人宮內(nèi)膜干細胞在制備治療卵巢早衰的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療卵巢早衰的新方法:人宮內(nèi)膜干細胞有助于促進卵巢功能的恢復(fù)。
【背景技術(shù)】
[0002]卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)是指女性在40歲以前因卵巢內(nèi)卵泡耗竭或因醫(yī)源性損傷而引起的月經(jīng)期終止；主要表現(xiàn)為雌激素缺乏、卵泡刺激素升高的一類婦科常見疾??；是引起女性不孕的主要原因[I]。研究顯示，卵巢早衰發(fā)生在30?40歲女性中的概率約為1-2 %，發(fā)生在30歲以下的概率為0.1 %，發(fā)生在20歲以下的概率為0.01%，由此可見卵巢早衰的發(fā)生具有年輕化及發(fā)病率高的特點[2，3] O卵巢功能的提早衰竭使患者過早地喪失生育能力，而雌激素水平的下降，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及心血管疾病風(fēng)險的增加，嚴(yán)重影響患者的身心健康和家庭穩(wěn)定。
[0003]目前，已知引起卵巢早衰的因素主要包括:遺傳因素，自身免疫性卵巢損傷、術(shù)后醫(yī)源性損傷及環(huán)境因素影響等?；熕幬锏氖褂檬桥R床上治療惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病的重要手段，但是由于化療藥物對靶細胞的選擇性較差，在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織的細胞尤其是生殖細胞也存在較為明顯的細胞毒性作用。由于卵巢對內(nèi)在和外界刺激及其敏感，物理及化學(xué)因素均能引起卵巢損傷[4，5]。在婦科疾病及癌癥發(fā)病率的不斷升高的今天，盡管化療藥物的使用可達到較好的治療效果及提高患者的存活率，但其也增加了女性患者卵巢早衰發(fā)生的可能性。因此，找到合適有效的治療方法是我們亟待解決的問題。
[0004]卵巢早衰的治療非常困難，到目前為止，仍然沒有確切有效的方法能保護或恢復(fù)卵巢的功能。激素替代治療是針對POF患者廣泛應(yīng)用的方法，可緩解圍絕經(jīng)期癥狀，改善性功能；降低雌激素缺乏引起的代謝異常，如發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折、阿爾茨海默病、心血管疾病的風(fēng)險，延緩衰老；但生育功能無法得到改善。對于有生育要求的POF患者，目前認為最有效地解決方法依然是激素替代周期的卵子贈送和胚胎移植，而使用捐贈的卵母細胞進行體外受精及胚胎移植在POF患者中是成功率最高、最佳的助孕方法，國內(nèi)外的輔助生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)均在這方面取得了成功[6]。但卵子贈送存在有關(guān)倫理和法律等方面的爭議，且卵子的來源問題仍是制約其發(fā)展的首要問題；胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育能否同步也影響著受孕成功率的提高，這是目前生殖醫(yī)學(xué)界共同面臨的難題。卵巢冷凍與移植是目前正在發(fā)展的治療手段。如今自體卵巢移植技術(shù)已較為成熟，已有自體原位移植凍融卵巢組織的患者成功妊娠并分娩健康嬰兒的報道[7，8]，但其應(yīng)用十分有限。而異體卵巢移植則面臨很多問題，如供體來源困難，排異反應(yīng)，移植后長期免疫抑制劑應(yīng)用損害健康等問題[9]。
[0005]骨髓來源的干細胞是目前研究最為廣泛的成體干細胞，具有較強的分化潛能和自體移植等優(yōu)點，因而被認為是臨床治療的最優(yōu)干細胞。2005年，Johnson等報道哺乳類動物的卵子可能來源于通過外周血循環(huán)而來的骨髓細胞，并證實骨髓細胞表達一些生殖細胞的分子標(biāo)記，進而證實骨髓細胞移植可使化療后絕育的野生型小鼠模型或因共濟失調(diào)基因缺陷卵巢發(fā)育異常的小鼠模型正常恢復(fù)卵巢功能[10]。2007年，該研究小組發(fā)現(xiàn)骨髓細胞移植可使化療后卵巢衰竭的小鼠恢復(fù)長期的生育功能，并產(chǎn)生非供體來源的子代，同時從移植鼠的卵巢中發(fā)現(xiàn)了供體來源的未成熟卵細胞[11]。然而，這些研究成果受到了一系列的挑戰(zhàn)。有報道采用連體小鼠模型發(fā)現(xiàn)骨髓細胞移植后并不能通過血液循環(huán)到達卵巢并形成卵子，到達卵巢的細胞不過是一些白細胞。最近Santiquet報道認為骨髓細胞移植不能在化療絕育后的小鼠中產(chǎn)生新的可受精的卵子，但的確改善了化療后絕育小鼠的卵巢功能
[12]。無論骨髓細胞移植對于卵巢發(fā)育的爭論如何，但有一點是可以達成共識的，即骨髓移植能改善化療后小鼠的生育功能。
[0006]然而，骨髓干細胞的臨床使用具有一定的局限性，例如細胞來源局限，增殖能力有限，獲取途徑具有創(chuàng)傷性等。一直以來，科學(xué)家潛心研究試圖找到更廣泛來源的干細胞。
[0007]2008年，Patel等人首次報道人宮內(nèi)膜干細胞可從月經(jīng)血中被分離獲得[19]。隨后科學(xué)家們在各種臨床前的動物模型中對其進行了大量研究，主要包括缺血性腦卒中、后肢缺血以及心肌梗塞等疾病[20-23]。由于人宮內(nèi)膜干細胞具有取材方便，無創(chuàng)傷性及自體同源性較高等優(yōu)點，在臨床上疾病的治療中有著廣泛的應(yīng)用前景。
[0008]本發(fā)明中涉及的參考文獻具體如下:
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