據(jù)的分析表明，維生素D的狀態(tài)對外科手術的術后愈合是至關重要的。臨床研宄官方案號為CT00277065。
[0041]維生素D的主要來源是飲食攝入以及維生素D2和D3的形態(tài)在陽光照射下在肝臟中被代謝為25-羥基維生素D[25(0H)D]。在腎臟中進一步代謝產生維生素D的活性形式，即1，25-二羥基維生素D.牙周炎的特征是在細菌入侵時宿主免疫應答所誘導的牙槽骨損傷。因為維生素D在骨骼的維護和免疫中起到了至關重要的作用，所以在生物學上有理由懷疑維生素D缺乏癥能夠對牙周產生負面影響。維生素D缺乏癥的診斷是通過分析25 (OH)D的血清水平檢測的。血清25 (OH) D水平的正常范圍為20-74 ng/mL。雖然沒有被普遍接受的缺乏癥狀態(tài)的絕對閾值，但大多數(shù)機構認為低于20-30 ng/mL至少構成了輕度缺乏，而從12 ng/mL的水平開始則為重度維生素D缺乏。參見！Bashutski等人，牙科研究雜志(T.Dent.Res)，第90卷8期，1007-1012頁。本發(fā)明的組合物中的維生素D局部補充，影響了處于問題中細胞的“局部”維生素D水平。
[0042]在橫斷面研宄中，低維生素D水平與牙齦炎癥、牙齒損傷、臨床附著物的損傷和在懷孕期間的重要牙周疾病的增加相關聯(lián)。每天通過本發(fā)明的局部用補充組合物的給藥預計將增加“局部”維生素D的水平。
[0043]有趣的是，在手術過程中補充維生素D不能夠防止與基礎性缺乏癥相關的負面臨床結果?；颊哂镁S生素D補充持續(xù)僅六周時間，然而，在維生素D的攝入量增加后需要消耗長達3個月使得血清25 (OH) D的水平穩(wěn)定。參見:Veith R等人，美國臨床營養(yǎng)學雜志(Am.T.Clin.Nutr), 2001年2月，第73卷2期:288-94頁。鑒于在服用安慰劑的患者中血清25 (OH) D水平在6個月后恢復到基線水平，單獨地六周的維生素D補充并不產生長期影響。
[0044]數(shù)據(jù)的分析表明，如果個體是維生素D缺乏的，那么從牙周手術中可以獲得很小的益處。此外，在手術時補充維生素D是不能防止這種影響的。鑒于維生素D缺乏癥非常普遍，可以建議在牙周手術之前確保有充足的維生素D水平，以獲得最佳的結果。口服維生素D補充劑與本發(fā)明的局部用維生素D的補充組合物相結合，建議在牙周手術之前的較長期間內每天給藥。
[0045]流行病學研宄表明，低維生素D水平可能增加呼吸道病毒感染的風險或嚴重性。一項研宄探討了維生素D對呼吸道合胞病毒(RSV)感染的人類呼吸道上皮細胞的影響。呼吸道的上皮部將25-羥基維生素D3 (存儲形式)轉換為1，25 二羥基維生素D3 (活性形式)。在組織中產生局部的活性維生素D，這對維生素D的非骨骼作用包括其對免疫應答的影響是非常重要的。研宄發(fā)現(xiàn)，維生素D在呼吸道的上皮細胞中誘導IkBa和NF-kB的抑制劑，并降低RSV誘導的NF-kB驅動基因如IFN-β和CXCLlO。
[0046]研宄發(fā)現(xiàn)，將呼吸道上皮細胞暴露在維生素D下會減少IFN-刺激蛋白的誘導，IFN-刺激蛋白具有重要的抗病毒活性(例如，粘病毒抵抗A和15 kDa的IFN-刺激的蛋白)。相比于RSV-誘導的基因表達，維生素D對IFN信號傳導沒有影響，并且單獨的INF會誘導基因表達。表達出不可降解形式的IKBA而模擬維生素D的作用的腺病毒載體會抑制NF-kB。當維生素D受體在小干擾RNA作用下沉默時，維生素D的效果消失。最重要的發(fā)現(xiàn)是，盡管誘導了 IKBa和潤濕趨化因子和IFN-β，病毒mRNA或蛋白質或病毒復制都沒有增加。
[0047]由此可以得出結論，維生素D降低了在呼吸道上皮部病毒感染的炎癥應答，而不會妨礙病毒的清除。這表明充足的維生素D水平將有助于在RSV-感染的個體中減少炎癥和降低疾病的嚴重性。
[0048]維生素D日益被認為是一種具有多功能的激素，其功能的延伸超過了其在鈣穩(wěn)態(tài)中的經典作用。從流行病學和基礎探索的研宄中快速增長的證據(jù)揭示了維生素D能調制免疫應答。維生素D缺乏癥是非常普遍的，并且既與增加嚴重炎癥性疾病的風險相關，也與增加包括牙周炎在內的感染的易感性相關。局部組織特異性地產生活性維生素D被認為是非經典維生素D功能的一個關鍵組成部分，這依賴于本發(fā)明的補充組合物能夠實現(xiàn)。以前發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，正常肺部上皮部在結構上把25-羥基維生素D3 (維生素D儲存形式)轉化為1，25- 二羥基維生素D3 (I, 25D)(維生素D的活性形式)，并且活性維生素D的產生在病毒感染的存在下會增加。
[0049]炎癥是機體防御的必須的組成部分；然而，抵抗微生物或炎癥過于劇烈的應答可能會對機體有害，導致器官功能的受損。在動物模型的炎癥疾病如多發(fā)性硬化癥和I型糖尿病中，維生素D已經顯示出抑制炎性趨化因子的產生。
