專利名稱：止血植入體的制作方法
專利說明相關(guān)申請
本申請為2009年10月5日提交的序列號為12/573，176的共同待決美國專利申請的部分繼續(xù)申請，第12/573，176號申請要求了 2008年10月17日提交的第61/196，534 號美國臨時申請的權(quán)利和優(yōu)先權(quán)。技術(shù)領(lǐng)域
本公開涉及植入體，更具體地講，涉及包括多孔基底的含有膠原的植入體，所述多孔基底具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體和第二水凝膠前體。
背景技術(shù)：
軟骨缺陷的原位治療主要集中在通過在軟骨缺陷內(nèi)將前體溶液轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w植入體來產(chǎn)生組織支架或者將預(yù)先形成的組織支架機(jī)械地固定到軟骨缺陷處。已經(jīng)通過多種方法實現(xiàn)了前體溶液的轉(zhuǎn)變，包括沉淀、聚合、交聯(lián)和去溶劑化。然而，當(dāng)使用溶液用于軟骨缺陷的原位治療時存在明顯的局限性。在轉(zhuǎn)變和固化發(fā)生以前，低粘度的溶液會流走并從應(yīng)用部位被清除掉。此外，溶液的配方是復(fù)雜的，因為前體溶液的制備通常需要前體的重組， 或者，當(dāng)所述溶液是冷凍儲藏時，需要融化。三維支架的機(jī)械固定通常需要使用伴隨進(jìn)一步組織損傷的縫合線、平頭釘或其他機(jī)械連接方法來將植入體連接到與軟骨缺陷相鄰的組織上。
因此，需要提供這樣的軟骨原位治療，其包括與通過在含水生理體液存在下而被活化的干燥材料組合的可植入器件。可植入器件與干燥材料的組合保證原位止血治療在植入的部位發(fā)生。發(fā)明內(nèi)容
本公開提供了植入體和使用該植入體的方法。在實施方式中，本公開提供了一種植入體，其包括多孔基底，其具有含有膠原的被應(yīng)用到所述多孔基底的第一水凝膠前體； 和膜，其含有被應(yīng)用到所述多孔基底的第二水凝膠前體。所述多孔基底可為泡沫(foam)、針織物、無紡織物，及其組合等。所述多孔基底可由生物可吸收材料和/或非生物可吸收材料制成。
在其他實施方式中，本公開的植入體可包括多孔基底，其具有含有膠原的被應(yīng)用到所述多孔基底的第一部分的第一水凝膠前體；和第二水凝膠前體，其被應(yīng)用到所述多孔基底的第二部分，其中，所述基底的第一部分與所述多孔基底的第二部分在空間上是分離的。
在實施方式中，本公開的方法包括識別軟骨中的缺陷；定位多孔基底，所述多孔基底具有含有膠原的被應(yīng)用到所述多孔基底的第一部分的第一水凝膠前體和被應(yīng)用到所述多孔基底的第二部分的第二水凝膠前體，在所述缺陷內(nèi)所述第二部分比所述第一部分更接近患者的組織；使定位的植入體與患者的組織接觸，其中，生理體液濕潤所述第二部分并3通過所述多孔基底被芯吸以使所述第一水凝膠前體與所述第二水凝膠前體反應(yīng)，從而形成水凝膠。


并入本說明書并構(gòu)成本說明書一部分的附示了本公開的實施方式，其與上面給出的公開內(nèi)容概述以及下面給出的實施方式的詳細(xì)描述一起用于解釋本公開的原理。
圖IA-D示意性地顯示在本公開的至少一個實施方式中描述的第一和第二水凝膠前體在多孔基底上的應(yīng)用；
圖2示意性地顯示在圖1A-1C中顯示的實施方式的變化；
圖3示意性地顯示在圖1A-1C中顯示的實施方式的另一變化；
圖4A-C示意性地顯示在本公開的至少一個實施方式中描述的第一水凝膠前體在多孔基底上的應(yīng)用；
圖5A-C示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的包含第二水凝膠前體的顆粒在多孔基底上的應(yīng)用，其中，所述多孔基底已具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體；
圖6A-C示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的包含第二水凝膠前體的膜在多孔基底上的應(yīng)用，其中，所述多孔基底已具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體；
圖7A-B示意性地顯示同時形成含有第一水凝膠前體的泡沫和泡沫多孔基底；
圖8A-C示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的包含第二水凝膠前體的顆粒在多孔基底上的應(yīng)用，其中，所述多孔基底已具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體；
圖9A-C示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的包含第二水凝膠前體的膜在多孔基底上的應(yīng)用，其中，所述多孔基底已具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體；
圖10示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的針織纖維多孔基底和膜，所述針織纖維多孔基底具有包含被應(yīng)用到該基底第一部分的第一水凝膠前體的顆粒，所述膜包含被應(yīng)用到所述基底的第二部分的第二水凝膠前體；
圖11示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的針織纖維多孔基底和膜，所述針織纖維多孔基底具有包含被應(yīng)用到該基底第一部分的第一水凝膠前體的涂層，所述膜包含被應(yīng)用到所述基底的第二部分的第二水凝膠前體；和
圖12示意性地顯示如在本公開的至少一個實施方式中描述的無紡纖維多孔基底和膜，所述無紡纖維多孔基底具有包含被應(yīng)用到該基底第一部分的第一水凝膠前體的顆粒，所述膜包含被應(yīng)用到所述基底第二部分的第二水凝膠前體。
具體實施方式
