皮炎治療劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請200680036733. 4的分案申請。中國發(fā)明專利申請 200680036733. 4的申請日是2006年10月5日，發(fā)明名稱是皮炎治療劑。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及對治療特應(yīng)性皮炎等皮炎有用的新的外用藥。
【背景技術(shù)】
[0003] 皮炎是皮膚對各種內(nèi)在、外在原因的炎癥反應(yīng)，該疾病包括特應(yīng)性皮炎、接觸性皮 炎、脂溢性皮炎、錢幣狀濕瘆、自體敏感性濕瘆等。這些皮炎在多數(shù)情況下伴隨有搔癢。另 外，在這些當(dāng)中，特應(yīng)性皮炎是癥狀消失及惡化不斷反復(fù)的頑固性的慢性炎癥性疾病，其發(fā) 病和慢性化方面顯示出與嗜酸性中性粒細胞或淋巴細胞浸潤以及伴隨炎癥部位的各種細 胞因子的產(chǎn)生的遲發(fā)型反應(yīng)有關(guān)（非專利文獻1和2)。
[0004] 特應(yīng)性皮炎的治療中，在發(fā)病?惡化因子的除去和皮膚養(yǎng)護的同時，可以根據(jù)癥狀 使用藥物療法，但對于炎癥，主要使用類固醇類外用藥。另外，最近作為免疫抑制劑的一種 的他克莫司（tacrolimus)被用于特應(yīng)性皮炎治療。然而，從安全性和副作用的觀點出發(fā)， 這些現(xiàn)有的藥劑未必令人滿意。因此，期望開發(fā)出不僅有效性高而且安全性高的皮炎治療 劑。
[0005] 已知作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]具有選擇性磷酸二酯酶IV(PDEIV)抑 制作用，作為哮喘等的預(yù)防?治療劑有用（專利文獻1和2)。然而，還沒有報道該化合物 [I]可用作特應(yīng)性皮炎等皮炎的治療劑。
[0006] 專利文獻1 :歐洲專利第748805號（第2頁）
[0007] 專利文獻2 :歐洲專利第848000號（第2頁）
[0008] 非專利文獻I:Iwamoto等，J.Leukoc.Biol.，Vol. 52,pp. 572-578 (1992)
[0009] 非專利文獻 2:Frigas等，J.AllergyClin.Immunol. ,Vol. 77,pp. 527-537 (1986)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明要解決的問題
[0011] 本發(fā)明提供對特應(yīng)性皮炎等皮炎的治療有用的新的外用藥。
[0012] 用于解決問題的手段
[0013] 本發(fā)明涉及一種外用皮炎治療劑，其以下式[I]所示的化合物或者其藥理上可允 許的鹽為有效成分而形成，
[0014]
[0017] 所示的基團或式=N-所示的基團，環(huán)A表示具有選自氧基、羥基、低級烷氧基、二 低級烷氨基苯基、哌啶子基低級烷氧基、嗎啉基低級烷氧基、低級環(huán)烷基氨基低級烷氨基、 吡啶基以及嗎啉基中的1~4個取代基的飽和或不飽和二環(huán)式含氮雜環(huán)基，
[0018]
[0019] 表示單鍵或雙鍵。
[0020] 本發(fā)明還涉及前述通式[I]所示的化合物或者其藥理上可允許的鹽在制造用于 外用皮炎治療的制劑中的用途。
[0021] 本發(fā)明進一步涉及一種皮炎的治療方法，其包含將前述通式[I]所示的化合物或 者其藥理上可允許的鹽作為有效成分的制劑涂布于患處。
[0022] 發(fā)明效果
[0023] 本發(fā)明的外用皮炎治療劑在皮炎模型（小鼠）中顯示優(yōu)異的耳廓腫脹抑制效果， 因此對于特應(yīng)性皮炎等皮炎治療有用。另外，由于對皮膚的副作用（光敏感性、細胞毒性 等）也少，因此作為外用皮炎治療劑還具有安全性高的特征。
【具體實施方式】
[0024] 在作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，作為環(huán)A所示的飽和或不飽和二環(huán)式 含氮雜環(huán)基，可列舉出例如喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四 氫異喹啉基、酞嗪基或者二氫酞嗪基等。其中，優(yōu)選四氫喹啉基或者二氫異喹啉基。作為這 些雜環(huán)基上的取代基的具體例子，可列舉出選自氧基、羥基、低級烷氧基（甲氧基等）、二低 級烷氨基苯基（二甲氨基苯基等）、哌啶子基低級烷氧基（哌啶子基乙氧基等）、嗎啉基低 級烷氧基（嗎啉基乙氧基等）、低級環(huán)烷基氨基低級烷氨基（環(huán)己氨基丙氨基等）、吡啶基 以及嗎啉基中的1到4個基團。
[0025] R1和R2中的低級烷氧基，可列舉出例如，甲氧基或者乙氧基等，其中優(yōu)選甲氧基。
