一種熱敏硅質(zhì)體及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物控制釋放領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種熱敏硅質(zhì)體及其制備 方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，全世界大約40%已上市藥物和80%以上研發(fā)中的新藥屬于水難溶性藥物。 由于水溶性差，常常難以達到治療要求的生物利用度，或難以制成供靜脈給藥的制劑，使得 大量重要的藥品不能充分發(fā)揮療效，造成藥物劑量大、療效小，以及嚴重的毒副作用，大大 限制了水難溶性藥物的應(yīng)用。
[0003] 而腫瘤微環(huán)境中障礙的存在使得均勻有效的把藥物輸送到腫瘤位置變得很復(fù)雜， 臨床上在腫瘤位置有效毒殺腫瘤細胞所需的藥物劑量常常會引起正常細胞的嚴重損傷以 及各種副作用。熱療已經(jīng)顯示其具有增強藥物載體在實體瘤中的外滲，能夠克服藥物遞 送的障礙。熱敏載體的使用提供了一種觸發(fā)高濃度活性藥物在目標區(qū)域中迅速釋放的機 制。熱敏脂質(zhì)體（TSL)，與一個外部熱源相結(jié)合，例如微波或紅外激光器，可在局部組織溫 度升高的區(qū)域釋放它們所載的藥物，以提高局部藥物的遞送。熱敏脂質(zhì)體與高溫結(jié)合已經(jīng) 呈現(xiàn)出良好的治療效果。與在生理溫度范圍內(nèi)能保持穩(wěn)定，但不釋放藥物的非熱敏脂質(zhì)體 (NTSL)相比，熱敏脂質(zhì)體在加熱時會經(jīng)歷一個相變，呈現(xiàn)出更高的滲透性，釋放所載藥物。
[0004] 高強度聚焦超聲束（HIFU)可以在距波源一定距離的位置校準成一個毫米級面積 的焦斑，用于非侵入性消融腫瘤，對腫瘤位置進行較長時間的持續(xù)照射，產(chǎn)生熱消融，從而 直接殺傷腫瘤。與其它方法相比，HIFU作為一種定點刺激工具，具有獨特的優(yōu)勢，因為它可 以傳播到深部組織，也可以聚焦到特定的位置。這種局部治療依賴于藥物載體的穩(wěn)定性和 熱觸發(fā)的藥物釋放能力，以及對目標區(qū)域溫度局部升高的精確控制等。一般情況下，載有藥 物的載體在其物理完整性受到干擾前，其在生理條件下會保持穩(wěn)定。一個理想的藥物輸送 過程應(yīng)該如下：首先，載體裝載藥物在血液中循環(huán)；然后，包載的藥物在一個合適的刺激下 以一定的速率被控制釋放。
[0005]目前，高強度聚焦超聲束（HIFU)被用來加速熱敏脂質(zhì)體的藥物釋放。傳統(tǒng)熱敏脂 質(zhì)體在約42°C-45°C范圍內(nèi)引發(fā)藥物釋放，藥物釋放的時間大于30分鐘，而低溫熱敏脂質(zhì) 體（LTSL)能在約39°C-40°C的溫度范圍于數(shù)秒鐘內(nèi)釋放其包載的藥物。由于高強度聚焦超 聲束激發(fā)，較大脂質(zhì)體OlOOnm)的破裂和較小脂質(zhì)體（<100nm)的膜孔狀缺陷的產(chǎn)生可能 是導(dǎo)致藥物釋放的主要原因；在照射期間也會發(fā)生慣性空化作用。但是，脂質(zhì)體主要的缺點 是在生理條件下缺乏穩(wěn)定性，這往往會導(dǎo)致包封的藥物在到達目標區(qū)域之前過早釋放。因 此，需要研發(fā)更穩(wěn)定的熱敏脂質(zhì)體。