根據(jù)本公開的含有膠原的植入體包括多孔基底，其具有被應(yīng)用到所述多孔基底的第一部分的第一水凝膠前體和被應(yīng)用到所述多孔基底的第二部分的第二水凝膠前體。在使用過程中，所述植入體按照向其應(yīng)用了第一水凝膠前體的部分更接近組織而具有向其應(yīng)用的第二水凝膠前體的部分更遠(yuǎn)離組織來定位。在實施方式中，通過加入對比染料、表面紋理、著色劑或其他視覺記號，所述第一和第二部分可彼此區(qū)分。一旦與組織(例如，受傷的組織)接觸，所述植入體會吸收生理體液并且所述第一水凝膠會被所述體液溶解。當(dāng)所述體液被芯吸并沿所述植入體移動時，它會攜帶溶解的第一水凝膠前體穿過所述植入體。最終地，所述體液會充分地穿過植入體并到達(dá)向其應(yīng)用了第二水凝膠前體的所述第二部分， 從而溶解第二水凝膠前體。然后所述第一和第二水凝膠前體會反應(yīng)形成生物相容的交聯(lián)材料，從而在所述支架降解時協(xié)助組織向內(nèi)生長并重建。在一些實施方式中，通過所述第一和第二水凝膠前體的反應(yīng)制備的所述生物相容的交聯(lián)材料還使所述植入體具有防粘連性能。
所述植入體的多孔基底在其表面的至少一部分上具有開口或孔。所述孔可在植入之前或之后在基底內(nèi)形成。如在下面更詳細(xì)描述的，用于形成所述多孔基底的合適材料包括，但不限于纖維結(jié)構(gòu)(例如，針織結(jié)構(gòu)、編織結(jié)構(gòu)、無紡結(jié)構(gòu)等)和/或泡沫(例如，開孔或閉孔泡沫)。在一些實施方式中，所述孔的數(shù)量和尺寸足以使其在所述多孔基底的整個厚度上互相連接。編織物、針織物和開孔泡沫為其中所述孔的數(shù)量和尺寸足以使其在所述多孔基底的整個厚度上互相連接的結(jié)構(gòu)的示例。在另一些實施方式中，所述孔不在所述多孔基底的整個厚度上互相連接。閉孔泡沫或熔合的無紡材料為其中所述孔不在所述多孔基底的整個厚度上互相連接的結(jié)構(gòu)的示例。所述泡沫多孔基底的孔可跨越多孔基底的整個厚度。在其他實施方式中，所述孔不在所述多孔基底的整個厚度上延伸，而是存在于其厚度的一部分上。在一些實施方式中，所述開口或孔位于所述多孔基底的部分表面上，而該多孔基底的其他部分具有無孔結(jié)構(gòu)。在其他實施方式中，所述孔可在原位植入以后形成。所述原位形成孔可使用任何合適的方法來完成。一些非限制性的例子包括使用接觸式光蝕刻、活性自由基感光聚合物(LRPP)系統(tǒng)和鹽浸法。閱讀本公開的本領(lǐng)域的技術(shù)人員會預(yù)想到用于所述多孔基底的其他的孔分布模式和構(gòu)造。
當(dāng)所述多孔基底為纖維時，所述纖維可以為適合于針織或編織的細(xì)絲或線，或者可以為人造短纖維(staple fiber)，例如，那些通常用于制備無紡材料的纖維。所述纖維可由任何生物相容的材料制備。因此，所述纖維可由天然材料或合成材料形成。形成所述纖維的材料可為生物可吸收的或非生物可吸收的。當(dāng)然應(yīng)該理解可以使用天然的、合成的、 生物可吸收的或非生物可吸收的材料的任意組合來形成所述纖維。可以制備所述纖維的材料的一些非限制性實例包括，但不限于聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(二噁烷酮)、聚(羥基丁酸酯)、聚(膦嗪)、聚酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙酸酯、聚己酸內(nèi)酯、聚丙烯、脂族聚酯、 甘油、聚(氨基酸)、(醚-酯)共聚物、聚亞烷基草酸酯(polyalkylene oxalate)、多糖、 聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚草酸酯(polyoxaester)、聚原酸酯、聚膦腈、生物聚合物、聚合物藥物和共聚物、嵌段聚合物、均聚物，及其混合物和組合。
當(dāng)所述多孔基底為纖維時，可以使用適于形成纖維結(jié)構(gòu)的任何方法來形成所述多孔基底，所述方法包括但不限于針織、編織、無紡技術(shù)、濕紡、電紡、擠出和共擠等。用于制備纖維結(jié)構(gòu)的合適的技術(shù)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。在實施方式中，所述織物具有三維結(jié)構(gòu)，例如，在美國專利7，021，086和6，443，964中所描述的織物，其全部公開內(nèi)容通過此處的引入并入本申請。在實施方式中，所述多孔基底是由氧化纖維素的纖維制備的。這種材料是已知的并且包括商標(biāo)名為SURGICEL 的市售氧化纖維素止血材料。制備氧化纖維素止血材料的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的并且已有公開，例如在美國專利3，364，200、4，626，253,5, 484，913和6，500，777中。其全部公開內(nèi)容通過此處的引入并入本申請。
當(dāng)所述多孔基底為泡沫時，可以使用適于形成泡沫或海綿的任何方法來形成所述多孔基底，所述方法包括但不限于成分的低壓凍干法或冷凍干燥。所述泡沫可為交聯(lián)或非交聯(lián)的，并且可包括共價鍵或離子鍵。用于制備泡沫的合適的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
所述多孔基底可為至少0. Icm厚，在實施方式中為約0. 2cm至約1. 5cm厚。在所述多孔基底中所述孔的尺寸可為約2 μ m至約300 μ m,在實施方式中為約50 μ m至約150 μ m。 可以預(yù)想到所述基底的孔可以在基底內(nèi)以任何方式布置。例如，所述孔可以以隨機(jī)的或均勻的方式配置。在一些實施方式中，可以使用藻酸銅來形成孔從而產(chǎn)生蜂窩狀的多孔基底。 在其他實施方式中，可以配置所述孔以在所述多孔基底中產(chǎn)生傾斜度。所述傾斜度可以進(jìn)一步提高所述多孔基底吸收生理體液的能力并引導(dǎo)攜帶第一水凝膠前體的生理體液向第二水凝膠前體的移動。
