>[0020] 膠囊劑的制備 將上述制得的固體分散體與下述輔料按比例混合，制備膠囊劑； 甲苯磺酸索拉非尼固體分散體 10份 乳糖 3份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.5份 硬脂酸鎂 〇. 5份 十二烷基硫酸鈉 0. 5份 無水乙醇 適量 按照膠囊劑常規(guī)制備工藝，制粒后填充膠囊，每粒膠囊含索拉非尼200mg。
[0021] 實(shí)施例4 甲苯磺酸索拉非尼固體分散體的處方： 微粉化的甲苯磺酸索拉非尼 Ig 泊洛沙姆 4g 羥丙甲基纖維素 Ig 吐溫-80 0. 02g 無水乙醇 適量 取處方量泊洛沙姆、羥丙甲基纖維素和吐溫-80,在80°C水浴中加熱至全部熔融，向其 中緩慢加入無水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼(粒徑為2~6ym)并快速攪拌至 分散均勻，揮發(fā)除去無水乙醇，將所得混合物倒入不銹鋼容器中，在真空干燥箱中干燥至恒 重，在5分鐘內(nèi)迅速冷卻至室溫，將所得固體粉碎，過80目篩，即得甲苯磺酸索拉非尼固體 分散體。
[0022] 膠囊劑的制備 將上述制得的固體分散體與下述輔料按比例混合，制備膠囊劑； 甲苯磺酸索拉非尼固體分散體 1〇份 羧甲基纖維素 2份 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 2份 硬脂酸鎂 〇. 5份 十二烷基硫酸鈉 0. 5份 淀粉漿 適量 按照膠囊劑常規(guī)制備工藝，制粒后填充膠囊，每粒膠囊含索拉非尼200mg。
[0023] 實(shí)施例5 甲苯磺酸索拉非尼固體分散體的處方： 微粉化的甲苯磺酸索拉非尼 Ig 聚乙二醇4000 Ig 枸櫞酸 Ig 吐溫-80 0. 02g 無水乙醇 適量 取處方量聚乙二醇4000、枸櫞酸和吐溫-80,在80°C水浴中加熱至全部熔融，向其中緩 慢加入無水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼(粒徑為2~6ym)并快速攪拌至分散 均勻，揮發(fā)除去無水乙醇，將所得混合物倒入不銹鋼容器中，在真空干燥箱中干燥至恒重， 在5分鐘內(nèi)迅速冷卻至室溫，將所得固體粉碎，過80目篩，即得甲苯磺酸索拉非尼固體分散 體。
[0024] 顆粒劑的制備 將上述制得的固體分散體與下述輔料按比例混合，制備顆粒劑； 甲苯磺酸索拉非尼固體分散體 1〇份 羧甲基纖維素 3份 淀粉 1份 60%乙醇 適量 按照顆粒劑常規(guī)制備工藝，制粒、干燥、整粒即得。
[0025] 對比實(shí)施例1 甲苯磺酸索拉非尼片劑的處方： 微粉化的甲苯磺酸索拉非尼 1份 微晶纖維素 3份 羥丙甲基纖維素溶液 適量 硬脂酸鎂 〇. 02份 取處方量微晶纖維素、微粉化的甲苯磺酸索拉非尼于混合料斗內(nèi)混合均勻，向其中加 入羥丙甲基纖維素溶液，進(jìn)行制粒、干燥、整粒，再加入處方量硬脂酸鎂攪拌均勻，壓片即得 甲苯磺酸索拉非尼片劑，每片含索拉非尼200mg。
[0026] 對比實(shí)施例2 甲苯磺酸索拉非尼膠囊劑的處方： 微粉化的甲苯磺酸索拉非尼 1份 乳糖 1. 5份 羧甲基淀粉鈉 0.5份 微晶纖維素 2份 羥丙甲纖維素溶液 適量 硬脂酸鎂 〇. 02份 取處方量乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和微粉化的甲苯磺酸索拉非尼于混合料斗 內(nèi)混合均勾，向其中加入羥丙甲纖維素溶液，進(jìn)行制粒、干燥、整粒，再加入處方量硬脂酸鎂 混合均勻，裝入膠囊殼即得甲苯磺酸索拉非尼膠囊劑，每粒膠囊劑含索拉非尼200mg。
[0027] 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1 使用市售甲苯磺酸索拉非尼片劑(多吉美）作為對照品；分別使用實(shí)施例1~5和對比 實(shí)施例1~2所制備得到的甲苯磺酸索拉非尼片劑、膠囊劑和顆粒劑作為樣品，根據(jù)中國藥 典2010版二部附錄XC第二法規(guī)定的溶出度測定法，對上述對照品及樣品的溶出度進(jìn)行考 察。
[0028] 以含I. 0%十二烷基硫酸鈉的0.lmol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn) /分鐘，依法操作，于5分鐘取溶液適量，用0. 45ym微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液供試品溶液； 另取甲苯磺酸索拉非尼對照品適量，精密稱定，用溶出介質(zhì)溶解并稀釋成每Iml中約含有 甲苯磺酸索拉非尼〇. 22mg的溶液，作為標(biāo)準(zhǔn)品溶液。取上述兩種溶液，照中國藥典2010版 (附錄IVA)紫外-可見分光光度法，在266nm處測定吸光度，計(jì)算溶出度。結(jié)果見下表1 : 表1