[0006] 近年來，硅質(zhì)體，一種新型有機-無機納米雜化物引起廣泛關(guān)注。這種仿生材料從 三烷氧基硅烷化雜合脂質(zhì)衍生而來，其能夠形成如脂質(zhì)體一樣封閉的雙層囊泡結(jié)構(gòu)，尤其 是在硅質(zhì)體囊泡表面共價地覆蓋著硅氧烷骨架的原子層。研究表明：硅質(zhì)體能夠呈現(xiàn)出較 好的控制藥物釋放的性能，對于抵抗表面活性劑溶解具有極高的穩(wěn)定性，耐酸堿處理，能夠 長期貯存。聚有機硅氧烷表面的原子層使硅質(zhì)體比常規(guī)的脂質(zhì)體具有更高的形態(tài)穩(wěn)定性， 而與二氧化硅納米粒子相比，脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)又使其具有較低的剛性和密度。因此，硅質(zhì)體同 時結(jié)合了脂質(zhì)體和二氧化硅兩者的優(yōu)點，是一種理想的藥物載體，能滿足目前對藥物載體 的需求。但是，這種穩(wěn)定的硅質(zhì)體也具有如下缺陷：藥物釋放太慢，不能在靶點部位維持有 效濃度，可能導(dǎo)致腫瘤的耐藥性。
[0007] 因此，有必要提供一種克服現(xiàn)有技術(shù)不足的、與高強度聚焦超聲束（HIFU)結(jié)合用 于控制疏水性藥物釋放的藥物遞送載體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的旨在提供一種與高強度聚焦超聲束（HIFU)結(jié)合用于控制疏水性藥 物釋放的藥物遞送載體，其對高強度聚焦超聲束（HIFU)和溫度具有良好的敏感性，制備工 藝簡單、無污染、產(chǎn)量高、成本低且效率高。
[0009] 因此，第一方面，本發(fā)明提供了一種熱敏硅質(zhì)體，其與高強度聚焦超聲束（HIFU) 結(jié)合用于控制疏水性藥物釋放，該熱敏硅質(zhì)體包括以下各成份：
[0010] 硅質(zhì)體形成脂質(zhì)；
[0011] 二棕櫚酰磷脂酰膽堿；
[0012] 單硬脂酰磷脂酰膽堿；和
[0013] 聚乙二醇2000-二棕櫚?；字Ｒ掖及贰?br>[0014] 在第一方面的熱敏硅質(zhì)體中，硅質(zhì)體形成脂質(zhì)具有如下結(jié)構(gòu)：
[0016] 在第一方面的熱敏硅質(zhì)體中，各成份的重量份數(shù)為：
[0018] 優(yōu)選地，各成份的重量份數(shù)為：
[0019]
[0020] 本發(fā)明熱敏硅質(zhì)體的成份還可以包括活性劑，各成份的重量份數(shù)為：
[0021]
[0022] 其中，活性劑可以選自阿霉素、紫杉醇、尼羅紅、多西紫杉醇、長春新堿、順鉬、洛莫 司汀、高三尖杉酯堿、六甲蜜胺、氨魯米特中的一種或多種。
[0023] 在第一方面的熱敏硅質(zhì)體中，熱敏硅質(zhì)體的相變溫度為39.(TC-45. (TC。
[0024] 在第一方面的熱敏硅質(zhì)體中，熱敏硅質(zhì)體的囊泡表面共價覆蓋硅氧烷網(wǎng)絡(luò)骨架。
[0025] 在第一方面的熱敏硅質(zhì)體中，熱敏硅質(zhì)體的粒徑范圍為50nm-300nm。
[0026] 第二方面，本發(fā)明提供了一種制備熱敏硅質(zhì)體的方法，該方法包括下述步驟：
[0027] (1)將硅質(zhì)體形成脂質(zhì)在酸性乙醇溶液中水解，孵育30min;
[0028] (2)將溶解有二棕櫚酰磷脂酰膽堿、單硬脂酰磷脂酰膽堿和聚乙二醇2000-二棕 櫚?；字Ｒ掖及返穆确氯芤杭尤氲讲襟E（1)的水解液中，均勻混合；或者將溶解有二 棕櫚酰磷脂酰膽堿、單硬脂酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇2000-二棕櫚?；字Ｒ掖及泛突?性劑的氯仿溶液加入到步驟（1)的水解液中，均勻混合；
[0029] (3)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去步驟（2)所得混合液中的溶劑，在真空下干燥過夜；
[0030] (4)將水加入到步驟（3)所得到的固體薄膜中，在水浴中進行水化，再渦旋振蕩， 最后進行超聲，即可得到本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體。
