具有抗血栓性的人工血管的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及受到了損傷等的血管的再建、修復(fù)或替代中使用的人工血管。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于高齡化、代謝綜合征的人口增加，受到動(dòng)脈硬化困擾的患者數(shù)不斷增加。動(dòng)脈 硬化為動(dòng)脈壁的異常，血液的高血糖狀態(tài)、高脂質(zhì)狀態(tài)使得血管壁變性，血管壁變得脆弱或 肥厚、或者鈣化而變硬、變脆。這種血管的變性在身體中的血管的任意部位產(chǎn)生，特別是在 末梢的血管這種影響顯著。
[0003]對于這種變性了的血管的治療而言，迄今除了進(jìn)行使用導(dǎo)管的球囊擴(kuò)張術(shù)、支架 留置術(shù)等低侵襲的血管內(nèi)治療之外，還進(jìn)行用自身的血管或人工血管置換損傷了的血管的 外科手術(shù)。
[0004] 但是，留置人工血管時(shí)生物體將其作為異物識(shí)別，在人工血管的血液接觸面會(huì)進(jìn) 行血液凝固反應(yīng)，形成血栓。
[0005]另外，生物體的血管在與血液接觸的面存在具有血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)膜，發(fā)揮抑制 血栓形成的作用，即使是留置的人工血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)覆蓋人工血管的血液接觸面 而形成內(nèi)膜。但是，該內(nèi)膜在直至被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋為止期間，人工血管會(huì)被作為異物識(shí)別， 因此直至形成內(nèi)膜為止需要防止血栓形成的手段。特別是使用小直徑的人工血管的部位由 于血流量少而血栓容易沉積，即使是少量的血栓，也容易堵塞血管。小直徑的人工血管的現(xiàn) 狀是，長期的成績不好、沒有可以實(shí)現(xiàn)臨床使用的產(chǎn)品。
[0006] 為了解決這些問題，迄今人工血管的開發(fā)中重點(diǎn)在于早期的內(nèi)膜形成和抗血栓性 的賦予。
[0007]作為促進(jìn)內(nèi)膜形成的方法，除了將細(xì)胞的增殖因子、誘導(dǎo)因子擔(dān)載于人工血管之 外，作為人工血管其本身的結(jié)構(gòu)原材料，使用聚酯等的纖維的織物、編物或無紡布。特別是 已知含有不足10微米的超細(xì)纖維的情況下，超細(xì)纖維的尺寸或纖維間隙的尺寸適于細(xì)胞 的增殖、浸潤（專利文獻(xiàn)1、2、3)。進(jìn)而已知超細(xì)纖維也促進(jìn)血小板的附著，還具有留置時(shí)防 止血液由血管壁泄漏的效果（專利文獻(xiàn)4)。
[0008]另外，作為對人工血管賦予抗血栓性的方法，迄今進(jìn)行擔(dān)載肝素的方法。纖維自身 沒有擔(dān)載肝素的能力，因此為了擔(dān)載充分的肝素，已知填充含有肝素的包含生物降解性聚 合物、明膠等的凝膠的方法（專利文獻(xiàn)5)，通過共價(jià)鍵將肝素固定于纖維表面的人工血管 (專利文獻(xiàn)6)。
[0009]另一方面，作為使用肝素以外的物質(zhì)來賦予抗血栓性的方法，已知使用y射線等 高能量射線將抗凝血酶劑、或含有抗凝血酶劑的聚合物結(jié)合于表面的方法（專利文獻(xiàn)7、 8) 〇
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:日本專利第1875991號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 :日本專利第1870688號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 :日本專利第1338011號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4 :日本專利第4627978號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5 :日本專利第3799626號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6 :日本特表第2009-545333號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7 :W008/032758號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8 :W02011-078208號(hào)公報(bào)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明要解決的問題 但是，如專利文獻(xiàn)5中記載的人工血管那樣，填充纖維間隙的情況下，存在下述問題： 不僅阻礙細(xì)胞浸潤而使內(nèi)膜延遲，而且在明膠等附著血小板、反而助長血栓形成。另外，如 專利文獻(xiàn)6中記載的人工血管那樣，通過共價(jià)鍵將肝素固定于纖維表面的情況下，肝素的 分子量大，因此存在下述問題：可以鍵合于表面的量有限、沒有長期的效果。進(jìn)而存在下述 問題：由于將親水性極高的肝素鍵合于纖維表面而使細(xì)胞粘附性降低。
