帶生物相容性涂層的醫(yī)療裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于具有金屬零件的植入式醫(yī)療裝置的生物相容性涂層，并且更 特別地涉及一種共價且直接結(jié)合到金屬零件表面的雙膦酸鹽基涂層。本發(fā)明還涉及一種生 產(chǎn)具有雙膦酸化合物作為外部涂層共價且直接結(jié)合到其上的金屬零件的植入式裝置的方 法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 植入式醫(yī)療裝置例如人工心臟瓣膜、血管假體、支架、矯形螺釘和關(guān)節(jié)假體常常包 括或基本上由金屬襯底組成以獲得足夠的機械性能。然而，用于植入式醫(yī)療裝置的金屬襯 底對于生物相容性或功能性，尤其是在長期使用時，存有缺點。
[0004] 植入物常常通過化學和/或物理刺激引發(fā)炎癥組織反應(yīng)和免疫反應(yīng)，從而導致在 慢性炎癥反應(yīng)及防御和排斥反應(yīng)的意義上的不耐性反應(yīng)，組織退化的過量瘢痕組織產(chǎn)生。 因此對用于植入物，減少由植入引起的炎癥反應(yīng)的涂層已有需要。
[0005] 通常，支架是血管內(nèi)假體或在其不存在時用于治療狹窄的植入物。（再）狹窄是血 管發(fā)窄，導致血流量受限、血液阻塞和心臟組織的氧合不足，引起心肌缺血、梗塞、心律失常 或心搏停止?；旧希Ъ芫哂羞m于以適當方式支撐血管壁，以便擴大血管的載體結(jié)構(gòu)。再 狹窄常常在進行治療狹窄的第一次手術(shù)（例如，用球囊或傳統(tǒng)支架擴張血管）之后發(fā)生。
[0006] 美國專利第5741333號公開了自膨式裸金屬支架，起到支撐血管壁的作用的小金 屬腳手架，這有效地減少了再狹窄并顯著地降低了主要不良心臟事件、心肌梗塞和死亡的 速率。
[0007] 如上所述，支架置入常常與定義為支架內(nèi)晚期管腔直徑損失大于50%的支架內(nèi)再 狹窄相關(guān)。支架內(nèi)再狹窄與認為是由在血管成形術(shù)下產(chǎn)生的血管深度損傷和內(nèi)皮細胞剝蝕 和進一步由前述金屬裝置的存在引發(fā)的血管平滑肌細胞（SMC)過度增殖、細胞外基質(zhì)合成 和慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)。這種并發(fā)癥在約15-30%的手術(shù)中出現(xiàn)。
[0008] 將藥物洗脫支架（DES)，即與藥物組合的支架投放市場，理論上是為了通過抑制 SMC增殖防止支架內(nèi)再狹窄現(xiàn)象。通常，DES內(nèi)存在三個組成部分，即支架平臺、藥物遞送媒 介物例如聚合物基質(zhì)和藥物例如西羅莫司（sirolimus)和紫杉醇（paclitaxel)。假定此類 DES與裸金屬支架相比，會顯著降低再狹窄的速率。然而，在植入此類DES后報道了心肌梗 塞的速率和心血管死亡率增加。發(fā)現(xiàn)這些事件歸因于常常在由血小板聚集和血液凝固引起 的動脈急性血栓形成之后實現(xiàn)的晚期支架血栓形成。
[0009] 為了減輕血栓形成和支架內(nèi)再狹窄，在本領(lǐng)域的狀態(tài)下存在通過用較少血栓形 成和炎癥的材料使其表面改性提高支架的生物相容性的各種方法。例如，美國專利第 5, 891，507號公開了涂有硅酮、聚四氟乙烯和增加金屬支架的生物相容性的生物材料例如 肝素或生長因子的金屬支架。
[0010] US2008/0286328A1和US2005/0049693A1公開了涂有未共價結(jié)合到植入物表面的 氨基-雙膦酸鹽的植入物。因此，植入物向植入物的直接周圍環(huán)境中釋放呈藥物活性成分 的雙膦酸鹽。
[0011] EP1058343A1公開了用于抑制骨吸收和降低單核細胞和巨噬細胞的炎癥活性， 從而隨時間推移改善固定，植入裝置的整合的涂有雙膦酸鹽的植入裝置。兩層可區(qū)別的 雙膦酸鹽通過固定在裝置表面的蛋白質(zhì)層附著于裝置上，可從其上釋放并在局部起到"藥 物"（活性成分）的作用。
[0012] 另一方面，US2003/0044408A1公開了一種金屬框架，其包含用于遞送生物活性分 析的組合物，無需使用聚合物和其它致密涂層，從而將炎癥反應(yīng)減到最低限度。通過使用具 有可衍生功能性的氨基-雙膦酸鹽作為連接化合物，使金屬襯底的表面經(jīng)化學改性供蛋白 質(zhì)、肽和醫(yī)藥品附著。
[0013] W02008/017721公開了通過在介質(zhì)中使雙膦酸鹽沉積在襯底的表面并且接著在去 除介質(zhì)后加熱脫水，為金屬襯底涂布雙膦酸鹽的方法。還公開了涂有雙膦酸鹽的金屬襯底 和涂層襯底在鐘表制造、汽車或航空行業(yè)或在機電微系統(tǒng)或納米系統(tǒng)中用于限制粘附力、 促進兩個機械零件之間的滑動、通過支持Epilame效應(yīng)限制液體在這些設(shè)施上擴散或限制 結(jié)晶形成的用途。
