包含四堿式鋅-氨基酸-鹵化物絡合物的口腔護理產(chǎn)品的制作方法
【專利說明】包含四堿式鋅-氨基酸-鹵化物絡合物的口腔護理產(chǎn)品
[0001] 置量 重金屬離子，例如鋅，抵抗酸攻擊。在電化學系列中，鋅排在氫之上，所以當鋅進入溶液 形成二價陽離子Zn2+時，金屬鋅在酸性溶液中將會反應而釋放氫氣。在牙斑和齲齒研宄中 已經(jīng)證明鋅具有抗菌性質(zhì)。
[0002] 可溶性鋅鹽，例如檸檬酸鋅，已被用于潔齒組合物，參見例如美國專利號 6, 121，315,但具有若干劣勢。溶液中的鋅離子具有令人不快的澀口感，所以提供有效水平 的鋅、且也具有可接受的感官性質(zhì)的制劑難以實現(xiàn)。最終，鋅離子將與陰離子型表面活性劑 例如月桂基硫酸鈉反應，因此干擾了起泡和清潔。
[0003] 四堿式氯化鋅（TBZC)，是鋅羥基化合物，化學式為Zn5(OH)8Cl 2 · H20。它也稱為氯 化鋅氫氧化物一水合物、堿性氯化鋅、羥基氯化鋅或氯氧化鋅。它作為礦物simonkolleite 天然存在。不同于氯化鋅，TBZC不溶于水。已經(jīng)提議將TBZC用于口腔護理組合物，參見例 如GB2243775A，但因 TBZC的不溶性，這樣的制劑不能將鋅有效遞送到牙齒。
[0004] 盡管現(xiàn)有技術公開了各種口服組合物在治療牙齒過敏、齲齒和牙釉質(zhì)侵蝕和去礦 化中的用途，但仍然需要在這類治療中提供改進的性能的額外的組合物和方法。
[0005] 概沭 盡管TBZC在現(xiàn)有技術的制劑中基本不溶解，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)四堿式氯化鋅可以與氨基酸 形成可溶性絡合物。當放入制劑中時，該絡合物給牙釉質(zhì)提供有效濃度的鋅離子，從而保護 其免遭侵蝕，減少細菌定殖和生物膜的發(fā)展，并為牙齒提供增強的光澤。此外，在使用后， 所述制劑提供可阻塞牙本質(zhì)小管的沉淀，從而降低牙齒的敏感性。鑒于TBZC的不良溶解 性，這是意外的。盡管與含有不溶性TBZC的常規(guī)制劑相比，提供了有效的鋅遞送，但包含 TBZC-氨基酸絡合物的制劑沒有顯示出與常規(guī)的使用可溶性鋅鹽的基于鋅的口腔護理產(chǎn)品 相關的不良味道和口感、不良的氟化物遞送和不良起泡和清潔。
[0006] 本發(fā)明因此提供口腔護理組合物，例如漱口劑、口腔凝膠或潔齒組合物，所述口腔 護理組合物包含TBZC以及氨基酸。在一個實施方案中所述組合物進一步包含氨基酸，例 如，堿性氨基酸。所述組合物可以任選地進一步包含氟化物源和或額外磷酸鹽源。所述組合 物可以配制在合適的口腔護理制劑中，例如常規(guī)潔齒劑、口腔凝膠或漱口劑基質(zhì)，例如，包 含一種或多種的研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤濕劑、增稠劑、抗菌劑、 防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
[0007] 本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的組合物以減少和抑制牙釉質(zhì)的酸侵蝕，清潔牙齒，減 少細菌產(chǎn)生的生物膜和牙斑，減少牙齦炎，抑制齲齒和齲洞形成和減少牙齒過敏的方法；所 述方法包括將本發(fā)明的組合物施加到牙齒上。
[0008] 根據(jù)以下提供的發(fā)明詳述，本發(fā)明的可應用的其它領域?qū)秋@而易見的。應當 理解，發(fā)明詳述和具體實施例，盡管指出本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，但僅意圖用于說明的目 的而無意限制本發(fā)明的范圍。
[0009] 發(fā)明詳沐 以下優(yōu)選實施方案的描述事實上僅僅是示例性的而絕對無意限制本發(fā)明、其應用或用 途。
[0010] 本發(fā)明因此在第一實施方案中提供口腔護理組合物（組合物I)，其包含與氨基酸 絡合的四堿式氯化鋅（TBZC);例如， 1. 1.組合物1，其中所述氨基酸選自游離或口腔可接受的酸加成鹽形式例如鹽酸鹽形 式的賴氨酸、甘氨酸和精氨酸。
[0011] 1. 2.組合物1或1. 1，其中所述氨基酸是游離或口腔可接受的鹽形式的堿性氨基 酸，例如，精氨酸或賴氨酸。
[0012] 1. 3.任何前述組合物，其中在所述組合物施加后，在原位完整或部分地形成所述 TBZC-氨基酸絡合物。
[0013] 1. 4.任何前述組合物，其中在所述組合物配制后，在原位完整或部分地形成所述 TBZC-氨基酸絡合物。
[0014] 1. 5.任何前述組合物，其中所述氨基酸是賴氨酸。
[0015] 1.6.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸鹵化物和/或鋅氨基酸鹵化物前體以 所述組合物重量的0. 05至10%的量存在，任選地以所述組合物重量的至少0. 1、至少0. 2、 至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3或至少4至最多10%的量存在。
[0016] 1. 7.任何前述組合物，其中TBZC以所述組合物重量的0. 05至10%的量存在，任 選地以所述組合物重量的至少〇. 1、至少〇. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、 至少3、或至少4至最多10%的量存在。
[0017] 1. 8.任何前述組合物，其中氨基酸氫鹵化物以所述組合物重量的0. 05至30%的 量存在，任選地以至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3、 至少4、至少5、至少10、至少15、至少20至最多30%重量的量存在。