[0012] 進(jìn)而，如專利文獻(xiàn)7、8中記載那樣，有抗凝血酶劑通過y射線等高能量射線結(jié)合 于表面的方法，但是存在下述問題：抗凝血酶劑變性而活性降低，不能發(fā)揮充分的抗血栓性 能。進(jìn)而，對基材表面的固定化反應(yīng)通過在水溶液中在使抗凝血酶劑吸附于表面的狀態(tài)下 照射Y射線來達(dá)成，但是表面張力高的水溶液不會(huì)浸滲到疏水性高的聚酯超細(xì)纖維的間 隙，不能均勻地進(jìn)行表面處理直至內(nèi)部的纖維表面為止，因此存在沒有進(jìn)行表面處理的部 分誘導(dǎo)血栓形成反應(yīng)的問題。另外，親水性聚合物不吸附于聚酯，因此只要抗凝血酶劑自身 與聚酯不具有親和性則不會(huì)產(chǎn)生吸附，成為表面固定化量降低的原因。進(jìn)而，抗凝血酶劑不 經(jīng)由作為間隔物的親水性聚合物地結(jié)合于表面，因此沒有空間上的自由度，還存在與凝血 酶結(jié)合受限的問題。
[0013] 如此，以往的人工血管沒有達(dá)成兼具細(xì)胞親和性和抗血栓性，特別是現(xiàn)在仍然沒 有臨床中能夠耐長期使用的小直徑的人工血管。
[0014] 因此，本發(fā)明的目的在于，提供促進(jìn)留置后的內(nèi)膜形成、直至內(nèi)膜形成為止期間可 以維持抗血栓性的能夠長期不閉合的人工血管。
[0015] 用于解決問題的方案 本發(fā)明人等為了解決上述問題而進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過肝素以外的具有高分子 鏈的抗凝血酶劑經(jīng)由高分子鏈部分與超細(xì)纖維共價(jià)鍵合，可以在保持由超細(xì)纖維形成的微 細(xì)結(jié)構(gòu)的狀態(tài)下賦予抗抗血栓性，即可以實(shí)現(xiàn)兼具細(xì)胞親和性和抗血栓性。
[0016] SP，本發(fā)明提供以下的（1)~（12)的人工血管。
[0017] (1)人工血管，其為在含有超細(xì)纖維的纖維層的內(nèi)側(cè)具備包含纖維直徑為IOnm 以上且3 ym以下的超細(xì)纖維的超細(xì)纖維層的筒狀織物，肝素以外的具有高分子鏈的抗凝 血酶劑經(jīng)由前述高分子鏈與前述超細(xì)纖維共價(jià)鍵合，37°C時(shí)的纖維表面的凝血酶活性抑制 比率為60%以上。
[0018] (2)根據(jù)（1)所述的人工血管，其中，上述抗凝血酶劑的分子量為3000以下。
[0019] (3)根據(jù)（1)或⑵所述的人工血管，其中，120mmHg時(shí)的透水性能為lOOmL/cm 2/ min 以上且不足 4000mL/cm2/min。
[0020] (4)根據(jù)⑴~（3)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，37°C的條件下、每Ig該人工 血管在IOmL的生理鹽水抽提24小時(shí)后的抽提液中的凝血酶活性抑制比率為不足5%。
[0021] (5)根據(jù)（1)~（4)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述抗凝血酶劑具有胍基 (guanidino)、胍基（guanido)或脒基。
[0022] (6)根據(jù)（1)~（5)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述高分子鏈選自包含聚亞 烷基二醇、聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的高分子結(jié)構(gòu)。
[0023] (7)根據(jù)（1)~（6)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述抗凝血酶劑選自下述化 學(xué)式⑴~（IV)，

n為1~500的整數(shù)。
[0024] (8)根據(jù)⑴~（7)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述纖維層包含上述超細(xì)纖 維、和總纖度為1~60分特的復(fù)絲。
[0025] (9)根據(jù)（8)所述的人工血管，其中，構(gòu)成上述復(fù)絲的單絲的纖度為0. 5~10. 0 分特。
[0026] (10)根據(jù)⑴~（9)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，血小板附著率不足20%。
[0027] (11)根據(jù)（1)~（10)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述筒狀織物包含聚酯纖 維。
[0028] (12)根據(jù)（1)~（11)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述筒狀織物的內(nèi)徑為 Imm以上且不足10_。
[0029] 發(fā)明的效果 根據(jù)本發(fā)明，可以提供促進(jìn)留置后的內(nèi)膜形成、直至內(nèi)膜形成為止期間可以維持抗血 栓性的能夠長期不閉合的人工血管。
【附圖說明】
[0030] 圖1為表示本發(fā)明的人工血管的纖維結(jié)構(gòu)的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 本發(fā)明中所稱的超細(xì)纖維指的是纖維直徑為IOnm以上且3 ym以下的纖維。使用 了超細(xì)纖維的人工血管，由于纖維超細(xì)而具有下述特征：適于生物體細(xì)胞附著的立足點(diǎn)數(shù) 顯著增大，細(xì)胞浸潤也優(yōu)異，不僅內(nèi)膜形成極其早期且良好地