加入注射用水的配料罐里，用有機酸調(diào)節(jié)pH至3-4，加注射用水，攪拌，分兩步過濾，灌封，檢驗并包裝。
[0010]優(yōu)選步驟(1)中所述的哺乳動物為健康的豬、羊或牛中的一種或幾種。
[0011]優(yōu)選步驟(1)中浸泡和保存的有機溶劑均為丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丁醇或乙腈。更優(yōu)選丙酮、乙醇。
[0012]優(yōu)選步驟(1)中浸泡有機溶劑質(zhì)量為腦下垂體質(zhì)量的2-4倍；浸泡有機溶劑過程，每20-24小時更換有機溶劑；浸泡次數(shù)為2-4次；至有機溶劑呈淡黃色、垂體變硬為止。
[0013]優(yōu)選步驟(2)和(5)中所用的有機酸均為醋酸、檸檬酸、乳酸或蘋果酸。
[0014]優(yōu)選步驟⑵中第一次攪拌過濾按垂體后葉粉與有機酸溶液質(zhì)量比為1:(20-40);第二次拌過濾按垂體后葉粉與有機酸溶液質(zhì)量比1:(10-20);有機酸溶液的質(zhì)量濃度為0.1% -0.4% ;每次攪拌提取15-30分鐘后過濾。
[0015]優(yōu)選步驟(3)中冷卻密閉靜置的溫度為0-10°C ;靜置的時間為10-16小時。
[0016]優(yōu)選步驟(4)第一步超濾膜的孔徑為0.4-0.5 μπι的濾膜超濾；第二步超濾膜的孔徑為0.2-0.3 μπι的濾膜超濾；處理后的濾液的保存溫度為0-10°C。
[0017]優(yōu)選步驟(5)中配料罐應(yīng)先加入注射用水(約為成品總重量50% -60% )，后加入垂體后葉濾液。
[0018]優(yōu)選步驟(5)中調(diào)節(jié)pH至3-4，加注射用水至規(guī)定重量(垂體后葉蛋白濃度約為0.670-0.680mg/mL)，后攪拌均勻，后攪拌15-20分鐘。優(yōu)選步驟(5)中第一步過濾的膜孔徑為0.4-0.5 μπι ;第二步過濾的膜孔徑為0.2-0.3 μπι。檢驗合格后進行后續(xù)工藝。
[0019]有益效果:
[0020]本發(fā)明包括中間體制備和成品制備兩部分，涉及原料采集、分離、提取、過濾、無菌灌裝等工藝步驟。解決了目前垂體后葉提取較難，制備工藝復(fù)雜等問題，填補了國內(nèi)垂體后葉注射液專利領(lǐng)域的空白。本發(fā)明通過原料粉碎有機酸提取法實現(xiàn)垂體后葉有效成分的分離純化，通過無菌封裝等操作實現(xiàn)了垂體后葉注射液的生產(chǎn)，縮短了生產(chǎn)周期、節(jié)約成本、工藝簡單、易操作、適合工業(yè)化生產(chǎn)。本產(chǎn)品可直接用于肌肉注射或靜脈注射，光熱穩(wěn)定性好，生物利用率高。
【具體實施方式】
[0021]以下結(jié)合實例來進一步解釋本發(fā)明，但實施案例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。
[0022]實施例1
[0023]取健康的腦下垂體，投入腦下垂體質(zhì)量2倍量的丙酮中，每浸泡24小時后更換丙酮，浸泡4次，至丙酮呈淡黃色、垂體變硬為止。將垂體前后葉進行分離，分離后的后葉立即投入丙酮中保存。將分離好的垂體后葉中的丙酮濾出，50°C真空干燥。干燥后的垂體后葉，用粉碎機粉碎。垂體后葉粉中第一次按垂體后葉粉與有機酸溶液質(zhì)量比為1:25的比例加入質(zhì)量濃度為0.25%的醋酸，攪拌提取15分鐘，過濾；濾餅中再次按垂體后葉粉與有機酸溶液質(zhì)量比為1:15的比例加入0.25%的醋酸，提取15分鐘，過濾。兩次濾液合并，濾液調(diào)PH4.5。攪拌加熱至80°C，保溫10分鐘，冷卻至室溫，密閉置0°C保存16小時。提取液用10000分子量超濾器超濾，經(jīng)0.45 μπι、0.22 μ m兩次過濾后得垂體后葉溶液，分裝，10°C保存。
[0024]配料罐中加注射用水(占成品總重量60% )后加入垂體后葉溶液，調(diào)節(jié)pH至3.5，加注射用水(室溫)至規(guī)定重量，攪拌均勻，攪拌20分鐘。通過輸液栗，將料液經(jīng)0.45 μπι筒式濾器過濾，再經(jīng)0.22 μ m濾器濾至灌封室，在A級層流罩下經(jīng)0.22 μ m濾器過濾，取樣測可見異物，合格后進行無菌灌裝。對安剖瓶進行三氣三水清洗，滅菌烘干，冷卻，用于灌封。無菌灌封后，按藥典要求對灌封品進行檢漏、燈檢的檢驗，合格后對產(chǎn)品進行包裝、入庫。得到符合中國藥典的垂體后葉注射液，垂體后葉蛋白濃度在0.675mg/mL，根據(jù)中國藥典2005版，穩(wěn)定性達99.9%。
[0025]實施例2
[0026]取健康的腦下垂體，投入腦下垂體質(zhì)量3倍量的乙醇中，每浸泡22小時后更換乙醇，浸泡2次，至乙醇呈淡黃色、垂體變硬為止。將垂體前后葉進