[0050]NF-kB轉錄調制因子的家族在協(xié)調控制免疫應答的各種基因的表達中具有核心作用。NF-kB蛋白存在于同IkBs相關聯(lián)的細胞質中。IkBs通過IKB激酶而磷酸化，隨之進行細胞刺激，然后它們通過泛素/蛋白酶體降解途徑而被靶向性地破壞。IkB的降解使得NF-KB蛋白轉位到細胞核中，與它們的DNA結合位點結合進而激活很多種基因。參見:SifHansdottir 等人，免疫學雜志(The Tournal of Tmmunology), 2010 年，第 184 卷:965_974頁。
[0051]維生素D 激素形式上調(up-regulates)抗菌肽(antimicrobial peptides)，即導管素(cathelicidin)，以增強各個屏障部位和免疫細胞中細菌的清理。維生素D通過對T細胞的活化以及對抗原呈遞細胞(ACPs)特別是DCs的表型和功能直接施加影響，從而調制免疫系統(tǒng)的適應性。
[0052]隨著在過去十年中，維生素D受體(VDR)和免疫系統(tǒng)中細胞表達的關鍵維生素D代謝酶的發(fā)現(xiàn)，維生素D在免疫系統(tǒng)中對細胞調制的重要性已經獲得了更多的認可。動物研宄中，早期的流行病學和臨床研宄認為維生素D在維持免疫系統(tǒng)平衡中具有潛在的支撐作用。
[0053]目前認為，通過對感染應答中上調抗菌肽，如導管素(cathelicidin)，維生素D會增強固有免疫。這種抗菌肽的上調依靠本發(fā)明的局部用補充組合物能夠實現(xiàn)。
[0054]因此，抗菌肽(如導管素)構成了固有免疫的一個組成部分，以應答各種感染，尤其是在屏障位點，如口腔粘膜。
[0055]綜合這些研宄結果表明，1，25(0H)2D3在各種不同的細胞中上調了抗菌肽的產量，其中主要是導管素(cathelicidin)，并且可以依靠本發(fā)明的維生素D補充組合物實現(xiàn)。
[0056]總之，I, 25 (OH)2D對免疫系統(tǒng)的影響包括減少了 Thl/Thl7 CD4+ T細胞和細胞因子，增加了調節(jié)性T細胞，下調了 T細胞-驅動的IgG的產量并且抑制了樹突細胞的分化。在增強保護性固有免疫應答的同時，1，25 (OH)2D有助于通過抑制過度的適應性免疫應答而維持自身的耐受性。參見:Diane L.Kamen和Via Taagpricha，維生素D和分子對免疫系統(tǒng)的作用:先天和自身免疫的調制(Vitamin D and molecular act1ns on the immunesystem: modulat1n of innate and autoimmunity),分子醫(yī)學雜志(.L Mol.Med), 2010年，第88卷:441-450頁。
[0057]維生素D通過本發(fā)明的局部用補充組合物進行給藥，可能對于牙周疾病的治療是有益的，炎癥狀況包括了由細菌釋放炎癥介質產生的宿主防御細胞的激活，這導致了牙周支撐組織的破壞，包括結締組織和牙槽骨的破壞。
[0058]第三次全國健康和營養(yǎng)調查研宄(NHANES III)，其包括12000名成人，發(fā)現(xiàn)牙周健康與維生素D和鈣的攝入量之間有顯著的關聯(lián)。因此，從這個龐大的樣本中得到的數(shù)據(jù)將支持這一假設，即降低飲食中維生素D和鈣的攝入量可能促進牙周健康的不良性，并且與具體劑量相關。
[0059]無論其膳食中鈣或維生素D的補充情況，參加定期的牙周護理方案的患者牙周健康得到改善。盡管這樣，服用鈣和維生素D的補充劑相對于不服用這種補充劑而言，得到更好的牙周健康。之前的報告中已經表明，維生素D可通過抗炎作用效應降低牙齦炎癥的易感性，而另外一個研宄證實，25 (OH) D和BOP之間為反相關的線性關聯(lián)。與這篇報道相一致，在補充劑使用者中觀察到BOP和炎癥的減少，當受試者進行牙周維護治療后，在基準線上有明顯的差異并且顯著性會保留長達一年。應當指出的是，由于涉及了不同的協(xié)變量，這里的基線分析報告的結果與之前在同一人口中的那些報道略有不同。參見:M.NathaliaGarcia等人，維生素D和1?的補充對慢性牙周炎一年之內的影響(One-Year Effects ofVitamin D and Calcium Supplementat1n on Chronic Per1dontitis)，牙周病學雜志(T.Per1dontol)，2011 年，第 82 卷:25-32 頁。
[0060]維生素D的最佳水平應該對牙周疾病具有免疫抑制效果。參見:D.Dixon等人，在成人牙周疾病維護方案中的I?和維生素D的使用(Calcium and vitamin D use amongadults in per1dontal disease maintenance programmes),英國牙科雜志(BritishDental Tournal), 2009 年，第 208 卷:827-831 頁。
[0061]除了其對骨骼的穩(wěn)態(tài)作用，通過免疫細胞和單核-巨噬細胞譜系的細胞的抗菌作用肽的刺激分泌產生的炎癥細胞因子，維生素D特別是其激素活性形式I α，25-二羥基維生素D具有抗炎和抗菌效果。這些性能