段（scFv)、雙特異性scFv、雙抗體、單域抗體（dAb)和微型抗體（minibody)， 它們展現(xiàn)期望的生物學(xué)活性，特別是對VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項或多項或?qū)ζ渫次铩?變體、片段和/或同等型的特異性結(jié)合。
[0315] 術(shù)語"適體"在本文中以最廣義使用，而且包括但不限于寡核苷酸，包括RNA、DNA 和RNA/DNA分子，或肽分子，它們展現(xiàn)期望的生物學(xué)活性，特別是對VEGFA、VEGFR2和PLGF 中一項或多項或?qū)ζ渫次?、變體、片段和/或同等型的特異性結(jié)合。
[0316] 如本文中使用的，"化療方案"或"化療劑"包括能提供抗癌治療效果的任何活 性劑，而且可以是化學(xué)藥劑或生物學(xué)藥劑，特別是能夠干擾癌或腫瘤細胞的化學(xué)藥劑或 生物學(xué)藥劑。優(yōu)選的活性劑是那些起抗瘤（化學(xué)毒性或化學(xué)抑制性）藥劑的作用的， 其抑制或阻止惡性細胞形成、成熟或增殖?；煼桨富蚧焺┑姆窍拗菩岳影ㄍ?化劑類（alkylating agents)諸如氮芥類（nitrogen mustards)(例如雙氯乙基甲胺 (mechlorethamine)、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide)、美法 侖（melphalan)和苯丁 酸氮芥（chlorambucil))、亞硝脲類（nitrosoureas)(例如，卡 莫司?。╟armustine) (BCNU)、洛莫司?。↖omustine) (CCNU)、和司莫司?。╯emustine) (甲基-CCNU))、乙撐亞胺類（ethylenimines) / 甲基蜜胺類（methylmelamines)(例 如三乙撐蜜胺（thriethylenemelamine) (TEM)、三乙?。╰riethylene)、硫代磷酰 胺（thiophosphoramide)(塞替派（thiotepa))、六甲基蜜胺（hexamethylmelamine) (HMM，六甲蜜胺（altretamine)))、磺酸烷基酯類（alkyl sulfonates)(例如，白消 安（busulfan))、和三嗪（triazines)(例如，達卡巴嗪（dacarbazine) (DTIC));抗代 謝物類（antimetabolites)諸如葉酸類似物（例如甲氨蝶呤（methotrexate)、三甲 曲沙（trimetrexate))、喃啶類似物（例如5-氟尿喃啶、卡培他濱、氟脫氧尿喃啶、吉 西他濱、阿糖胞苷（cytosine arabinoside) (AraC，阿糖胞苷（cytarabine))、5_ 氮胞 苷（azacytidine)、2, 2' -二氟脫氧胞苷）、和卩票呤類似物（例如6-疏基卩票呤、6-硫鳥 口票呤、硫挫卩票呤（azathioprine)、2'_脫氧助間型霉素（deoxycoformycin)(噴司他丁 (pentostatin))、紅羥基壬基腺卩票呤（erythrohydroxynonyladenine，EHNA)、磷酸氣達 拉濱（fludarabine phosphate)、和 2-氯脫氧腺苷（克拉屈濱（cladribine)，2_CdA)); 自天然產(chǎn)物開發(fā)的抗有絲分裂藥物（例如，帕利他賽（paclitaxel)、長春花生物堿類 (vinca alkaloids)(例如，長春喊（vinblastine，VLB)、長春新喊（vincristine)、和長 春瑞濱（vinorelbine))、多西他賽（docetaxel)、雌莫司?。╡stramustine)、和磷酸雌 莫司?。?、表鬼臼毒素類（epipodophylotoxins)(例如依托泊苷（etoposide)、替尼泊苷 (teniposide))、抗生素（例如放射菌素（actimomycin)D、道諾霉素（daunomycin)(柔紅 霉素（rubidomycin))、daunorubicon、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、 米托蒽醌（mitoxantrone)、伊達比星（idarubicin)、博來霉素（bleomycin)、普卡 霉素（plicamycin)(光神霉素（mithramycin))、絲裂霉素（mitomycin)C、放線菌素 (actinomycin))、酶（例如L-門冬酰胺酶）、和生物反應(yīng)修飾劑（biological response modifier)(例如干擾素-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF);混雜的藥劑，包括鉑配位復(fù)合物（例 如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬（oxaliplatin))、蒽二酮類（anthracenediones)(例如米托蒽醌 (mitoxantrone))、取代的脲（即，羥基脲（hydroxyurea))、甲基肼（methylhydrazine)衍 生物（例如N-甲基肼（MIH)、丙卡巴肼（procarbazine))、腎上腺皮質(zhì)抑制劑（例如米托坦 (mitotane) (o，p' -DDD)、氨魯米特（aminoglutethimide));激素和措抗劑，包括腎上腺皮 質(zhì)類固醇措抗劑（例如潑尼松（prednisone)和等同物、地塞米松（dexamethasone)、氨魯米 特（aminoglutethimide))、妊娠素（progestin)(例如己酸輕孕酮（hydroxyprogesterone caproate)、醋酸甲輕孕酮（medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate))、雌激素（例如己稀雌酷（diethylstilbestrol)、乙炔基雌二醇（ethinyl estradiol)及其等同物抗雌激素（例如他莫昔芬（tamoxifen))、雄激素（例如丙酸睪酮 (testosterone propionate)、氟甲睪酮（fIuoxymesterone)及其等同物）、抗雄激素（例如 氟他胺（flutamide)、促性腺素釋放素類似物、亮丙瑞林（Ieuprolide))和非類固醇抗雄激 素（例如氟他胺（f Iutamide))、表皮生長因子抑制劑（例如厄洛替尼（erlotinib)、拉帕替 尼（lapatinib)、吉非替尼（gefitinib))抗體（例如曲妥單抗（trastuzumab))、依立替康 (irinotecan)及其其它藥劑諸如亞葉酸（leucovorin)。對于治療局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移 性HER-2陰性乳腺癌，供與貝伐單抗一起施用的化療劑包括紫杉烷，諸如帕利他賽和多西 他賽（還可見本文中提供的示例性實施例）。
[0317] 在本發(fā)明的語境中，提及氨基酸序列的"同源性"理解為指在本文中提供的SEQ ID NO限定的序列的全長上至少80%的序列同一性，特別是至少85%、至少90%或至少95%的 同一性。在本發(fā)明的語境中，技術(shù)人員會理解同源性涵蓋不同群體和民族中標(biāo)志物/指示 物蛋白質(zhì)的別的等位變異。
[0318] 如本文中使用的，術(shù)語"多肽"涉及肽、蛋白質(zhì)、寡肽或多肽，其涵蓋給定長度的氨 基酸鏈，其中氨基酸殘基通過共價肽鍵而連接。然而，本發(fā)明還涵蓋此類蛋白質(zhì)/多肽的肽 模擬物，其中氨基酸和/或肽鍵以功能性類似物，例如20種由基因編碼的氨基酸之一以外 的氨基酸殘基，例如硒代半胱氨酸替換。肽、寡肽和蛋白質(zhì)可以稱作多肽。術(shù)語多肽和蛋白 質(zhì)在本文中可互換使用。術(shù)語多肽還指且不排除多肽的修飾，例如糖基化、乙?；⒘姿峄?等等。此類修飾在基礎(chǔ)教科書中有充分描述，而且在專著中以及在多卷研究文獻中有更為 詳細地描述。如本文中使用的，術(shù)語多肽還指且涵蓋術(shù)語"抗體"。
[0319] 如本文中使用的，術(shù)語"治療"和"處理"指疾病或其任何參數(shù)或癥狀的糾正、改善、 嚴重性減輕、或時間過程的縮短。優(yōu)選地，所述患者為人患者，而且要治療的疾病為乳腺癌， 特別是局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌。
[0320] 術(shù)語"評估"此類患者涉及測定一種或多種本文所述標(biāo)志物/指示物蛋白質(zhì)，包括 VEGFA、VEGFR2和PLGF的表達水平，和/或相對于在診斷有乳腺癌，特別是局部晚期、復(fù)發(fā) 性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的患者中建立的對照水平，基于此類標(biāo)志物/指示物蛋白質(zhì) 的表達水平選擇此類患者的方法。
