美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑，其包含膚等。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫外線福射被認(rèn)為是斑（斑疹）和皮膚的雀斑的一個(gè)原因。因紫外線照射形成色 素沉著的過程，大致可分為=個(gè)階段：黑素細(xì)胞的增殖，是黑素化限速酶的酪氨酸酶的合成 和激活，和從黑素細(xì)胞到角化細(xì)胞的黑色素小體運(yùn)輸。特別是，UVB福射后旁分泌地作用于 來自表皮角化細(xì)胞的黑素細(xì)胞的細(xì)胞因子很大程度設(shè)及前兩個(gè)階段，和迄今已經(jīng)報(bào)道了內(nèi) 皮縮血管膚-1 (ET-I)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子化FGF)，a-黑素細(xì)胞刺激素（aMSH)，膜 結(jié)合的干細(xì)胞生長因子（SCF)，一氧化氮（NO)等。因此，可W通過抑制運(yùn)些細(xì)胞因子，例如， 通過抑制內(nèi)皮縮血管膚-1 (非專利文獻(xiàn)1)的表達(dá)來抑制色素沉著。
[0003] 皮膚是由表皮層和真皮層組成的，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除了表皮層細(xì)胞，conifered包 膜（CE),其是一個(gè)邊緣結(jié)構(gòu)，還在屏障功能中具有重要作用。因?yàn)楸砥そ琴|(zhì)分化，形成CE 的前體蛋白出現(xiàn)在從棘層上層跨越到顆粒層的位置。然后，在到達(dá)角質(zhì)層的過程中，運(yùn)些 蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基和谷氨酷胺殘基間形成異膚鍵，并因此發(fā)生交聯(lián)和不溶化，從而完成 CE。另外，經(jīng)由多胺的谷氨酷胺殘基之間形成的偽異膚鍵的存在也是已知的。運(yùn)些鍵的形 成是通過轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶（TGase)催化的，轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶是與表皮角化的分化相關(guān)聯(lián)產(chǎn)生的 酶。轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶包括幾個(gè)同工酶，其中，存在于細(xì)胞質(zhì)的TGase3和膜結(jié)合TGasel被推測 為在形成CE中具有重要作用。轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶負(fù)責(zé)交聯(lián)結(jié)構(gòu)蛋白，但是在表皮在深空間仍然 未分化的階段不具有粘附蛋白的功能。然后，有一個(gè)巧妙的機(jī)制，其中當(dāng)表皮成熟和分化， 具有低活性的前體逐漸具有活性和開始運(yùn)作。構(gòu)成CE的前體蛋白的例子包括內(nèi)披蛋白， 兜甲蛋白，小的富含脯氨酸的蛋白質(zhì)（SPR，角質(zhì)蛋白），抑半脫氨酸蛋白酶蛋白A，彈性蛋白 酶蛋白（elafin)，聚絲蛋白，角蛋白，包斑蛋白（envoplakin)，橋粒組成蛋白（desmosome constitutingprotein) ,squireline，膜聯(lián)蛋白I和PAI-2。當(dāng)運(yùn)些前體蛋白增加,CE也增 加，因此，屏障功能改進(jìn)。聚絲蛋白是在表皮的顆粒細(xì)胞中產(chǎn)生的堿性蛋白之一，并且具有 通過形成角質(zhì)層，從而改善屏障功能，抑制對(duì)異物的免疫應(yīng)答的作用，角質(zhì)層是用于改善特 應(yīng)性皮炎的功能所必需的。在被生物合成為前體聚絲蛋白原，形成角質(zhì)層的階段，憐酸聚絲 蛋白原經(jīng)受去憐酸化和有限的水解而分解W形成聚絲蛋白。此外，聚絲蛋白被降解，形成天 然保濕因子（NMF)。干燥也是使特應(yīng)性皮炎惡化的一個(gè)因素?？蒞想象的是，為NMF源的聚 絲蛋白的增加和表皮透明質(zhì)酸的產(chǎn)生的促進(jìn)也提高了保水性和與NMF同樣地改善皮膚干 燥，從而改善特應(yīng)性皮炎。