在實施方式中，所述植入體是由未變性的膠原或者通過加熱或任何其他方法至少部分地失去其螺旋結(jié)構(gòu)的膠原制備的，其主要由不水解的α鏈組成，分子量接近lOOkDa。 術(shù)語“未變性的膠原”是指還沒有失去其螺旋結(jié)構(gòu)的膠原。用于本公開的植入體的膠原可為天然膠原或去端肽膠原(atelocollagen)，特別是通過胃蛋白酶消化和/或如先前定義的適度加熱以后得到的膠原。所述膠原可已先通過氧化、甲基化、乙基化、琥珀?；蛉魏纹渌阎姆椒ㄟM(jìn)行了化學(xué)修飾。所述膠原還可以用任何合適的交聯(lián)劑交聯(lián)，例如，京尼平 (genipin)、異氰酸酯和醛。膠原的來源和類型可以與上文指出的用于非植入體的相同。
在其他實施方式中，膠原，包括在此描述的任何膠原，可以用作所述前體中的一種。如在下面更詳細(xì)的描述，在膠原前體中親核性的氨基可以是游離的以與第二前體中的親電基團(tuán)反應(yīng)，從而形成本公開的水凝膠。
在實施方式中，所述植入體可以通過在2-50克/升(g/Ι)的濃度和4-25°C的起始溫度下冷凍干燥膠原的水溶性酸溶液來獲得。溶液中膠原的濃度可為約lg/Ι至約30g/l， 在實施方式中為約10g/l。將所述溶液中和到pH值為約6-8是有利的。
所述植入體還可以通過冷凍干燥流體泡沫來獲得，所述流體泡沫由在各可變數(shù)量的空氣體積存在下進(jìn)行乳化(空氣水的體積比為從約1到約10變化)的膠原或加熱膠原的溶液來制備。
所述多孔基底具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體和向其應(yīng)用的第二水凝膠前體。術(shù)語“第一水凝膠前體”和“第二水凝膠前體”各自表示能夠參與反應(yīng)以形成交聯(lián)分子網(wǎng)絡(luò) (例如，水凝膠)的聚合物、官能聚合物、高分子、小分子或者交聯(lián)劑。
第一和第二水凝膠前體各自是多官能的，即其包含兩個以上的親電或親核官能團(tuán)，例如，使得第一水凝膠前體上的親核官能團(tuán)可與第二水凝膠前體上的親電官能團(tuán)反應(yīng)以形成共價鍵。第一或第二水凝膠前體中的至少一種包含多于兩個的官能團(tuán)，這樣，作為親電-親核反應(yīng)的結(jié)果，所述前體結(jié)合形成交聯(lián)的聚合產(chǎn)物。這種反應(yīng)被稱作“交聯(lián)反應(yīng)”。
在實施方式中，只要在交聯(lián)反應(yīng)中一起使用親核和親電前體，第一和第二水凝膠前體各自僅包含一種官能團(tuán)，或者僅是親核官能團(tuán)或者僅是親電官能團(tuán)。因此，例如，如果所述第一水凝膠前體具有親核官能團(tuán)例如胺，所述第二水凝膠前體可具有親電官能團(tuán)例如 N-羥基琥珀酰亞胺。另一方面，如果所述第一水凝膠前體具有親電官能團(tuán)例如磺基琥珀酰亞胺，那么所述第二水凝膠前體可具有親核官能團(tuán)例如胺或硫醇。因此，可以使用官能聚合物例如蛋白質(zhì)、聚(烯丙胺)、苯乙烯磺酸或者胺端基的雙官能或多官能聚(乙二醇) (“PEG”)。
所述第一和第二水凝膠前體可具有生物學(xué)惰性和水溶性的核。當(dāng)所述核為水溶性的聚合區(qū)域時，可以使用的優(yōu)選聚合物包括聚醚，例如，如聚乙二醇(“PEG”)、聚環(huán)氧乙烷 (“ΡΕ0”)、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物(“ΡΡ0”)、聚環(huán)氧乙烷嵌段或無規(guī)共聚物和聚乙烯醇(“PVA”)的聚環(huán)氧烷；聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”) ’聚(氨基酸)；多糖，例如， 葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素、氧化纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、透明質(zhì)酸；以及蛋白質(zhì)，例如，白蛋白、膠原、酪蛋白和明膠。所述聚醚，更具體地，聚(氧化烯烴) 或聚(乙二醇)或聚乙二醇是特別有益的。當(dāng)所述核本質(zhì)上是小分子時，可以使用任何種類的親水官能度來使第一和第二水凝膠前體為水溶性。例如，可以使用如水溶性的羥基、胺、 磺酸酯和羧酸酯的官能團(tuán)來使所述前體為水溶性。此外，辛二酸(subaric acid)的N-羥基琥珀酰亞胺(“NHS”)酯是不溶于水的，但通過將磺酸酯基加入到琥珀酰亞胺環(huán)上，可以使得辛二酸的NHS酯是水溶的，不影響其對氨基的反應(yīng)性。
在實施方式中，所述第一和第二水凝膠前體都可以為能夠交聯(lián)的大分子。例如，在實施方式中，所述前體中的一種可為具有約2，000至約20，000道爾頓的分子量的多官能 PEG。這種在實施方式中具有親電基團(tuán)的多官能PEG可與具有約100，000道爾頓的分子量的膠原反應(yīng)。在其他實施方式中，可以使用具有約50，000至約100，000道爾頓的分子量的明膠代替膠原。使用這些大分子前體，得到的水凝膠可被用作適用于包括軟骨修復(fù)應(yīng)用的組織支架。
如果希望由所述第一和第二水凝膠前體的反應(yīng)得到的生物相容的交聯(lián)聚合物是生物可降解的或可吸收的，所述第一和第二水凝膠前體的一種或多種可具有存在于所述官能團(tuán)之間的生物可降解的連接。所述生物可降解的連接非必需地還可以用作一種或多種所述前體的水溶性核。任選地，或另外，可選擇所述第一和第二水凝膠前體的官能團(tuán)使得它們之間的反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生生物可降解的連接。對于每種方法，可以選擇生物可降解的連接使得產(chǎn)生的生物可降解的、生物相容的交聯(lián)聚合物在期望的時間段內(nèi)發(fā)生降解、溶解或者被吸收。優(yōu)選地，選擇生物可降解的連接使其在生理條件下降解成無毒的產(chǎn)物。