[0321] 如本文中使用的，術(shù)語"表達水平"也可以指樣品中本發(fā)明的標(biāo)志物/指示物蛋白 質(zhì)的濃度或量。
[0322] 在上文所述方法之外，本發(fā)明還涵蓋用于評估或測定VEGFA、VEGFR2和PLGF中 一項或多項的表達水平別的免疫測定方法，諸如通過Western印跡和基于ELISA的檢 測。如本領(lǐng)域理解的，本發(fā)明的標(biāo)志物/指示物蛋白質(zhì)的表達水平也可以在mRNA水平 評估，通過本領(lǐng)域已知的任何合適方法，諸如Northern印跡、實時PCR和RT-PCR。基 于免疫測定法和mRNA的檢測方法和系統(tǒng)是本領(lǐng)域公知的，而且可以自標(biāo)準(zhǔn)教科書，諸 如 Lottspeich(Bioanalytik， Spektrum Akademisher Verlag,1998)或 Sambrook 和 Russell (Molecular Cloning:A Laboratory Manual,CSH Press,Cold Spring Harbor，NY， U. S. A.，2001)推導(dǎo)。所述方法具體用于相對于在診斷有乳腺癌，特別是局部晚期、復(fù)發(fā)性 或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的群體中建立的對照水平，測定患者或患者組中VEGFA、VEGFR2 和PLGF的表達水平。
[0323] VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項或多項的表達水平也可以利用免疫凝集、免疫沉淀 (例如免疫擴散、免疫電泳、免疫固定）、Western印跡技術(shù)（例如（原位）免疫細胞化學(xué)、 親和層析、酶免疫測定法）、等等在蛋白質(zhì)水平上測定。溶液中純化的多肽的量也可以通過 物理方法，例如光度法來測定。量化混合物中特定多肽的方法通常依賴于特異性結(jié)合，例如 抗體的。利用抗體特異性的特異性檢測和量化方法包括例如免疫測定法方法。例如，患者 樣品中本發(fā)明標(biāo)志物/指示物蛋白質(zhì)的濃度/量可以通過酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA)來 測定?；蛘?，可實施Western印跡分析或免疫染色。Western印跡組合通過電泳分開蛋白質(zhì) 混合物和使用抗體特異性檢測。電泳可以是多維的，諸如2D電泳。通常，將多肽在2D電泳 中根據(jù)它們的表觀分子量沿一維分開并根據(jù)它們的等電點延另一維分開。
[0324] 如上所述，依照本發(fā)明的標(biāo)志物/指示物蛋白質(zhì)的表達水平也可以反映為編碼 VEGFA、VEGFR2和/或PLGF的相應(yīng)基因的表達升高。因此，可以對翻譯（例如剪接、未剪接 或部分剪接的mRNA)之前的基因產(chǎn)物實施定量評估以評估相應(yīng)基因的表達。本領(lǐng)域技術(shù)人 員知道要在此語境中使用的標(biāo)準(zhǔn)方法，或者可以自標(biāo)準(zhǔn)教科書（例如Sambrook，2001，見上 文）推導(dǎo)這些方法。例如，關(guān)于編碼VEGFA、VEGFR2和/或PLGF中一項或多項的mRNA的相 應(yīng)濃度/量的定量數(shù)據(jù)可以通過Northern印跡、實時PCR等等來獲得。
[0325] 在本發(fā)明的又一個方面，可以有利地使用本發(fā)明的試劑盒來進行本發(fā)明的方法， 而且可以在多種應(yīng)用中，例如在診斷領(lǐng)域或作為研究工具等采用。本發(fā)明的試劑盒的各部 分可以個別地在管形瓶中或組合地在容器或多容器單元中包裝。優(yōu)選地，試劑盒的制造遵 循本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。試劑盒或診斷組合物可用于依照本文所述本發(fā)明方法 采用例如本文中描述的免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項或多項的表達 水平。
