包含具有增強的降解速率的生物可降解的合金的可植入的醫(yī)療裝置的制造方法
【專利說明】包含具有増強的降解速率的生物可降解的合金的可植入的醫(yī)療裝置
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求在2013年3月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/785，531的權益，出于所有目的，所述申請的內容特此以引用的方式整體并入。
發(fā)明領域
[0003]本發(fā)明涉及用于制造可植入的醫(yī)療裝置的生物可降解的材料，具體地涉及包含含有鐵反應性組分的金屬合金的生物可降解的組合物，所述金屬合金能夠在首次植入時提供高強度并且被逐漸地侵蝕并且被身體組織替代。
[0004]發(fā)明背景
[0005]意圖用于臨時或半永久植入的醫(yī)療裝置通常是由不銹鋼制成的。不銹鋼是堅固的，具有很強的承受負荷的能力，在體內具有相當?shù)亩栊?，不溶于體液，并且持久耐用，即使用不了幾十年，也可維持多年。然而，長效的醫(yī)療植入物并非總是期望的。一旦骨骼完成了愈合，許多用于固定骨骼的裝置就變得有問題，這是因為需要借助于隨后的外科手術移除這些裝置。類似地，短期裝置如組織U形釘必須在組織愈合之后被移除，這從根本上限制了它們的使用。
[0006]傳統(tǒng)上，生成生物可降解材料的嘗試集中在聚合組合物上。一個實例描述于美國專利5，932，459中，其涉及生物可降解的兩親性聚合物。另外一個實例描述于美國專利6，368，356中，其涉及用于醫(yī)療裝置的生物可降解的聚合水凝膠。用于骨骼固定的生物可降解材料已描述于美國專利5，425，769中，其涉及CaS04纖維膠原混合物。以及美國專利7，268，205描述了生物可降解的聚羥基脂肪酸酯在制造骨骼緊固件如螺釘中的用途。然而，迄今為止開發(fā)出的生物可降解的聚合物材料中沒有一種在該材料必須要承受大量的負荷的時候，需要該材料在植入期間可塑地變形的時候，或需要該材料具有任何其它金屬的天然特性的時候顯示出足夠的強度從而適當?shù)厥褂?。例如，美國專?，268，205中描述的聚羥基脂肪酸酯組合物本身不具有足夠的強度來承受重量并且必須通過暫時的固定骨節(jié)段來對其進行增強。此外，因為在應力下的材料的一部分傾向于具有更高的反應活性從而導致在承受負荷區(qū)域優(yōu)先發(fā)生溶出和破壞，所以生物可降解的聚合材料傾向于以比其降解快的多的速率失去強度。
[0007]因此，金屬，特別是鋼，被優(yōu)選用于構建許多醫(yī)療植入物。鋼的性能特征緊密地匹配于許多承受負荷的醫(yī)療裝置的力學需要。然而普通的鋼化合物，不像不銹鋼那樣，會在生物流體中降解，因而它們不適合用于生物可降解的可植入的醫(yī)療裝置。這是因為，雖然每次一個分子或一組分子可容易地被機體處理掉，但普通鋼不會以可預測的方式發(fā)生降解。相反，由于它們的大晶粒結構，普通鋼傾向于通過在晶粒邊界的初級降解來破壞，導致在醫(yī)療裝置內出現(xiàn)裂縫和缺口，隨后是強度和完整性的快速損耗以及微?；ａt(yī)療裝置的微?；菢O其危險的，因為它容許了裝置的小碎片遺留在植入?yún)^(qū)域并且停留于其它組織，在此它們可導致包括器官衰竭、心臟病發(fā)作和中風的嚴重損傷。將普通鋼用于可植入的醫(yī)療裝置中也因以下的事實而變得復雜:普通鋼典型地含有被釋放在體內時具有毒性的合金化元素。
[0008]本領域仍舊存在開發(fā)另外的具有與鋼相關的所需的特性但也是生物可降解的可植入的醫(yī)療裝置的需要。

【發(fā)明內容】

[0009]本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn):具有鐵反應性組分的某些金屬合金將隨時間發(fā)生生物降解，而不形成栓子。本發(fā)明也部分基于以下發(fā)現(xiàn):某些金屬合金具有例如含有鐵反應性組分且當它與體液接觸時與該體液發(fā)生反應的合金，當被植入到生物受試者體內時，所述金屬合金以比具有相同組成但不含有鐵反應性組分的合金的降解速率更快的降解速率發(fā)生降解。此合金可用于制造生物可降解的、可植入的醫(yī)療裝置。
