一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開(kāi)發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類(lèi)衍 生物，它作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中 胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來(lái)根除幽門(mén)螺旋桿 菌。
[0003] 蘭索拉唑是新型質(zhì)子栗抑制劑，是奧美拉唑的升級(jí)換代產(chǎn)品，蘭索拉唑因在吡啶 環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上， 親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛?磺酰衍生物而發(fā)揮藥效，對(duì)HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了蘭索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公開(kāi)了蘭索拉唑的無(wú) 水晶型（I型）及蘭索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A 晶型及B晶型，事實(shí)上，B晶型是不穩(wěn)定的，為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會(huì)經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公開(kāi)了一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的 X射線粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開(kāi)了蘭索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時(shí)具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、1L022、1L789、12. 610、13. 54U20. 603、 21.862、26. 242時(shí)具有特征峰。
[0007] CN1681802A公開(kāi)了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時(shí)也公 開(kāi)了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
[0008] CN103664889A也公開(kāi)了一種蘭索拉唑晶型化合物。
[0009] 蘭索拉唑具有一個(gè)手性中心硫原子，因此具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。研究表明（R)_構(gòu) 型的蘭索拉唑藥效明顯優(yōu)于蘭索拉唑消旋體，且光學(xué)活性的蘭索拉唑毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而，根據(jù)蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過(guò)程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，這些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性，但是本發(fā)明人在對(duì)上述某些晶型的雜質(zhì)進(jìn)行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉唑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的蘭索拉唑化合物晶體。
[0012]

【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物。
[0013] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，所述的組合物由蘭索拉唑、精氨酸組成；所述的 蘭索拉唑?yàn)榫w，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 優(yōu)選地，所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、0. 001-0. 003重量份的精氨酸組成。
[0015] 優(yōu)選地，所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、0. 002重量份的精氨酸組成。
[0016] 優(yōu)選地，所述組合物粉針劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取蘭索拉唑晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0017] 優(yōu)選地，所述蘭索拉唑的晶體的制備方法包括以下步驟： 取蘭索拉唑原料藥，加入35°C的體積為蘭索拉唑重量11倍的丙酮、2-吡咯烷酮的混合 溶劑中，丙酮、2-吡咯烷酮體積比為3:2,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上 施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為0. 3T的恒定磁場(chǎng)，并在該恒定磁場(chǎng)的條件下向溶液中滴加體積為蘭索拉 唑重量10倍的蒸餾水；滴加完成后，靜置2小時(shí)，再在0. 6T的恒定磁場(chǎng)的條件下加入體積 為蘭索拉唑重量的4倍的乙酸乙酯，靜置0. 5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到所述的蘭索 拉唑化合物。
[0018] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的蘭索拉唑新晶 型，該蘭索拉唑晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著 降低，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度， 利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極 低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實(shí)施例1:蘭索拉唑晶體的制備 取蘭索拉唑原料藥，加入35°C的體積為蘭索拉唑重量11倍的丙酮、2-吡咯烷酮的混合 溶劑中，丙酮、2-吡咯烷酮體積比為3:2,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上 施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為0. 3T的恒定磁場(chǎng)，并在該恒定磁場(chǎng)的條件下向溶液中滴加體積為蘭索拉 唑重量10倍的蒸餾水；滴加完成后，靜置2小時(shí)，再在0. 6T的恒定磁場(chǎng)的條件下加入體積 為蘭索拉唑重量的4倍的乙酸乙酯，靜置0. 5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到所述的蘭索 拉唑化合物。
[0022] 制備得到的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0023] 實(shí)施例2:蘭索拉唑組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的蘭索拉唑晶體1重量份，精氨酸〇. 001重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取蘭索拉唑晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 實(shí)施例3:蘭索拉唑組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的蘭索拉唑晶體1重量份，精氨酸〇. 002重量份。
[0026] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取蘭索拉唑晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0027] 實(shí)施例4:蘭索拉唑組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的蘭索拉唑晶體1重量份，精氨酸〇. 003重量份。
[0028] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取蘭索拉唑晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0029] 試驗(yàn)例1:穩(wěn)定性試驗(yàn)中雜質(zhì)檢查 按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號(hào)為001、002、003 ; 對(duì)照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p.l69-171°C(分解）。
[0030] 對(duì)照品2 :按照CN1681802A實(shí)施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對(duì)照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥 雜質(zhì)檢查方法：參照"蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、檢查及控制"【夏桂民， 等.蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、檢查及控制.藥物分析雜質(zhì)，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法測(cè)定各樣品中的各雜質(zhì)含量。結(jié)果見(jiàn)表1所示： 表1蘭索拉唑穩(wěn)定性試驗(yàn)中雜質(zhì)檢查
試驗(yàn)例2:流動(dòng)性試驗(yàn) 方法：按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號(hào)為001、002、003，分別取樣，采用固定漏斗法， 將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使蘭索拉唑從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部 與漏斗口接觸，測(cè)出蘭索拉唑堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角9 )。結(jié)果見(jiàn)表2所示： 表2蘭索拉唑的流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)例3:溶出度試驗(yàn) 按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號(hào)為001、002、003 ; 對(duì)照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p.l69-171°C(分解）。
[0031] 對(duì)照品2 :按照CN1681802A實(shí)施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對(duì)照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥 方法：將不同的蘭索拉唑按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC法第二法 考察溶出度。以PH6. 8磷酸鹽緩沖液900mL為溶出介質(zhì)，溫度為37°C，轉(zhuǎn)速為75r?min\ 每個(gè)待測(cè)樣品中的藥物量為30mg。采用紫外分光光度法分別于5、10、15、20和30min取樣 進(jìn)行溶出度測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)為284nm，在5-25mg?L1內(nèi)線性關(guān)系良好，回收率、精密度實(shí)驗(yàn) 均符合方法學(xué)要求。結(jié)果見(jiàn)表3: 表3蘭索拉唑的溶出度考察結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，其特征在于：所述的組合物由蘭索拉唑、精 氨酸組成；所述的蘭索拉唑?yàn)榫w，使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，其特征在于：所述組合物 由1重量份的蘭索拉唑、〇. 001-0. 003重量份的精氨酸組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，其特征在于：所述組合物 由1重量份的蘭索拉唑、〇. 002重量份的精氨酸組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，其特征在于，所 述組合物粉針劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取蘭索拉唑晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，其特征在于，所述蘭索拉 唑的晶體的制備方法包括以下步驟： 取蘭索拉唑原料藥，加入35°C的體積為蘭索拉唑重量11倍的丙酮、2-吡咯烷酮的混合 溶劑中，丙酮、2-吡咯烷酮體積比為3:2,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上 施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為0. 3T的恒定磁場(chǎng)，并在該恒定磁場(chǎng)的條件下向溶液中滴加體積為蘭索拉 唑重量10倍的蒸餾水；滴加完成后，靜置2小時(shí)，再在0. 6T的恒定磁場(chǎng)的條件下加入體積 為蘭索拉唑重量的4倍的乙酸乙酯，靜置0. 5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到所述的蘭索 拉唑化合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由蘭索拉唑、精氨酸組成。所述的蘭索拉唑?yàn)樾戮突衔铮褂肅u-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的蘭索拉唑，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P1/04, C07D401/12, A61K31/4439
【公開(kāi)號(hào)】CN105106205
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510633293
【發(fā)明人】楊獻(xiàn)美
【申請(qǐng)人】楊獻(xiàn)美
【公開(kāi)日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年9月30日