[0326] 雖然以使用貝伐單抗例示，但是本發(fā)明涵蓋使用本領(lǐng)域已知的其它血管發(fā)生抑制 劑供與標(biāo)準(zhǔn)化療方案組合使用。如本文中使用的，術(shù)語"血管發(fā)生抑制劑"指改變血管發(fā)生 (例如形成血管的過程）的所有藥劑，而且包括阻斷血管形成和/或停止或減緩血管生長的 藥劑。在貝伐單抗之外，血管發(fā)生抑制劑的非限制性例子包括哌加他尼（pegaptanib)、舒尼 替尼、索拉非尼和瓦他拉尼。優(yōu)選地，供依照本發(fā)明的方法使用的血管發(fā)生抑制劑是貝伐單 抗。如本文中使用的，術(shù)語"貝伐單抗"涵蓋滿足在選自美國、歐洲和日本的國家或地區(qū)中 獲得相同或生物相似產(chǎn)品的銷售許可必需的要求的所有相應(yīng)抗VEGF抗體或抗VEGF抗體片 段。
[0327] 為了在本文所述檢測方法中使用，技術(shù)人員有能力標(biāo)記本發(fā)明涵蓋的多肽（例如 抗體）或寡核苷酸。如本領(lǐng)域常規(guī)實踐的，可以依照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法標(biāo)記并顯現(xiàn)供 檢測mRNA水平使用的雜交探針和/或供免疫測定法方法中使用的抗體或抗體片段，常用系 統(tǒng)的非限制性例子包括使用放射性標(biāo)記物、酶標(biāo)記物、熒光標(biāo)簽、生物素-親合素復(fù)合物、 化學(xué)發(fā)光、諸如此類。
[0328] 本領(lǐng)域技術(shù)人員，例如主治醫(yī)師，能夠容易地對如本文中選擇或定義的患者/患 者組施用與化療方案組合的貝伐單抗。在某些背景中，主治醫(yī)師可以依照他/她的職業(yè)經(jīng) 驗變更、改變或修改貝伐單抗和化療方案的施用方案。因此，在本發(fā)明的某些方面，提供一 種用與化療方案組合的貝伐單抗，治療患有或懷疑患有乳腺癌，特別是局部晚期、復(fù)發(fā)性或 轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的患者或改善其總體存活和/或無進展存活的方法，其中所述患 者/患者組特征在于來自患者的生物學(xué)樣品（特別是血漿樣品）的評估，所述樣品展現(xiàn)出 VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項或多項的表達水平相對于在診斷有乳腺癌，特別是局部晚期、 復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的患者中建立的對照水平升高。本發(fā)明還提供貝伐單抗 在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療患有或懷疑患有乳腺癌，特別是局部 晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的患者，其中患者是根據(jù)本文中公開的蛋白質(zhì)標(biāo) 志物/指示物狀態(tài)選擇或表征的（即VEGFA、VEGFR2和PLGF中一項或多項的表達水平相對 于在診斷有乳腺癌，特別是局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的患者中建立的 對照水平升高）。
[0329] 技術(shù)人員會認識到局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌患者中VEGFA、 VEGFR2和PLGF中一項或多項的表達水平預(yù)示患者對將貝伐單抗添加至化療方案的敏感性 或響應(yīng)性的發(fā)現(xiàn)可能牽涉其它癌癥。
[0330] 本申請涉及下述各項。
[0331] 1. -種通過將貝伐單抗（bevacizumab)添加至化療方案，用于改進患有乳腺癌的 患者的無進展存活的方法，所述方法包括：
[0332] (a)測定患者樣品中VEGFA和/或VEGFR2的蛋白質(zhì)表達水平；并
[0333] (b)對VEGFA和/或VEGFR2的表達水平相對于在診斷有乳腺癌的患者中測定的對 照表達水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單抗。