[0010]在一些實施方案中，本發(fā)明的可植入的醫(yī)療裝置包含生物可降解的合金，其中合金是鐵基的并且包含鐵反應性組分，其中合金當它與體液接觸時與該體液發(fā)生反應并且其中當被植入到生物受試者體內時，合金的降解速率比與所述的合金具有相同組成但不存在鐵反應性組分的合金的降解速率更快。
[0011 ] 在一些實施方案中，鐵反應性組分具有高于具有相同組成但不存在鐵反應性組分的合金的熔融溫度的沸點。
[0012]在一些實施方案中，鐵反應性組分為鹵素組分。在一些實施方案中，以鹽的形式提供鹵素組分。在一些實施方案中，鹵素組分選自以下各項:氟化鈉、氯化鈉、氯化銅、氟化銅、氯化鎂、氯化銀、氯化鈣、氟化鈣以及氯化鐵。
[0013]在一些實施方案中，鹵素組分選自以下各項:氯化物、氟化物、溴化物以及碘化物。在一些實施方案中，鹵素組分為氯化物或氟化物。
[0014]在一些實施方案中，鐵反應性組分以鹽的形式存在，其具有的沸騰溫度為至少約1600°C、至少約1650°C、至少約1700°C、至少約1750°C、至少約1800°C、至少約1850°C、至少約1900°C、至少約1950°C或至少約2000°C。
[0015]在一些實施方案中，鹵素組分為鹵素。在一些實施方案中，鹵素為氯。
[0016]在一些實施方案中，鐵反應性組分被均勻地分散在合金中。
[0017]在一些實施方案中，鐵反應性組分被分散在合金的表面上。
[0018]在一些實施方案中，當被放置在純水中時，本發(fā)明的可植入的醫(yī)療裝置以每天每平方英寸約l_2mg的速率發(fā)生降解。
[0019]在一些實施方案中，平均晶粒尺寸為約0.5微米至約5.0微米。在一些實施方案中，在約0.55倍于合金的絕對熔融溫度的最低重結晶溫度下，平均晶粒尺寸是穩(wěn)定的。
[0020]在一些實施方案中，可植入的醫(yī)療裝置為骨螺釘、骨錨、組織U形釘、顱頌面重建板、緊固件、再造性牙科植入物或支架。
[0021 ] 在一些實施方案中，合金包含奧氏體促進組分和抗腐蝕組分。
[0022]在一些實施方案中，合金含有約20%至40%之間的錳。在一些實施方案中，生物可降解的合金包含錳和鈮。在一些實施方案中，合金含有小于約0.3%的鈮。在一些實施方案中，合金含有小于約1 %的碳。在一些實施方案中，生物可降解的合金含有至少約0.01 %至約0.1%的非金屬元素。在一些實施方案中，生物可降解的合金含有至少約0.01%至約0.1%的碳。
[0023]在一些實施方案中，可植入的醫(yī)療裝置被涂有治療劑。
[0024]在一些實施方案中，可植入的醫(yī)療裝置被涂有生物可降解的水凝膠。
[0025]在一些實施方案中，可植入的醫(yī)療裝置包括使表面積與質量之比最大化的幾何形狀。
[0026]在一些實施方案中，可植入的醫(yī)療裝置包括空心開口或通道。
[0027]在一些實施方案中，通過在熔融過程期間添加氣態(tài)的鐵反應性組分來形成生物可降解的合金。
[0028]在一些實施方案中，氣態(tài)鐵反應性組分具有的分壓為至少約0.1托、至少約0.2托、至少約0.5托、至少約0.8托、至少約1托、至少約2托、至少約5托、至少約10托、至少約50托或至少約100托。
[0029]在一些實施方案中，鐵反應性組分為齒素組分。在一些實施方案中，齒素組分為
。
[0030]在一些實施方案中，添加氣態(tài)鐵反應性組分以與氬氣混合。在一些實施方案中，氬氣具有的分壓為至少約10托、至少約20托、至少約50托、至少約80托、至少約100托、至少約150托、至少約200托、至少約250托、至少約300托或至少約500托。