[0004] 因此，轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶UTGM1)，內(nèi)披蛋白（ivl)，角蛋白IO(KlO)和聚絲蛋白（FLG) 的表達(dá)為分化過程的最后階段的一個(gè)標(biāo)識(shí)。通過促進(jìn)轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶1，內(nèi)披蛋白，角蛋白10 和聚絲蛋白的表達(dá)，表皮代謝，即表皮角化細(xì)胞的代謝被促進(jìn)，使得表皮角化細(xì)胞也不會(huì)在 皮膚表面作為斑（斑疹）或雀斑而被保留，能促進(jìn)從皮膚釋放黑色素顆粒。此外，由于特應(yīng) 性皮炎與聚絲蛋白的蛋白質(zhì)減少和保濕性能力的惡化相關(guān)聯(lián)，聚絲蛋白基因表達(dá)的增強(qiáng)和 透明質(zhì)酸合酶2基因的表達(dá)增強(qiáng)有助于特應(yīng)性皮炎的改善。
[0005] 非專利文獻(xiàn)2描述了，當(dāng)膠原口服給予膠原合成被抑制到正常的小鼠的40%的偽 老齡小鼠時(shí)，所述膠原合成量恢復(fù)到98%，并且皮膚周轉(zhuǎn)被促進(jìn)了約20%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，本 實(shí)驗(yàn)結(jié)果被歸因于促進(jìn)支承皮膚的基底層的真皮層的膠原合成，和與運(yùn)相關(guān)的表皮代謝的 活化。然而，非專利文獻(xiàn)2缺少關(guān)于膠原膚混合物等的說明，并沒有顯示促進(jìn)美白的效果， 因?yàn)閷?shí)驗(yàn)使用了偽老齡小鼠，其中膠原的合成被異常降低。
[0006] 非專利文獻(xiàn)3描述了，從水母來源的膠原膚混合物具有抗氧化作用，并減少黑色 素的量。但是，由于非專利文獻(xiàn)3的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)不同于本說明書的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，并不能進(jìn)行與本 發(fā)明的效果的比較，我們制備了非專利文獻(xiàn)3的膠原膚混合物，如在后述的比較例24所述， 并做了評(píng)價(jià)試驗(yàn)。其結(jié)果是，得W掲示的是，非專利文獻(xiàn)3的膠原膚混合物效果顯著劣于本 發(fā)明的效果。
[0007] 非專利文獻(xiàn)4描述了鹿角膠有聚絲蛋白表達(dá)促進(jìn)能力。然而，如從后述的比較例 26可知，使用商購的鹿角膠進(jìn)行的評(píng)價(jià)試驗(yàn)，其顯示，該鹿角膠效果顯著劣于本發(fā)明的效 果。
[0008] 非專利文獻(xiàn)5報(bào)告，來源于娃魚皮的膠原膚可改善特應(yīng)性皮炎，如頸背部得分所 示的。然而，通過使用購買的海洋膠原膚W在如后述的比較例27中描述的方式進(jìn)行的評(píng)價(jià) 試驗(yàn)顯示，該海洋膠原膚效果顯著劣于本發(fā)明的效果。
[0009] 專利文獻(xiàn)1描述，用于通過=膚改善特應(yīng)性皮炎引起的皮膚痊癢感的外用制劑。 專利文獻(xiàn)1的膚不同于本發(fā)明的膚序列，專利文獻(xiàn)1的膚的預(yù)期的用途是改善特應(yīng)性皮炎 引起的皮膚痊癢感，不同于通過本發(fā)明實(shí)質(zhì)改善特應(yīng)性皮炎本身。專利文獻(xiàn)2中報(bào)告，當(dāng)使 用相似于專利文獻(xiàn)1膠原膚的膠原膚時(shí)，在所有測量的項(xiàng)目中沒有觀察到顯著差異，所有 測量的項(xiàng)目包括特應(yīng)性皮炎引起的皮膚痊癢感，在血液中總I姐量的測定值，經(jīng)表皮水份 丟失（TEWL)，和在皮膚中嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)。此外，購買了運(yùn)些膠原膚和同時(shí)相 比運(yùn)些膠原膚，如在后述的比較例25中所述，并且證實(shí)運(yùn)些膠原膚效果顯著劣于本發(fā)明的 效果。
