合物組，分組及給藥如下表1。所有小鼠每天灌胃相應(yīng)劑量的藥物。模型組小 鼠給予同等體積溶劑0. 5%簇甲基纖維素鋼溶液化05%CMC-Na)。
[0031] 表1各組動(dòng)物處理方式
[0032]
[0033] 3、空腹血糖測(cè)定
[0034] 給藥后每周測(cè)定一次小鼠的空腹血糖，具體操作如下：給藥后，動(dòng)物禁食不禁水 6h，尾靜脈采血檢測(cè)葡萄糖水平。
[0035] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1，給藥前，KKAy模型小鼠的血糖水平很高，超過糖尿病的診斷標(biāo) 準(zhǔn)。分組后，模型組與各給藥組間無顯著差異。給藥一周，西他列汀組、小築堿組和組合物 組的空腹血糖顯著降低（P<〇. 001)，其中組合物組的血糖最低。給藥兩周和=周后，各給藥 組的降糖作用與一周后的結(jié)果類似，其中組合物組的血糖均比西他列汀組、小築堿組低，說 明西他列汀與小築堿組合物給藥比單一西他列汀、小築堿給藥具有更好的降糖效果。
[0036] 4、口服糖耐量實(shí)驗(yàn)（0GTT)
[0037] 給藥4周，動(dòng)物禁食過夜，采血作為Omin空腹血糖值，然后給予2g/kg葡萄糖灌胃 后，于30、60、120111111立個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別尾靜脈采血，檢測(cè)血糖水平，繪制糖耐量曲線，計(jì)算血 糖時(shí)間曲線下面積。
[0038] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖2A，給予葡萄糖（2g/kg) 30min、60min和120min后，西他列汀組和 組合物組的血糖值顯著低于模型組；30min和120min，小築堿組的血糖值顯著低于模型組。 如圖2B所示，相對(duì)于模型組，各給藥組AUC顯著降低。其中組合物組的AUC最低，且顯著低 于西他列汀組和小築堿組。與單一用藥比較，西他列汀和小築堿聯(lián)合用藥治療效果顯著提 高。在保證同等療效的前提下，聯(lián)合用藥可降低各藥物的給藥劑量，增強(qiáng)糖尿病患者長(zhǎng)期用 藥的耐受性，減少藥物副作用的發(fā)生幾率。
[0039] 5、對(duì)糖尿病進(jìn)展的影響
[0040] 將給藥后小鼠每周空腹血糖值與給藥前比較，如圖3所示，模型組空腹血糖值在 前2周持續(xù)升高，至第=周持平，說明糖尿病病程在持續(xù)惡化；給予小築堿或西他列汀藥物 干預(yù)，空腹血糖值得到控制，基本維持在給藥前水平，說明小築堿和西他列汀單給藥能控制 或延緩糖尿病病程的進(jìn)一步惡化，但并不能使空腹血糖明顯下降；而西他列汀和小築堿聯(lián) 合用藥能明顯降低空腹血糖，說明聯(lián)合用藥不僅能防止糖尿病病程進(jìn)一步惡化，而且能改 善已發(fā)生的糖尿病病理進(jìn)程。
[0041] 2型糖尿病是一種慢性進(jìn)行性的疾病，傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物單藥治療策略并不能 保持血糖控制的長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)。隨著糖尿病進(jìn)程的發(fā)展，所需治療劑量越來越高，易產(chǎn)生嚴(yán)重的 藥物副作用，造成糖尿病患者長(zhǎng)期用藥的耐受性降低，因此多種藥物聯(lián)合治療是糖尿病患 者長(zhǎng)期良好血糖控制的必要策略。本研究中，所用糖尿病小鼠的空腹血糖很高，處于糖尿病 病程較嚴(yán)重階段，單藥處理并不能達(dá)到理想的血糖控制，組合物不但降血糖幅度較大，相較 于單給藥僅僅控制進(jìn)程的發(fā)展，組合物還改善已發(fā)生的病理進(jìn)程；此外在相同的血糖控制 效果下，組合物避免了單藥劑量進(jìn)一步增加可能引起的不良反應(yīng)。所W本組合物有良好的 控糖作用，尤其對(duì)臨床病程較嚴(yán)重、單藥血糖控制不良的糖尿病人有很好的治療潛力。 陽0創(chuàng)實(shí)施例2 陽0創(chuàng) lX57BL/6、KKAy小鼠（SPF級(jí)，雄性），由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。 所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均適應(yīng)性喂養(yǎng)約10天后用于實(shí)驗(yàn)。