[0026] 作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，優(yōu)選的化合物的具體例子可列舉出R1和 R2為甲氧基、=X-為式
[0027]
[0028] 所示的基團的化合物。
[0029] 作為其它優(yōu)選的化合物[I]，可列舉出R1和R2為甲氧基、=X-為式=N-所示 的基團的化合物。
[0030] 本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，作為更優(yōu)選的化合物，可列舉出環(huán)A為式
[0032] 所示的基團的化合物。
[0033] 上述本發(fā)明的有效成分中，作為特別優(yōu)選的化合物，可列舉出選自下述化合物中 的化合物或其藥理上可允許的鹽：
[0034] 1 一 [2 -（1，2 -二氫一 3-嗎啉基一 2-氧代喹啉一 1 一基）吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0035] 1 - [2 - [1，2 -二氫一 5 -（2 -哌啶子基乙氧基）一 1 一氧代異喹啉一 2 - 基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0036] 1一 [2 -[1，2 -二氫一 5 -（2 -嗎啉基乙氧基）一1一氧代異喹啉一 2 -基] 吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0037] 1 一 [2 - [1，2 -二氫一 3 -氧代異喹啉一 2 -基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙 (羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0038] 1 - [2-(4-羥基一1，2, 3, 4-四氫喹啉一1-基）吡啶一4-基]-2, 3 - 雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0039] 1-[2- [(4S) - 4-羥基一1，2, 3, 4-四氫喹啉一1-基]吡啶一4-基]- 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0040] 1 一 [2 - [ (4R) - 4 一羥基一 1，2, 3, 4 一四氫喹啉一 1 一基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0041] 1 一 [2 - [1，2 -二氫一 4 一 [3 -（環(huán)己氨基）丙氨基]一 2 -氧代喹啉一 1 一 基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0042] 1 一 [2 - [4 一（二甲氨基苯基）酞嗪一I(2H)酮一 2 -基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0043] 1 一 [2 - [6, 7 -二甲氧基一 4 一（3 -吡啶基）酞嗪一 1(2H)酮一 2 -基]吡 啶一 4 一基]一 2, 3-雙（羥甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；以及
[0044] (3S) - 1 一 [2 - [4 一（二甲氨基苯基）酞嗪一I(2H)酮一 2 -基]吡啶一 4 一 基]一 3, 4 一二氫一 3 -羥甲基一 6, 7 -二甲氧基異喹啉。
[0045] 作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]在其二氫異喹啉骨架上或環(huán)式基A上具有不 對稱碳原子的情況下，可能存在基于該不對稱碳原子的多個立體異構(gòu)體（非對映異構(gòu)體、 光學(xué)異構(gòu)體），本發(fā)明的有效成分中包含這些當(dāng)中的任一個立體異構(gòu)體或其混合物。
[0046] 進而，作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中包含水合物等溶劑化物。
[0047] 作為上述化合物[I]的藥理上可允許的鹽，可列舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽或者氫 溴酸鹽這樣的無機酸鹽，醋酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、馬來酸鹽或者對甲苯磺酸 鹽這樣的有機酸鹽。
[0048] 本發(fā)明的外用皮炎治療劑對于治療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、銀肩 病、濕瘆