所述生物可降解的連接可為螯合物、或者為可化學(xué)或酶促水解的、或者為可吸收的。示例性的可化學(xué)水解的、生物可降解的連接包括乙交酯、dl-丙交酯、1-丙交酯、己內(nèi)酯、二噁烷酮和三亞甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和寡聚物。示例性的可酶促水解的、生物可降解的連接包括可通過金屬蛋白酶和膠原酶斷裂的肽連接。其他示例性的生物可降解的連接包括多羥基酸、聚(原碳酸酯)、聚(酸酐)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(碳酸酯)、 多糖和聚(磷酸酯)的聚合物和共聚物。
在實施方式中，所述生物可降解的連接可包含酯連接。一些非限制性的實例包括琥珀酸、戊二酸、丙酸、己二酸或氨基酸的酯，以及羧甲基酯。
在實施方式中，多官能親電聚合物例如用多個NHS基團(tuán)官能化的多臂PEG可以用作第一水凝膠前體，而多官能親核組分例如三賴氨酸可以用作第二水凝膠前體。在其他實施方式中，多官能親電聚合物例如用多個NHS基團(tuán)官能化的多臂PEG可以用作第一水凝膠前體，而多官能親核組分例如膠原和/或膠原衍生物可以用作第二水凝膠前體。所述用多個NHS基團(tuán)官能化的多臂PEG可具有例如四臂、六臂或八臂并且具有約5，000至約 25，000的分子量。合適的第一和第二前體的許多其他的實例記載在美國專利6，152，943、 6，165，201,6，179，862,6，514，534,6，566，406,6，605，294,6，673，093,6，703，047, 6，818，018,7, 009，034和7，347，850中，其全部內(nèi)容通過此處的引用并入本申請。
所述第一水凝膠前體被應(yīng)用到所述多孔基底的第一部分且第二水凝膠前體被應(yīng)用到所述多孔基底的第二部分。例如，所述前體可以以干燥形式(例如，顆粒物質(zhì))或者以固體或半固體狀態(tài)(例如，膜或泡沫)被應(yīng)用。在實施方式中，所述第一和第二水凝膠前體中的至少一種作為膜被應(yīng)用到多孔基底上。在實施方式中，具有向其應(yīng)用第一水凝膠前體的所述基底的第一部分與具有向其應(yīng)用第二水凝膠前體的所述多孔基底的第二部分在空間上是分離的。使所述第一和第二水凝膠前體在空間上彼此分離以防止它們在所述植入體被放置在植入位置并暴露于患者的生理體液之前彼此反應(yīng)。
可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何合適的方法將所述第一水凝膠前體應(yīng)用到所述多孔基底上，所述方法包括但不限于噴涂法、刷涂法、浸涂法、傾注法和層壓法等。在實施方式中，所述第一水凝膠前體可以作為涂層以能夠形成止血植入體的任何濃度、尺寸和構(gòu)造被應(yīng)用到所述基底上。在實施方式中，所述第一水凝膠前體的涂層可滲透所述多孔基底的孔。所述涂層可形成無孔的層或有孔的層。在實施方式中，所述第一水凝膠前體作為被層壓在所述基底的至少一側(cè)上的膜被應(yīng)用到所述多孔基底上。
可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何合適的方法同樣地將所述第二水凝膠前體應(yīng)用到所述多孔基底上，所述方法包括但不限于噴涂法、刷涂法、浸涂法、傾注法和層壓法等。在實施方式中，所述第二水凝膠前體可在形成所述多孔基底之前被引入所述多孔基底。在其他實施方式中，在所述基底形成之后，可以將所述第二水凝膠前體置于所述多孔基底的孔中或置于所述多孔基底的表面上。在其他實施方式中，可以在應(yīng)用所述第二水凝膠前體之前壓延所述多孔基底，從而使第二水凝膠前體滲透進(jìn)入通過壓延方法在所述基底上形成的開口中。在其他實施方式中，所述第二水凝膠前體可以以溶液的形式被應(yīng)用到所述多孔基底，然后蒸發(fā)或低壓凍干溶劑。在實施方式中，所述第二水凝膠前體作為在所述基底的至少一側(cè)上的涂層或作為層壓在所述基底的至少一側(cè)上的膜被應(yīng)用到所述多孔基底上。
在第一水凝膠前體或者第二水凝膠前體形成無孔層，即膜的實施方式中，在所述植入體封閉傷口以前，所述膜的厚度可以是足以僅使部分的水凝膠前體與另一水凝膠前體反應(yīng)。在這種實施方式中，剩余未反應(yīng)的水凝膠膜可在傷口和周圍組織之間起到屏障層的作用來防止粘連的形成。在形成水凝膠植入體時，所述前體還可以向生理體液賦予某些性能，例如抗粘連性能。所述生理體液水凝膠還可以在傷口和周圍組織之間起到屏障層的作用來防止粘連的形成。在實施方式中，所述多孔基底可以進(jìn)一步包含已知的用來減少或防止粘連的非反應(yīng)性材料，例如透明質(zhì)酸等。在這種實施方式中，在所述第一和第二水凝膠前體相互作用以后，所述非反應(yīng)性材料可防止粘連的形成。
在其他實施方式中，本公開的植入體可以被用作三維的生物可降解的支架。在所述支架降解時，所述三維的支架可以促進(jìn)組織向內(nèi)生長和重建。在實施方式中，所述支架是自粘性的。因此，在不需要膠合劑、縫合線、吻合釘、平頭釘(tack)或其他的第二粘合方法的情況下，所述植入體可以被應(yīng)用到組織并被固定在合適的位置上。本公開的組織支架可用于修復(fù)各種缺陷，包括軟骨缺陷；神經(jīng)修復(fù)(腦、脊髓等)；器官缺陷例如心臟(心肌梗8塞)、腎和肝；肌肉、脂肪(隆胸、纖體、面部植入體等)、肌腱/韌帶修復(fù)；骨等。
例如，在實施方式中，可以與在膝部發(fā)現(xiàn)的人類軟骨大致相同的厚度來構(gòu)建纖維素支架，即，厚度大約為3mm。所述纖維素可用膠原和堿式鹽浸漬。合適的堿式鹽包括以下的金屬鹽硼酸鹽，包括硼酸鈉和硼酸鉀；碳酸鹽，包括碳酸鈉和碳酸鉀；磷酸鹽，包括一代或二代磷酸鈉和磷酸鉀；碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；和上述金屬鹽的組合等。在實施方式中，可以將所述膠原溶解在堿性緩沖液中，例如，PH值為約8. 75的硼酸鹽緩沖液。 然后可以將所述纖維素浸泡在所述緩沖液中并立即冷凍干燥。然后可以將以上描述的多臂的親電PEG作為層應(yīng)用到所述纖維素支架上并干燥以形成本公開的植入體。在其他實施方式中，可以將所述PEG層干涂到所述纖維素的一側(cè)上。