[0334] 2. -種用于鑒定對將貝伐單抗治療添加至化療方案響應(yīng)或敏感的患者的體外方 法，所述方法包括測定來自懷疑患有或傾向于患上乳腺癌的患者的樣品中VEGFA和/或 VEGFR2的蛋白質(zhì)表達水平，由此VEGFA和/或VEGFR2的表達水平相對于患有乳腺癌的患者 中測定的對照表達水平升高指示患者對將貝伐單抗添加至所述化療方案的敏感性。
[0335] 3.貝伐單抗用于改進患有乳腺癌的患者的化療方案無進展存活的用途，包括下述 步驟：
[0336] (a)測定患者樣品中VEGFA和/或VEGFR2的蛋白質(zhì)表達水平；并
[0337] (b)對VEGFA和/或VEGFR2的表達水平相對于在診斷有乳腺癌的患者中測定的對 照表達水平升高的患者施用與化療方案組合的貝伐單抗。
[0338] 4.項1至3任一項的方法或用途，其中施用的貝伐單抗劑量為低劑量貝伐單抗。
[0339] 5.項4的方法或用途，其中所述低劑量貝伐單抗為每3周7. 5mg/kg體重。
[0340] 6.項1至3任一項的方法或用途，其中施用的貝伐單抗劑量為高劑量貝伐單抗。
[0341] 7.項6的方法或用途，其中所述高劑量貝伐單抗為每3周15mg/kg體重。
[0342] 8.項6的方法或用途，其中所述高劑量貝伐單抗為每2周10mg/kg體重。
[0343] 9. 一種預(yù)測懷疑患有、正患有或傾向于患上乳腺癌的患者對將貝伐單抗添加至化 療方案的響應(yīng)或敏感性的體外方法，包括測定患者樣品中VEGFA和/或VEGFR2的蛋白質(zhì)表 達水平。
[0344] 10.項1至9任一項的方法或用途，其中測定的蛋白質(zhì)表達水平為VEGFA和VEGFR2 的組合表達水平。
[0345] 11.項1至5和9任一項的方法或用途，其中測定的蛋白質(zhì)表達水平為VEGFA和 VEGFR2的組合表達水平。
[0346] 12.項1至9任一項的方法或用途，進一步包括測定PLGF的蛋白質(zhì)表達水平，其中 測定的蛋白質(zhì)表達水平為VEGFA和PLGF的組合表達水平。
[0347] 13.特異性探針用于制備用于預(yù)測患有、懷疑患有或傾向于患上乳腺癌的患者對 將貝伐單抗添加至化療方案的響應(yīng)或敏感性的診斷組合物的用途，包括測定患者樣品中 VEGFA和VEGFR2中一項或多項的表達水平，其中所述探針能夠檢測VEGFA和VEGFR2中一項 或多項。
[0348] 14.項13的用途，進一步包括用于測定PLGF的表達水平的探針。
[0349] 15.項13或14的用途，其中該探針為結(jié)合分子，像抗體。
[0350] 16.項1至15任一項的方法或用途，其中所述表達水平通過免疫測定法方法來檢 測。
[0351] 17.項16的方法或用途，其中所述免疫測定法方法為ELISA。
[0352] 18.項1至17任一項的方法或用途，其中所述患者樣品為血液樣品。
[0353] 19.項1至18任一項的方法或用途，其中所述患者樣品為血漿樣品。
[0354] 20.項1至19任一項的方法或用途，其中該乳腺癌為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性 HER-2陰性乳腺癌。
[0355] 21.項1至20任一項的方法或用途，其中所述化療方案包含多西他賽 (docetaxel)或帕利他賽（paclitaxel)。
[0356] 22.項1至21任一項的方法或用途，其中所述化療方案包含多西他賽。
[0357] 23.項1至22任一項的方法或用途，其中所述患者正在用一種或多種抗癌療法共 同治療。
[0358] 24.項23的方法或用途，其中所述抗癌療法為放射療法。
[0359] 25.項1至24任一項的方法或用途，其中所述樣品是在新輔助或輔助療法之前獲 得的。
[0360] 26.項1至24任一項的方法或用途，其中所述樣品是在新輔助或輔助療法之后獲 得的。
[0361] 27. -種可用于進行項1至26任一項的方法的試劑盒，包含能夠測定VEGFA、 VEGFR2和/或PLGF中一項或多項的表達水平的多肽。
[0362] 28.多肽用于在項1至26任一項中測定VEGFA、VEGFR2和/或PLGF中一項或多 項的表達水平的用途。
[0363] 29.項27的試劑盒或項28的用途，包含能夠測定VEGFA、VEGFR2和/或PLGF中一 項或多項的表達水平的多肽，其中所述多肽是適合在免疫測定法方法中使用的多肽和/或 是對VEGFA、VEGFR2或PLGF特異性的抗體。
【附圖說明】