[0010] 引用列表
[0011] 專利文獻(xiàn)
[0012] 專利文獻(xiàn) 1:特開 2003-137807
[0013]專利文獻(xiàn) 2:W02011/070767
[0014] 非專利文獻(xiàn)
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 技術(shù)問題
[0021] 要由本發(fā)明解決的問題是提供一種優(yōu)良的美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑。
[002引解決問題的方案
[0023] 通過大量的努力，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)選自由Hyp-Gly,Pro-Ala-Gly,Gly-Pro, Glu-Hyp-Gly, (Pro_Hyp_Gly)g， （Pro_Hyp_Gly)2，Pro_Hyp_Gly，Glu-Hyp，Ala_Hyp_Gly， Ser-Hyp-Gly和化e-Hyp組成的組的膚具有優(yōu)良的內(nèi)皮縮血管膚-I表達(dá)的抑制效果，并且 還具有促進(jìn)轉(zhuǎn)谷氨酷胺酶1，內(nèi)披蛋白，角蛋白10,聚絲蛋白和透明質(zhì)酸合酶2的表達(dá)的效 果，終于完成了本發(fā)明。具體地說，本發(fā)明如下。
[0024] [1] -種美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑，其含有選自由W下組成的組的膚或 其藥學(xué)上可接受的鹽：Hyp-Gly，Pro-Ala-Gly,Gly-Pro，Glu-Hyp-Gly, (Pro-Hyp-Gly)S, (Pro-Hyp-Gly)Z,Pro-Hyp-Gly，Glu-Hyp，Ala-Hyp-Gly，Ser-Hyp-Gly和F*he-Hyp。
[0025] [2]根據(jù)[1]記載的美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑，含有膠原膚混合物，所述膠 原膚混合物含有選自由W下組成的組的膚或其藥學(xué)上可接受的鹽：Hyp-Gly,Pro-Ala-Gly, Gl}f-P;ro，Glu-Hyp-Gly,巧ro-Hyp-Gly)5，（Pro-Hyp-Gly)2，Pro-Hyp-Gly,Glu-Hyp, Ala-Hyp-Gly，Ser-Hyp-Gly和化e-Hyp，使得所述膚或其藥物學(xué)上可接受的鹽的總含量為 1. 6重量％或更多。
[0026] [3]根據(jù)[1]記載的美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑，含有膠原膚混合物，所述膠 原膚混合物含有選自由W下組成的組的膚或其藥學(xué)上可接受的鹽：Hyp-Gly,Pro-Ala-Gly, Gly-Pro,Glu-Hyp-Gly,Glu-Hyp,Ala-Hyp-Gly,Ser-Hyp-Gly和F*he-Hyp，使得所述膚或其 藥物學(xué)上可接受的鹽的總含量為1. 6重量％或更多。
[0027] [4]根據(jù)[1]至[3]中的任一項(xiàng)的美白促進(jìn)劑或特應(yīng)性皮炎改善劑，其通過口服或 經(jīng)皮給藥。
[0028][引一種內(nèi)皮縮血管膚-1表達(dá)抑制劑，包括選自由W下組成的組的膚或其 藥學(xué)上可接受的鹽：Hyp-Gly,Pro-Ala-Gly,Gly-Pro，Glu-Hyp-Gly, (Pro