對于在軟骨修復(fù)中的用途，可以將本公開得到的植入體切割以使其與軟骨缺陷相稱。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的裝置和方法，可以對所述缺陷清創(chuàng)以及可以在缺陷位置進(jìn)行微骨折術(shù)和/或微型打孔操作?？梢詫⒈竟_的植入體以PEG側(cè)朝下放置在缺陷處。 一旦被插入到缺陷處，在缺陷處的血液和體液會濕潤PEG、膠原和鹽。所述第一水凝膠前體會被所述體液溶解。當(dāng)所述體液被芯吸并移動通過植入體時，所述體液會攜帶溶解的第一水凝膠前體通過所述植入體并與所述膠原和鹽接觸。所述鹽會提高PH值，引起親電PEG和膠原之間的反應(yīng)，導(dǎo)致纖維素中凝膠的形成以及所述植入體與下面的軟骨下骨和相鄰軟骨的粘合。
除了提供止血和/或用于治療缺陷(例如，軟骨缺陷)，所述植入體可進(jìn)一步用于生物活性劑的傳輸。因此，在一些實施方式中，可以將至少一種生物活性劑與第一水凝膠前體或者第二水凝膠前體結(jié)合和/或單獨地被應(yīng)用到所述多孔基底上。所述生物活性劑可以游離地與所述前體混合或者可以通過任何種類的化學(xué)鍵連接到所述前體上。在這些實施方式中，本公開的植入體還可以用作傳輸生物活性劑的載體。在此使用的術(shù)語“生物活性劑”， 按其最廣的含義使用并且包括具有臨床用途的任何物質(zhì)或這些物質(zhì)的混合物。因此，生物活性劑本身可以具有或不具有藥理活性，例如，染料或香料。可選地，生物活性劑可以是具有治療或預(yù)防效果的任何藥劑；影響或參與組織生長、細(xì)胞生長、細(xì)胞分化的化合物；抗粘連化合物；能夠引起生物活動(例如，免疫響應(yīng))或者在一個或多個生物過程中能夠起到任何其他作用的化合物。可以預(yù)想到所述生物活性劑可以以任何合適的物質(zhì)形式，例如，膜、 粉末、液體和凝膠等，被應(yīng)用到本植入體中。
根據(jù)本公開可以使用的多種生物活性劑的例子包括抗粘連劑、抗菌劑、鎮(zhèn)痛劑、 退熱劑、麻醉劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗炎藥、心血管藥、診斷劑、擬交感神經(jīng)藥、擬膽堿能藥、抗毒蕈堿劑、抗痙攣劑、激素、生長因子、肌肉松弛劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、抗腫瘤藥、免疫原性制劑、免疫抑制劑、腸胃藥、利尿劑、類固醇、類脂、脂多糖、多糖、血小板活化藥物、凝血因子和酶。也可以使用這些生物活性劑的組合。
抗粘連劑可用于防止在可植入醫(yī)療器件與同靶組織相對的周圍組織之間形成粘連。此外，抗粘連劑可用于防止在經(jīng)涂覆的可植入醫(yī)療器件與包裝材料之間形成粘連。這些制劑的一些例子包括，但不限于，親水聚合物，例如，聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇，及其組合。
作為生物活性劑可以被包含在本公開的生物活性涂層中的合適的抗微生物劑包括三氯生，亦稱2，4，4'-三氯-2’ -羥基二苯醚；洗必太及其鹽，包括醋酸洗必泰、洗必太葡糖酸鹽、洗必太鹽酸鹽和洗必太硫酸鹽；銀及其鹽，包括乙酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、碘酸銀、碘化銀、乳酸銀、月桂酸銀、硝酸銀、氧化銀、棕櫚酸銀、蛋白銀和磺胺嘧啶銀；多粘菌素；四環(huán)素；氨基糖甙類，如妥布霉素和慶大霉素；利福平；桿菌肽；新霉素；氯霉素；霉康唑；喹諾酮類，如噁喹酸、諾氟沙星、萘啶酮酸、培氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星； 青霉素類，如苯唑西林和哌拉西林；壬苯醇醚9 ；夫西地酸；頭孢菌素類及其組合。此外，在本公開的生物活性涂層中可以包含作為生物活性劑的抗菌蛋白質(zhì)和肽，如牛乳鐵傳遞蛋白和乳鐵素B。
在根據(jù)本公開應(yīng)用的涂層組合物中可以作為生物活性劑包含的其他生物活性劑包括局部麻醉劑；非留體抗生育劑；擬副交感神經(jīng)藥；精神治療藥物；鎮(zhèn)靜劑；減充血劑； 鎮(zhèn)靜安眠藥；類固醇；磺胺類藥；擬交感神經(jīng)藥；疫苗；維他命；抗瘧藥；抗偏頭痛藥；抗帕金森藥如左旋多巴；抗痙攣劑；抗膽堿能藥(例如奧昔布寧)；鎮(zhèn)咳藥；支氣管擴(kuò)張劑；心血管藥，例如冠狀血管擴(kuò)張劑和硝化甘油；生物堿；止痛劑；麻醉劑例如可待因、二氫可待因酮、度冷丁、嗎啡等等；非麻醉藥，例如水楊酸鹽、乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、右旋-丙氧芬等等；阿片樣受體拮抗劑，例如納曲酮和納洛酮；抗癌藥；抗驚厥劑；止吐藥；抗細(xì)胺劑；抗炎藥，例如激素制劑、氫化可的松、氫化潑尼松、強(qiáng)的松、非激素試劑、別嘌呤醇、消炎痛、苯基保泰松等等；前列腺素；細(xì)胞毒類藥物；化療藥物；雌激素；抗菌劑；抗生素；抗真菌劑； 抗病毒劑；抗凝血劑；抗驚厥藥；抗抑郁劑；抗組胺劑；和免疫制劑。
可以包含在涂層組合物中的合適的生物活性劑的其他例子包括病毒和細(xì)胞； 肽、多肽和蛋白質(zhì)、其類似物、突變蛋白及其活性片段，例如免疫球蛋白、抗體、細(xì)胞因子 (例如淋巴因子、單核因子、趨化因子)、凝血因子、造血因子、白介素(IL-2、IL-3、IL-4、 IL-6)、干擾素(β-IFN、α-IFN和Y-IFN)、促紅細(xì)胞生成素、核酸酶、腫瘤壞死因子、集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰島素、抗腫瘤制劑和腫瘤抑制劑、血液蛋白質(zhì)、血纖維蛋白、凝血酶、纖維蛋白原、人造的凝血酶、人造的血纖維蛋白、人造的纖維蛋白原、促性腺激素(例如FSH、LH、CG等等)、激素和激素類似物(例如生長激素)、疫苗(例如腫瘤、細(xì)菌和病毒抗原)；生長激素釋放抑制激素；抗原；凝血因子；生長因子(例如神經(jīng)生長因子、 胰島素類似生長因子)；成骨蛋白，TGF-B，蛋白質(zhì)抑制劑，蛋白質(zhì)拮抗劑和蛋白質(zhì)激動劑； 核酸，例如反義分子、DNA、RNA、RNAi ；低聚核苷酸；多核苷酸和核糖酶。