由上述表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在5分鐘時，本發(fā)明的包含甲苯磺酸索拉非尼固體分 散體的片劑(實(shí)施例1和2)的體外溶出度明顯高于由甲苯磺酸索拉非尼直接壓片制成的片 劑，同時還高于市售的甲苯磺酸索拉非尼片劑(多吉美）；本發(fā)明的包含甲苯磺酸索拉非尼 固體分散體的膠囊劑(實(shí)施例3和4)的體外溶出度也明顯高于由甲苯磺酸索拉非尼直接制 成的膠囊劑；此外，本發(fā)明的包含甲苯磺酸索拉非尼固體分散體的顆粒劑也具有較高的體 外溶出度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，所述固體分散體包含甲苯磺酸索拉非尼和載體 材料，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼與載體材料的重量比為1:0. 5~1:15,所述載體材料選自 于聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、枸櫞酸、羥丙甲基纖維素和吐溫-80。2. 如權(quán)利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼 以多晶型物I的形式存在。3. 如權(quán)利要求1或2所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，其中，所述甲苯磺酸索拉非 尼為微粉化的甲苯磺酸索拉非尼，其平均粒徑為Ium~15ym。4. 如權(quán)利要求3所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼 的粒徑為2ym~6ym。5. 如權(quán)利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼 與載體材料的重量比為1:1~1:10。6. 如權(quán)利要求5所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼 與載體材料的重量比為1:2~1:5。7. 權(quán)利要求1~6中任何一項(xiàng)所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體的制備方法，所述方 法包括：將載體材料加熱至全部熔融，緩慢加入溶劑，然后加入甲苯磺酸索拉非尼并快速攪 拌至分散均勻，揮發(fā)除去溶劑，將所得混合物倒入不銹鋼容器中，放入真空干燥箱中干燥至 恒重，迅速冷卻后，將所得固體粉碎，過80目篩，即得產(chǎn)品。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述溶劑為無水乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯； 優(yōu)選無水乙醇。9. 一種甲苯磺酸索拉非尼口服固體制劑，所述口服固體制劑包含權(quán)利要求1~6中任何 一項(xiàng)所述的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體、以及一種或幾種藥學(xué)上可接受的賦形劑。10. 如權(quán)利要求9所述的甲苯磺酸索拉非尼的口服固體制劑，其中，所述口服固體制劑 為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種甲苯磺酸索拉非尼固體分散體及其制備方法，所述固體分散體包含甲苯磺酸索拉非尼和載體材料。本發(fā)明還涉及一種甲苯磺酸索拉非尼口服固體制劑，所述口服固體制劑包含本發(fā)明的甲苯磺酸索拉非尼固體分散體，并且本發(fā)明的甲苯磺酸索拉非尼口服固體制劑在水中溶出速度快，大大提高了索拉非尼的生物利用度。
【IPC分類】A61P35/00, A61K47/38, A61K9/00, A61K31/44
【公開號】CN104888228
【申請?zhí)枴緾N201510281742
【發(fā)明人】張傳力, 于淑香, 溫樹啟, 尹璐, 李東洋, 歐仁珊, 董玉萍
【申請人】連云港杰瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年5月29日