[0364] 圖1 :在正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者中， 對貝伐單抗（低或高劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，總體生物標(biāo)志物 群的無進展存活的Kaplan Meier曲線。短虛線代表安慰劑加多西他賽。實線代表低劑量 貝伐單抗（每3周7. 5mg/kg)加多西他賽。長虛線代表高劑量貝伐單抗（每3周15mg/kg) 加多西他賽。
[0365] 圖2 :正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者中，對 貝伐單抗（低劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，生物標(biāo)志物在后續(xù)抗瘤 療法開始之前無進展存活的危害比Forest圖（安慰劑和低劑量貝伐單抗），一項兩分分析。
[0366] 圖3 :正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者中，對 貝伐單抗（高劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，生物標(biāo)志物在后續(xù)抗瘤 療法開始之前無進展存活的危害比Forest圖（安慰劑和高劑量貝伐單抗），一項兩分分析。
[0367] 圖4A和4B :正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者 中，對貝伐單抗（低或高劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，低VEGFA表達 水平（<125pg/ml)(圖4A)和高VEGFA表達水平（彡125pg/ml)(圖4B)在后續(xù)抗瘤療法開 始之前無進展存活的Kaplan Meier曲線。短虛線代表安慰劑加多西他賽。實線代表低劑 量貝伐單抗（7. 5mg/kg每3周）加多西他賽。長虛線代表高劑量貝伐單抗（15mg/kg每3 周）加多西他賽。
[0368] 圖5A和5B :正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者 中，對貝伐單抗（低或高劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，低VEGFR2表 達水平（〈llng/ml)(圖5A)和高VEGFR2表達水平（多l(xiāng)lng/ml)(圖5B)在后續(xù)抗瘤療法 開始之前無進展存活的Kaplan Meier曲線。短虛線代表安慰劑加多西他賽。實線代表低 劑量貝伐單抗（7. 5mg/kg每3周）加多西他賽。長虛線代表高劑量貝伐單抗（15mg/kg每 3周）加多西他賽。
[0369] 圖6 :正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者中，對 貝伐單抗（低或高劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，VEGFA和VEGFR2的 低組合表達水平（公式1〈-〇. 132)和高組合表達水平（公式1多-0. 132)在后續(xù)抗瘤療法 開始之前無進展存活的Kaplan Meier曲線。實線代表安慰劑加多西他賽。長虛線代表低 劑量貝伐單抗（7. 5mg/kg每3周）加多西他賽。短虛線代表高劑量貝伐單抗（15mg/kg每 3周）加多西他賽。
[0370] 圖7 :正在為局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌接受治療的患者中，對 貝伐單抗（低或高劑量）加多西他賽療法較之安慰劑加多西他賽療法，VEGFA和PLGF的低 組合表達水平（公式2〈-0. 006)和高組合表達水平（公式2多-0. 006)在后續(xù)抗瘤療法開 始之前無進展存活的Kaplan Meier曲線。實線代表安慰劑加多西他賽。長虛線代表低劑 量貝伐單抗（7. 5mg/kg每3周）加多西他賽。短虛線代表高劑量貝伐單抗（15mg/kg每3 周）加多西他賽。
[0371] 圖8 :SEQ ID NO :1，VEGFA的示例性氨基酸序列。
[0372] 圖9 :SEQ ID NO :2, VEGFR2的示例性氨基酸序列。
[0373] 圖10 :SEQ ID NO :3, PLGF的示例性氨基酸序列。
[037