在一些實施方式中，包含生物活性劑(在實施方式中為生長因子)的脂質(zhì)體可與具有至少一種所述前體的溶液結(jié)合，以使其被引入到所述多孔基底中。例如，在某些情況下，具有至少一種生長因子的脂質(zhì)體可與具有親核前體(例如，膠原)的緩沖溶液混合，并被應(yīng)用到所述多孔基底(例如，纖維素)上。在使用時，當(dāng)通過膠原與親電PEG反應(yīng)形成水凝膠時，所述脂質(zhì)體被釋放。在實施方式中，這對軟骨修復(fù)會是有益的，其中，所述脂質(zhì)體在缺陷位置釋放生長因子來刺激軟骨的再生。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖1A-D，其顯示了其中第一水凝膠前體被應(yīng)用到多孔基底的孔中和第二水凝膠前體被應(yīng)用到該多孔基底的第二部分的程序。在圖IA中，多孔基底20為具有多個限定在其中的孔25的泡沫。包含溶解在溶劑中的第一水凝膠前體的溶液35被儲存在容器 19中。將多孔基底20浸入并完全淹沒在溶液35中。如圖IB所示，在被移出后，所述植入體被干燥，除去溶液35的溶劑并將包含第一水凝膠前體的顆粒30沉積在基底20的孔25 中。
在圖IC中，含有第一水凝膠前體的多孔基底20與第二水凝膠前體的熔體45接觸。經(jīng)冷卻，所述第二水凝膠前體的熔體45會固化以形成在基底20的至少一部分上的膜 40。在應(yīng)用第二前體的膜40以后，可以將所述植入體修剪為任何所需的尺寸和形狀。圖ID 顯示具有以顆粒30的形式被應(yīng)用到多孔基底20的第一部分22上的第一水凝膠前體和以膜40的形式被應(yīng)用到多孔基底20的第二部分M上的第二水凝膠前體的植入體10。
除了多孔基底120為具有以顆粒130的形式向其應(yīng)用的第一水凝膠前體和以膜 140的形式向其應(yīng)用的第二水凝膠前體的網(wǎng)狀材料以外，按照與圖IA-D的程序顯示的相似的方式制備圖2的植入體110?？梢灶A(yù)想可以使用無紡材料(未示出)作為所述多孔基底來代替圖IA-D所示的泡沫或圖2所示的網(wǎng)。
除了多孔基底220為具有以涂層230的形式向其應(yīng)用的第一水凝膠前體和以膜 240的形式向其應(yīng)用的第二水凝膠前體的網(wǎng)狀材料以外，按照與圖IA-D的程序顯示的相似的方式制備圖3的植入體210。第一水凝膠前體的涂層230可通過將多孔基底220浸入到第一水凝膠前體的溶液中或者浸入到第一水凝膠前體的熔體中來形成。任選地，在被應(yīng)用到所述基底以前，第一水凝膠前體可與成膜聚合物結(jié)合來提供涂層230。閱讀本公開的本領(lǐng)域的技術(shù)人員會想到用于將含有第一水凝膠前體的涂層應(yīng)用到基底上的其他方法和材料。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖4A-4C，其顯示了其中第一水凝膠前體被應(yīng)用到多孔基底的第一部分的程序。在圖4A中，多孔基底320為具有多個限定在其中的孔325的泡沫材料，所述基底至少包括第一部分322和第二部分324。包含溶解在溶劑中的第一水凝膠前體的溶液335 被儲存在容器319中。多孔基底320以第一部分322朝向溶液335和第二部分3 背向溶液3；35被置于溶液3；35之上。
在圖4B中，通過向溶液335的方向(圖4A的箭頭表示的方向)移動多孔基底320 將多孔基底320的第一部分322部分地浸入溶液335中。只有多孔基底320的第一部分 322與溶液335接觸以使足量的溶液335被應(yīng)用到并填充多孔基底320的第一部分322的孔325。如圖4C所示，在被移出后，所述植入體被干燥，除去溶液335的溶劑并將包含第一水凝膠前體的顆粒330沉積在第一部分322上。顆粒330包含干燥形式的第一水凝膠前體并且在空間上被限定在第一部分322。
在圖5A-5C中，顯示了其中包含溶解在溶劑中的第二水凝膠前體的溶液345被應(yīng)用到多孔基底320的第二部分3M的程序，其中，包含第一水凝膠前體的顆粒330被預(yù)先引入到基底320的第一部分322上(參見圖4A-4C)。多孔基底320以第二部分3M朝向溶液 345和第一部分322背向溶液345被置于溶液345之上。
如圖5B所示，通過向溶液345的方向(圖5A的箭頭表示的方向)移動多孔基底 320將多孔基底320的第二部分3M部分地浸入溶液345中。只有多孔基底320的第二部分3M與溶液345接觸以使足量的溶液345被應(yīng)用到第二部分324。在被移出后，所述植入體被干燥以將包含第二水凝膠前體的第二顆粒40沉積在第二部分324內(nèi)。顆粒340包含干燥形式的第二水凝膠前體并且在空間上被限定在第二部分324。圖5C顯示具有被應(yīng)用到所述基底的第一部分上的第一水凝膠前體和被應(yīng)用到多孔基底的第二部分上的第二水凝膠前體的多孔基底320，其中，所述基底的第一部分與多孔基底的第二部分在空間上是分離的。
在可選的實施方式中，可以以不同的方式將第一和第二水凝膠前體應(yīng)用到所述植CN 102525603 A入體。例如，在圖6A-6C中，顯示了包含含有被應(yīng)用到第一部分422的第一水凝膠前體的顆粒430的多孔基底，而第二部分似4朝向含有已被應(yīng)用到載體4 上的第二水凝膠前體的成膜溶液445。
在圖6B中，通過向圖6A中的箭頭所示的方向移動多孔基底420使多孔基底420的第二部分4M與成膜溶液445接觸和/或部分地浸入成膜溶液445中。只有多孔基底420 的第二部分4M與成膜溶液445接觸以使足量的材料445被應(yīng)用到第二部分424。使成膜溶液445固化(使用或不使用熱量)以在第二部分424的至少一部分上形成膜。圖6C顯示具有以顆粒的形式被應(yīng)用到基底的第一部分上的第一水凝膠前體和以膜的形式被應(yīng)用到多孔基底的第二部分上的第二水凝膠前體的多孔基底420，其中，該基底的第一部分與該多孔基底的第二部分在空間上是分離的。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖7A-B，其顯示了一起形成的多孔基底和包含第一水凝膠前體的多孔層。在圖7A中，容器519包含用來形成多孔基底的第一溶液525和包含第一水凝膠前體的第二溶液535，其中，所述兩種溶液實質(zhì)上保持為獨立的層。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何方法低壓凍干所述兩種溶液來形成如圖7B所示的多孔基底，其包括由低壓凍干的第一溶液525制備的第一多孔基底520，所述第一多孔基底520連接到由低壓凍干的第二溶液 535制備的第二多孔層530上。第二多孔層530包含第一水凝膠前體并通過第一部分522 連接到第一多孔基底520上以形成具有兩層多孔材料的植入體。