[0031] 在第二方面的方法中，其中步驟（1)中的酸性乙醇溶液的pH為3. 0,孵育是在 40°C的溫度下進行的。
[0032] 在第二方面的方法中，其中步驟（4)中的水浴的溫度為60°C，水化進行30min，渦 旋振蕩進行20min，超聲進行5-10min。
[0033] 第三方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體與高強度聚焦超聲束（HIFU)結(jié)合 在控制疏水性藥物釋放中的用途。
[0034] 在第三方面的用途中，熱敏硅質(zhì)體通過下述方式被施用到患者：
[0035] 靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給 藥、腦室內(nèi)給藥、經(jīng)鼻噴、肺吸入和口服給藥。
[0036] 此外，本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他合適的方式施 用到患者。
[0037] 在第三方面的用途中，使用高強度聚焦超聲束（HIFU)照射的參數(shù)設(shè)置為：電壓值 范圍為185mV-190mV，占空比范圍為25% -35%。
[0038] 在第三方面的用途中，使用高強度聚焦超聲束照射患者的目標區(qū)域的時間至少為 3min〇
[0039] 在第三方面的用途中，患者的目標區(qū)域通過高強度聚焦超聲束（HIFU)照射而被 加熱到 41.(TC-42. (TC。
[0040] 本發(fā)明通過將熱敏脂質(zhì)和具有共價連接的聚乙二醇分子的脂質(zhì)摻入到硅質(zhì)體中， 制備得到了與高強度聚焦超聲束（HIFU)結(jié)合用于控制疏水性藥物釋放的熱敏硅質(zhì)體。預(yù) 期在硅質(zhì)體中引入這類具有共價連接的聚乙二醇分子的脂質(zhì)會增加膜的通透性，在HIFU 照射下由于膜的不穩(wěn)定性和膜孔的生成可使內(nèi)載藥物快速釋放。包載活性劑的熱敏硅質(zhì)體 被有效地輸送至腫瘤組織，然后通過HIFU照射靶向位置產(chǎn)生慣性空化和溫度升高，從而引 起活性劑從熱敏硅質(zhì)體中快速釋放。
[0041] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，至少具有以下的優(yōu)點：
[0042] (1)本發(fā)明通過添加硅質(zhì)體形成脂質(zhì)和聚乙二醇2000-二棕櫚?；字Ｒ掖?胺，顯著提高了硅質(zhì)體的HIFU響應(yīng)性能和溫度敏感性。
[0043] (2)本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體相對于脂質(zhì)體具有更高的穩(wěn)定性，并且疏水性藥物的包 封率均高于80%。
[0044] (3)本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體具有優(yōu)良的生物相容性，其制備工藝簡單、無污染、產(chǎn)量 高、成本低且效率高。所得的熱敏硅質(zhì)體相比于非HIFU和溫度敏感硅質(zhì)體能呈現(xiàn)出有效的 HIFU響應(yīng)性能并能顯著提高治療效果，顯示出廣闊的應(yīng)用前景。
[0045] (4)本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體可以保證藥物只在需要治療的指定區(qū)域內(nèi)發(fā)生釋放。它 不僅能增加藥物的局部濃度，達到最大的治療效果和最小的副作用，而且還可以避免由于 全身給藥對人體造成的損害。
[0046] (5)本發(fā)明的熱敏硅質(zhì)體所釋放的藥物可以與HIFU照射所產(chǎn)生的熱發(fā)生協(xié)同效 應(yīng)。
[0047] 綜上，這種熱敏硅質(zhì)體系統(tǒng)能夠成為被HIFU有效控制釋放行為的藥物載體，在