[0031]本發(fā)明和其附加的實施方案將會在隨后的詳細描述中更加詳細的陳述。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，提供了控制可植入的醫(yī)療裝置的降解速率的方法，其包括調整鐵反應性組分在合金中的濃度的步驟。
[0033]發(fā)明詳述
[0034]如本文中使用，當用于指示合金中的一種元素的量時，術語“百分比”是指基于重量的百分比。然而，抗腐蝕組分和奧氏體促進組分的“加權百分比”，是以使得加權百分比并不必然地對應于實際的基于重量的百分比的方式來計算的。
[0035]本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn):某些金屬合金具有含有例如鐵反應性組分且當它與體液接觸時與該體液發(fā)生反應的合金，當被植入到生物受試者中時，所述金屬合金以比具有相同組成但不含有鐵反應性組分的合金的降解速率更快的降解速率發(fā)生降解。在一些實施方案中，本發(fā)明的合金具有例如將隨時間發(fā)生生物降解而不形成栓子的細晶粒、基本上奧氏體的結構并且當這些合金含有鐵反應性組分時，其在人或動物體內的降解速率被增強。這些奧氏體合金幾乎沒有或沒有顯示出磁化率和低導磁率并且能夠通過控制結合在合金中的多種金屬(例如鉻和鎳)的量來使其無毒性和/或無過敏性。在一些實施方案中，本發(fā)明的合金具有例如將隨時間發(fā)生生物降解而不形成栓子的基本上馬氏體的結構并且當這些合金含有鐵反應性組分時，其在人或動物體內的降解速率被增強。這些馬氏體合金也能夠通過控制結合在合金中的多種金屬(例如鉻和鎳)的量來使其無毒性和/或無過敏性。本文中描述的合金可被結合在多種可植入的醫(yī)療裝置中，所述可植入的醫(yī)療裝置被用于治愈受試者(例如人或其它動物)的身體，但一旦受試者被治愈則該裝置變?yōu)椴槐匾１景l(fā)明的合金可被用于例如制造需要高強度的生物可降解的、可植入的醫(yī)療裝置，如用于承重骨骼的骨骼緊固件。合金也可被用于制造需要延展性的生物可降解的、可植入的醫(yī)療裝置，如用于組織固定的外科U形釘。
[0036]本發(fā)明的一個目的是提供用于受試者(例如人或動物受試者)的身體內的臨時植入的醫(yī)療裝置，其中所述裝置是使用包含鐵反應性組分的生物可降解的合金制造的。包含鐵反應性組分的生物可降解的合金不是不銹鋼的一種，而是經受涉及正常身體化學的反應以隨時間發(fā)生生物降解或生物吸收并且將通過正常身體過程被移除。本發(fā)明的另一個目的是提供使用生物可降解的含有鐵反應性組分的合金制造的可植入的醫(yī)療裝置，當發(fā)生降解并被身體處理時，所述合金具有無毒性和/或無過敏性。而本發(fā)明的另一個目的是提供使用生物可降解的包含鐵反應性組分的合金制造的可植入的醫(yī)療裝置，所述合金幾乎沒有或沒有磁化率和低導磁率并且不能使MRI圖像失真。
[0037]可通過多種本領域已知的方法將鐵反應性組分添加到合金中。在一些實施方案中，鐵反應性組分能夠被均勻地分散在整個合金中。在一些實施方案中，鐵反應性組分被均勾地分散在整個合金中。
[0038]在一些實施方案中，在合金混合物熔融時或在熔融過程期間的任何時間添加鐵反應性組分。例如，可在熔融過程的后期添加鐵反應性組分，在其熔融之前將其倒入模具中。鐵反應性組分也可被分散在合金的表面上。此合金可通過本領域已知的多種方法產生，包括例如離子注入。離子注入是熟知的并且涉及以下過程:其中材料的離子在電場中被加速并且撞擊在固體表面例如像本發(fā)明的合金。在一些實施方案中，鐵反應性組分被施加到合金的表面上。在一些實施方案中，鐵反應性組分被施加到合金的外表面上。在一些實施方案中，通過離子注入的方法將鐵反應性組分添加到合金中。(參見例如Hamm, Robertff.;Hamm，Marianne E., Industrial Accelerators and Their Applicat1ns.WorldScientific (2012)。)本發(fā)明的鐵反應性組分可包括相比于不存在鐵反應性組