在圖8A-8C中，顯示了其中含有第二水凝膠前體的溶液討5被應(yīng)用到多孔基底520 的第二部分5M上，其中多孔基底520已經(jīng)具有多孔基底530，多孔基底530包含與在第一部分522的孔結(jié)合的第一水凝膠前體。多孔基底520以第二部分5M朝向溶液M5以及第一部分522和第二多孔層530背向溶液545被置于溶液545之上。
如圖8B所示，通過向溶液M5的方向(圖8A中的箭頭表示的方向)移動多孔基底520使多孔基底520的第二部分5M部分地浸入具有溶解在溶劑中的第一水凝膠前體的溶液545中。只有多孔基底520的第二部分5M與溶液545接觸以使足量的溶液545被應(yīng)用到第二部分524。在被移出后，所述植入體被干燥或使其干燥以除去溶劑并將顆粒540沉積在第二部分524。第二顆粒540包含干燥形式的第二水凝膠前體并在空間上被限定在第二部分5M上。圖8C顯示具有以泡沫的形式被應(yīng)用到基底的第一部分上的第一水凝膠前體和以顆粒的形式被應(yīng)用到多孔基底的第二部分上的第二水凝膠前體的多孔基底520，其中，所述基底的第一部分與所述多孔基底的第二部分在空間上是分離的。
在可選的實施方式中，如圖7B所示的多孔基底可以與包含第二水凝膠前體的成膜材料結(jié)合。如圖9A-9C所示，多孔基底620包括第一部分622和第二部分624，其中含有第一水凝膠前體的第二多孔層630與在第一部分622的多孔基底620連接。顯示第二部分 624朝向被應(yīng)用在載體6 上的成膜溶液645。成膜材料645包含第二水凝膠前體和溶劑。
在圖9B中，通過向圖9A中的箭頭表示的方向移動多孔基底620使多孔基底620的第二部分6M與成膜溶液645接觸和/或部分地浸入成膜溶液645中。只有多孔基底620 的第二部分6M與成膜溶液645接觸以使足量的材料645被應(yīng)用到第二部分624。使成膜溶液645在第二部分624的至少一部分上形成膜。圖9C顯示具有以泡沫的形式被應(yīng)用到基底的第一部分上的第一水凝膠前體和以膜的形式被應(yīng)用到多孔基底的第二部分上的第二水凝膠前體的多孔基底620，其中，該基底的第一部分與該多孔基底的第二部分在空間上是分離的。
應(yīng)該理解除了如圖4-9所示的泡沫以外，所述多孔基底可以為纖維結(jié)構(gòu)。因此，在實施方式中，并且如在圖10-12中所示意性顯示的，所述多孔基底可為纖維結(jié)構(gòu)，即，編織結(jié)構(gòu)或無紡結(jié)構(gòu)。對于泡沫多孔基底20，大體上使用上述相同的方法可以將所述第一和第二水凝膠前體應(yīng)用到纖維多孔基底上。因此，對于上述的泡沫多孔基底，當(dāng)所述多孔基底為纖維時，例如，可以將所述第一和/或第二水凝膠前體作為從溶液中沉積的顆粒、通過干燥成膜溶液形成的無孔膜或者作為泡沫被應(yīng)用到所述纖維多孔基底的至少一部分。如圖10 所示，例如，植入體710包括含有限定在其中的多個孔725以及具有第一部分722和第二部分724的針織的多孔基底720。對于泡沫多孔基底720，大體上以上述相似的方式，例如，在上述圖4A-C中，將以干燥的形式包含第一水凝膠前體的顆粒730應(yīng)用到第一部分722。對于泡沫多孔基底720，大體上以上述相似的方式，例如，在上述圖5A-C中，將包含第二水凝膠前體的膜750應(yīng)用到第二部分724。在植入時，第二部分750被應(yīng)用到需要止血的組織。 一旦與組織接觸，在到達(dá)顆粒730之前，生理體液會滲透植入體710并沿箭頭A表示的方向移動，從而與液化膜750相互作用?？梢灶A(yù)想到當(dāng)所述體液被朝向基底720的第一部分722 芯吸時，膜750的溶液會與也被生理體液溶解在與其混合的顆粒730接觸。這種混合會活化第一和第二水凝膠前體并且使它們相互作用并交聯(lián)以形成協(xié)助植入體的止血功能的封閉體。在實施方式中，這種新形成的水凝膠/生理體液植入體還會起到粘連屏障的作用。
可以進(jìn)一步預(yù)想由包含第一和/或第二水凝膠前體的熔體而不是由溶液來應(yīng)用第一和/或第二水凝膠前體。在圖11中，例如，植入體810包括具有第一部分822和第二部分824的針織多孔基底820，其中第二部分?jǐn)M4還包括含有第二水凝膠前體的膜850。然而，在這個實施方式中，第一水凝膠前體830作為來自于熔體的涂層而不是作為來自于溶液的顆粒被應(yīng)用到第一部分822。如圖所示，熔體830主要涂敷基底820的第一部分822的纖維的至少一部分而使孔825充分地開放以使體液通過基底820的孔移動。應(yīng)該理解涂層 830可以是不連續(xù)的，可以留下基底820的部分832未經(jīng)涂敷。
如上所述，所述多孔基底可以是無紡纖維多孔基底。在圖12中，例如，顯示了作為具有第一部分922和第二部分?jǐn)M4的無紡多孔基底920的植入體910，其中包含被應(yīng)用到第一部分922的第一水凝膠前體的顆粒930和包含被應(yīng)用到第二部分?jǐn)M4的第二水凝膠前體的膜940。
提供下列實施例來闡明本公開的實施方式。這些實施例僅用于解釋說明，而不是用于限制本公開的范圍。同樣，除非另有說明，份數(shù)和百分?jǐn)?shù)為重量份和重量百分?jǐn)?shù)。如本文所使用的，“室溫”指的是從大約20°C到大約25°C的溫度。
實施例
實施例1
制備三賴氨酸的飽和硼酸鹽緩沖溶液。所述溶液每毫升溶液包含20. 6毫克三賴氨酸。溶液的PH值為大約9. 2。將氧化纖維素片浸入所述溶液中然后固定到架子上干燥。 將所述架子置于真空烘箱中。將烘箱抽真空至約50mTorr并在約25°C下保持約三天以將濕度水平降低至小于。在約50°C下在熱盤上將具有約15，000的分子量的8臂N-羥基琥珀酰亞胺官能化的聚乙二醇熔融。將干燥的含有三賴氨酸的氧化纖維素片與熔融的PEG 成分接觸。冷卻后，PEG成分在植入體的一側(cè)形成膜。