[0014] 沒有現(xiàn)有技術(shù)公開作為涂層永久性地直接沉積在血管假體的金屬襯底上的雙膦 酸鹽提供了作為涂層機械性質(zhì)的抗血小板性質(zhì)和抗炎性質(zhì)。
[0015] 發(fā)明概沐
[0016] 本發(fā)明提供了一種在其金屬表面具有新型涂層的植入式醫(yī)療裝置。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明所述的涂層包含共價且直接結(jié)合到植入式醫(yī)療裝置的金屬表面并且 形成作為涂層的外層的單層的雙膦酸。一些雙膦酸分子可共價結(jié)合到涂層中的另一雙膦酸 分子上。所述涂層為金屬表面提供了生物相容性，導致減少了由植入引起的炎癥反應(yīng)。所 述涂層還在保持與貧血小板血漿（PPP)和涂層上迅速內(nèi)皮化所需的內(nèi)皮細胞的良好相容 性的同時，還為金屬表面提供了改善的血小板抗粘附性質(zhì)。因此，用涂層可降低晚期血栓形 成和支架內(nèi)再狹窄的風險。
[0018] 本發(fā)明的目的是將提供更高的其表面生物相容性，導致降低由植入引起的慢性炎 癥反應(yīng)、血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的風險的內(nèi)置假體投放市場。
[0019] 本發(fā)明的另一目的是提供一種永久性沉積在血管內(nèi)置假體的金屬襯底表面并且 在保持對其上內(nèi)皮細胞生長的快速促進的同時減少血小板聚集的涂層，即抗血小板和生物 相容性涂層。
[0020] 本發(fā)明的再一目的是提供一種永久性沉積在血管內(nèi)置假體的金屬襯底表面并且 在保持對其上內(nèi)皮細胞生長的快速促進的同時減少細胞炎癥反應(yīng)的涂層，即抗炎和生物相 容性涂層。
[0021] 在所附獨立權(quán)利要求中定義了本發(fā)明的主題。在從屬權(quán)利要求中定義了優(yōu)選實施 方案。
[0022] 本發(fā)明的主題是一種包含金屬襯底和雙膦酸鹽的植入式醫(yī)療裝置。雙膦酸鹽內(nèi)所 含的兩個磷原子均共價連接到同一碳原子上。雙膦酸鹽作為單層和作為最外層連續(xù)涂布所 述金屬襯底的外表面，并且在所述涂層中雙膦酸鹽分子的至少一個膦酸鹽部分共價且直接 地結(jié)合到所述金屬襯底的外表面和/或共價結(jié)合到另一個雙膦酸鹽分子上。
[0023] 本發(fā)明的另一主題是一種包含金屬襯底和雙膦酸鹽的植入式醫(yī)療裝置。所述雙膦 酸鹽可由通式⑴組成。
[0024]
[0025] R1可表示：
[0026] ⑴未取代或經(jīng)_NH2、吡啶基、吡咯烷基或-NR3R 4取代的-C i 5烷基；
[0027] (ii)-NHR5；
[0028] (iii)-SR6;或
[0029] (iv)-Cl ；
[0030] R2可表示-H、-OH 或-Cl ;
[0031 ] R3可表示-H或-C i 5烷基；
[0032] R4可表示-C15烷基；
[0033] R5可表不_C丨丨。烷基或-C 3丨。環(huán)烷基；
[0034] R6可表示苯基。
[0035] 在另一個實施方案中，所述雙膦酸鹽基質(zhì)涂層的表面磷原子濃度為至少70% P， 優(yōu)選為至少80% P。
[0036] 在另一個實施方案中，所述植入式醫(yī)療裝置選自由血管內(nèi)置假體、管腔內(nèi)置假體、 支架、冠狀動脈支架和外周支架組成的組。
[0037] 另一方面，本發(fā)明提供了一種用雙膦酸鹽基質(zhì)涂布金屬襯底的方法，包括以下步 驟：
[0038] (a)提供所述金屬襯底；
[0039] (b)制備包含雙膦酸的液體載體；
[0040] (C)將所述金屬襯底浸入所述液體載體中；并且
[0041] (d)使所述雙膦酸化合物共價固定到在所述液體載體中的所述金屬襯底的表面， 并且
[0042] 雙膦酸內(nèi)所含的兩個磷原子均共價連接到同一碳原子上。
[0043] 在本發(fā)明的一個實施方案中，具有式（I)的雙膦酸或其鹽，其中：
[0044]
[0045] R1可表示：
[0046] (i)未取代或經(jīng)_NH2、吡啶基、吡咯烷基或-NR3R 4取代的-C i 5烷基；
[0047] (ii)-NHR5；
[0048] (iii)-SR6;或
[0049] (iv)-Cl ；
[0050] R2可表示-H、-OH 或-Cl ;
[0051] R3可表示-H或-C丨5烷基；
[0052] R4可表示-C15烷基；
[0053] R5可表示-C ::。烷基或-C 3 :。環(huán)烷基；
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