[0018] 1.9.任何前述組合物，其中TBZC和氨基酸氫鹵化物存在的量使得當化合成鋅氨 基酸鹵化物時，所述鋅氨基酸鹵化物將以所述組合物重量的〇. 05至10%的量存在。
[0019] 1. 10.任何前述組合物，其中鋅與氨基酸的摩爾比為2:1至1:4、任選地1:1至 1:4、1:2 至 1:4、1:3 至 1:4、2:1 至 1:3、2:1 至 1:2、2:1 至 1:1、或 1:3。
[0020] 1. 11.任何前述組合物，其中所述組合物中存在的鋅的總量為0. 05至10%重量。
[0021] 1. 12.任何前述組合物，其中所述鹵化物選自氯、溴和碘。
[0022] 1. 13.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸鹵化物是鋅賴氨酸氯化物。
[0023] 1.14.任何前述組合物，其在無水載體中。
[0024] 1. 15.任何前述組合物，其是包含TBZC和氨基酸氫鹵化物的無水組合物。
[0025] 1. 16.任何前述組合物，其包含氨基酸氫鹵化物，所述氨基酸氫鹵化物是鹽酸賴 氨酸。
[0026] 1. 17.任何前述組合物，其包含自TBZC和氨基酸氫鹵化物形成的鋅氨基酸鹵化 物。
[0027] 1. 18.任何前述組合物，其中所述鹵化物是氯化物。
[0028] 1. 19.任何前述組合物，其中所述氨基酸是賴氨酸。
[0029] 1.20.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸鹵化物是鋅賴氨酸氯化物絡合物（例 如，（ZnLys 2Cl)+Cr或（ZnLys3)2+Cl2)或鋅精氨酸氯化物絡合物。
[0030] 1. 21.任何前述組合物，其為牙膏、凝膠、漱口劑、粉劑、乳膏、條或口香糖的形式。
[0031] 1.22.任何前述組合物，其在口腔可接受的基質(zhì)中，所述基質(zhì)例如，漱口劑、凝膠 或潔齒劑基質(zhì)。
[0032] 1.23.任何前述組合物，其為潔齒劑的形式，例如，其中所述TBZC-氨基酸絡合 物以有效量存在于潔齒劑基質(zhì)中，例如其量為〇. 5-4%重量的鋅，例如，約1-3%重量的鋅。
[0033] 1. 24.組合物1. 1，其中所述潔齒劑基質(zhì)包含研磨劑，例如，有效量的二氧化硅研 磨劑，例如，10-30%，例如，約20%。
[0034] 1. 25.組合物1，其為漱口劑的形式，例如，其中所述TBZC -氨基酸絡合物以有效 量存在，例如，其量為〇. 5-4%重量的鋅，例如，約1-3%重量的鋅。
[0035] 1.26.任何前述組合物，其進一步包含有效量的氟離子源，例如，提供500至3000 ppm氟化物。
[0036] 1.27.任何前述組合物，其進一步包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物是 選自以下的鹽：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺（例 如，Ν' -十八烷基二亞甲基二胺-N, N, Ν' -二（2-乙醇）-二氫氟化物）、氟化按、氟化欽、六 氟硫酸鹽及其組合。
[0037] 1. 28.任何前述組合物，其包含有效量的一種或多種堿金屬磷酸鹽，例如，鈉、鉀 或鈣鹽，例如，選自堿金屬二堿式磷酸鹽和堿金屬焦磷酸鹽，例如，堿金屬磷酸鹽選自磷酸 氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、三聚磷酸鈉、 和它們的任何兩種或更多種的混合物，例如，其量為所述組合物重量的1-20%，例如，2-8%， 例如，約5%。
[0038] 1. 29.任何前述組合物，其包含緩沖劑，例如，磷酸鈉緩沖劑（例如，磷酸二氫鈉 和磷酸氫二鈉）。
[0039] 1.30.任何前述組合物，其包含潤濕劑，例如，選自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二 醇、木糖醇、及其混合物，例如包含至少20%，例如，20-40%，例如，25-35%甘油。
[0040] 1. 31.任何前述組合物，其包含一種或多種表面活性劑，例如，選自陰離子、陽離 子、兩性離子或非離子型表面活性劑及其混合物，例如，包含陰離子型表面活性劑，例如，選 自月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉及其混合物的表面活性劑，例如其量為約0. 3%至約4. 5% 重量，例如1-2%月桂基硫酸鈉（SLS);和/或兩性離子型表面活性劑，例如甜菜堿表面活性 劑，例如椰油酰胺基丙基甜菜堿，例如其量為約〇. 1%至約4. 5%重量，例如，0. 5-2%椰油酰胺 基丙基甜菜堿。
[0041] 1.32.任何前述組合物，其進一步包含粘度調(diào)節(jié)量的多糖樹膠例如黃原膠或角叉 菜膠、二氧化硅增稠劑及其組合的一種或多種。
[0042] 1.33.任何前述組合物，其包含膠條或片。
[0043] 1. 34.任何前述組合物，其進一步包含調(diào)味劑、香料和/或著色劑。
[0044] 1.35.任何前述組合物，其包含有效量的一種或多種抗菌劑，例如包含選自以下 的抗菌劑：鹵化二苯基醚（例如三氯生）、草藥提取物和精油（例如，迷迭香提取物、茶提取 物、木蘭提取物、百里香酚、薄荷醇、桉油醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊 酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、