組合物及其在抗急性腎衰藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性腎功能衰竭（AcuteRenalFailure,ARF)是由多種原因引起的臨床綜合征， 可見于臨床各科病人，發(fā)病率高且往往帶來嚴重后果，其特點為短期內(nèi)（數(shù)小時至數(shù)天）腎 功能急劇下降，臨床表現(xiàn)為急性少尿（尿量<400mLPd)或無尿（尿量〈lOOmLPd)，體內(nèi)氮質(zhì) 代謝產(chǎn)物排出產(chǎn)生障礙，迅速出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，水及電解質(zhì)、酸堿平衡素亂，并引起全身各系 統(tǒng)相應(yīng)功能失調(diào)。引起急性腎衰的主要因素是腎血流量的急劇減少，W及由于腎組織缺血 引起的氧化應(yīng)激和細胞損傷，最終導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)的破壞和功能的惡化。目前臨床上尚 無公認的治療急性腎衰有效的藥物，僅能通過糾正水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒等對癥治療 措施改善癥狀，后期還需要通過血液透析維持機體機能。在改善腎臟血流灌注障礙和減輕 腎組織損傷方面有明顯療效的臨床藥物少見。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Fan-YuMengetal.，2011. SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗急性腎衰活性進行了評價， 其具有抗急性腎衰活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為5%和95%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物用于治療急性腎衰的用途，即用于制備治療急性腎衰 藥物的用途。
[0009] 本發(fā)明的組合物對急性腎衰疾病有明顯的治療作用。
[0010] 通過我們的研究發(fā)現(xiàn)組合物能夠改善腎臟的功能。
[0011] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[001引化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發(fā)表的文獻 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0014]
[0015] 實施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0016] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攬拌化?；髮⒎磻?yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1.0， v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末巧08mg，71 % )。
[0017] 電NMR巧OOMHz,DMSO-de) 5 13. 40(S,1H)，6. 10(S,1H)，5. 63(S,1H)，5. 53(S,1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d,J= 10.8Hz, 4H)，2. 96 (s,IH)，2. 20 (s,IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s,IH)，1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，1. 69 (s,IH)，1. 58 (dd,J= 22. 2，8.甜z, 4H)，1. 51 (s, 1 H)，1. 47 (s,IH)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s,IH)，1. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 (m, 9H), 0. 94-0. 85 (m,6H).
[0018] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) 5 211. 46(s), 209. 14(s), 170. 06(s), 161. 12(s), 143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s), 45. 77 (s), 40. 67 (s), 38. 57 (s), 38. 32 (s), 35. 04 (s), 33. 55 (s), 33. 27 (s), 29. 85 (s), 28. 98 (s), 26. 71 (s), 25. 50 (s), 24. 05 (s), 22. 31 (s), 21. 06 (s), 20. 56 (s), 20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0019]HRMS(ESUm/z[M-田calcdforC3化擊。06:715. 2032;found715. 2027.
[0020]
[0021]實施例3SchiglautoneA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成 [002引將化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于15血乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol)，艦化鐘（168mg，1.0mmol)和[I比咯燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集棟色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（215. 8mg，62% )。
[0023]電NMR巧OOMHz, DMS0-d6) 5 13. 06(S,1H)，6. 10(S,1H)，5. 65化J = 43. OHz, 2H)， 3. 61(s,2H),3. 52(s,2H),3. 01(s,IH),2. 77(s,IH),2. 67 (d, J=14. 2Hz, 4H),2. 51(s,8H), 2. 37(s,2H)，2. 23(s,IH)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73(s,IH)，1. 68 (d, J=3.甜z，8H)，1.61-1.53(m，4H)，1.44(d，J = 64.7Hz，2H)，1.28(dd，J = 21.0,9.0Hz，4H)，1.08-0.98(m，4H)，0.96(d，J = 20.0Hz, 6H), 0.94 (d，J = 20.0Hz, 3H), 0.90 (d，J = 20.0 Hz, 3H)，0. 86 (d, J = 20.0 Hz, 3H).
[0024] 口C匪R(125MHz，DMS0-d6) 5 211. 57(s), 209. 27 (s), 170. 21(s), 161. 23(s), 1 43. 64 (s),132. 16 (s),127.88(s),86. 09 (s),82. 5