將得到的產(chǎn)品修剪成2英寸X 2英寸的正方形，干燥并包裝在箔容器中。
使用時，打開箔包裝并將植入體以PEG膜一側(cè)對著傷口應(yīng)用到流血的傷口。在數(shù)秒內(nèi)，發(fā)生止血。
實施例2
制備膠原的飽和硼酸鹽緩沖溶液。所述溶液每毫升溶液包含10-60毫克膠原。溶液的PH值為大約9. 2。將氧化纖維素片浸入所述溶液中然后固定到架子上干燥。將所述架子置于真空烘箱中。將烘箱抽真空至約50mTorr并在約25°C下保持三天以將濕度水平降低至小于2wt%。在約50°C下在熱盤上將具有約15，000的分子量的8臂N-羥基琥珀酰亞胺官能化的聚乙二醇熔融。將干燥的含有膠原的氧化纖維素片與熔融的PEG成分接觸。冷卻后，PEG成分在植入體的一側(cè)形成膜。
將得到的產(chǎn)品修剪成2英寸X 2英寸的正方形，干燥并包裝在箔容器中。
使用時，打開箔包裝并將植入體以PEG面朝下應(yīng)用到軟骨缺陷處。一旦插入缺陷處，在缺陷處的血液和體液濕潤PEG、膠原和鹽。PEG膜被缺陷處的體液溶解。當(dāng)所述體液被芯吸并沿植入體移動，所述體液將攜帶溶解的PEG穿過植入體并與膠原和鹽接觸。所述鹽會提高PH值，引起親電PEG和膠原之間的反應(yīng)，并會在纖維素中形成凝膠這樣植入體會與下面的軟骨下骨以及相鄰的軟骨粘合。
應(yīng)該理解，可對此處公開的實施方式進(jìn)行多種修改。例如，可以將多于兩種的前體應(yīng)用到多孔基底上來形成止血植入體。作為另一個實施例，可以將第一和第二前體各自作為膜應(yīng)用到多孔基底上。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠預(yù)想到在權(quán)利要求書的范圍和實質(zhì)內(nèi)的其他修改。
權(quán)利要求
1.一種植入體，其包括多孔基底，其具有包含膠原的被應(yīng)用到所述多孔基底的第一水凝膠前體；和膜，其含有被應(yīng)用到所述多孔基底的第二水凝膠前體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述多孔基底為泡沫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述多孔基底為針織物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述多孔基底為無紡織物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述多孔基底由生物可吸收材料制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述多孔基底由非生物可吸收材料制成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述多孔基底由氧化纖維素制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述第一水凝膠前體包含顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其中，所述第一水凝膠前體進(jìn)一步包含至少一種堿式鹽，所述堿式鹽為硼酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入體，其進(jìn)一步包含生物活性劑。
11.一種植入體，其包括多孔基底，其具有含有膠原的被應(yīng)用到所述多孔基底的第一部分的第一水凝膠前體；和第二水凝膠前體，其被應(yīng)用到所述多孔基底的第二部分，其中，所述基底的第一部分與所述多孔基底的第二部分在空間上是分離的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述多孔基底為泡沫。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述多孔基底為針織物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述多孔基底為無紡織物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述多孔基底由生物可吸收材料制成。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述多孔基底由非生物可吸收材料制成。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述多孔基底由氧化纖維素制成。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述第一水凝膠前體包含顆粒。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述第二水凝膠前體為泡沫。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述第二水凝膠前體為膜。
21.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其進(jìn)一步包含生物活性劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植入體，其中，所述第一水凝膠前體進(jìn)一步包含至少一種堿式鹽，所述堿式鹽為硼酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及其組合。
全文摘要
本公開涉及包括多孔基底的含有膠原的植入體，所述多孔基底具有向其應(yīng)用的第一水凝膠前體和第二水凝膠前體，應(yīng)用的方式為使得直到所述植入體被置于植入位置并暴露于患者的生理體液時，所述第一水凝膠前體和第二水凝膠前體才彼此反應(yīng)。
文檔編號A61B17/56GK102525603SQ201110348229
公開日2012年7月4日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月3日
發(fā)明者史蒂文·貝內(nèi)特, 蒂莫西·薩金特 申請人:Tyco醫(yī)療健康集團(tuán), 綜合性外科公司