[0044] 2、動(dòng)物分組與處理方法 W45] C57化/6小鼠作為對(duì)照組，將KKAy小鼠隨機(jī)分成2組：模型組、西他列汀和小築堿 組合物組（西他列汀20mg/kg+鹽酸小築堿300mg/kg)。所有小鼠每天灌胃相應(yīng)劑量的藥 物，模型組小鼠給予同等體積溶劑0. 5%簇甲基纖維素鋼溶液化05%CMC-Na)。
[0046] 3、隨機(jī)血糖和空腹血糖測(cè)定
[0047] 給藥后每周測(cè)定一次小鼠的隨機(jī)血糖，具體操作如下：給藥后，尾靜脈采血檢測(cè)葡 萄糖水平。給藥后每周測(cè)定一次小鼠的空腹血糖，禁食不禁水化后，尾靜脈采血檢測(cè)葡萄 糖水平。
[0048] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4,給藥前，KKAy模型小鼠的血糖水平很高，超過糖尿病的診斷標(biāo) 準(zhǔn)。分組后，模型組與組合物組間無明顯差異。給藥一周W后，組合物組的隨機(jī)血糖和空腹 血糖降低，說明西他列汀與小築堿組合物（西他列汀20mg/kg+鹽酸小築堿300mg/kg)能很 好地控制糖尿病小鼠的血糖水平。 W49] 實(shí)施例3
[0050] 西他列汀與鹽酸小築堿組合物片劑制備
[0051] 西他列汀 50g 鹽酸小築堿 300g 微晶纖維素 240g 低取代甲基纖維索 硬脂酸摸 4備 2%屬丙甲基纖維素溶嫩 疆疊；
[0052] 制備工藝：將處方中微晶纖維素和低取代甲基纖維素過80目篩，稱量處方量的西 他列汀、鹽酸小築堿與微晶纖維素和低取代甲基纖維素混合均勻，加入2%徑丙甲基纖維素 溶液適量制粒，干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸儀混勻，壓片，即得1000片。 陽〇5引實(shí)施例4
[0054] 西他列汀與鹽酸小築堿組合物膠囊劑的制備 陽化引 西他列汀 20g 鹽酸小裴堿 300g 微晶纖維素 240g 交聯(lián)臻甲基纖維素鋼 16g 微粉鞋膠 60g 硬脂酸鎮(zhèn) 4g 5%聚乙贈(zèng)郵咯燒酣水溶液 適量
[0056] 制備工藝：將處方中微晶纖維素等輔料分別過80目篩，稱量處方量的西他列汀、 鹽酸小築堿與各輔料混合均勻后，加入5%聚乙締化咯燒酬水溶液制軟材，制粒，干燥，整 粒，填裝膠囊即得1000粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于，包含作為有效成分的西他列汀或其可 藥用鹽和小檗堿或其可藥用鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述西他列汀可藥用鹽為磷酸西他 列汀和硫酸西他列汀中的一種。3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述小檗堿可藥用鹽為鹽酸小檗堿、 硫酸小檗堿和硝酸小檗堿中的一種。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述西他列汀或其可藥用鹽以西他 列汀計(jì)與所述小檗堿或其可藥用鹽以鹽酸小檗堿計(jì)的濃度比為1:15~1:6。5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包括可藥用輔料。6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服給藥的劑型。7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述口服給藥的劑型為溶液劑、片 劑、膠囊劑或顆粒劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療糖尿病的藥物組合物，包含作為有效成分的西他列汀或其可藥用鹽和小檗堿或其可藥用鹽。利用該組合物可有效降低血糖水平和改善機(jī)體葡萄糖耐受水平，其效果顯著優(yōu)于單一使用西他列汀或小檗堿，在保證同等療效的前提下，聯(lián)合用藥可降低各藥物的給藥劑量，增強(qiáng)糖尿病患者長(zhǎng)期用藥的耐受性，減少藥物副作用的發(fā)生幾率，另外，聯(lián)合用藥不僅能防止糖尿病病程進(jìn)一步惡化，而且能改善已發(fā)生的糖尿病病理進(jìn)程。
【IPC分類】A61P3/10, A61K31/4375, A61K31/4985
【公開號(hào)】CN105213398
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510590243
【發(fā)明人】程翼宇, 范驍輝, 王毅
【申請(qǐng)人】浙江大學(xué)
【公開日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2015年9月16日