包含鋅-氨基酸絡(luò)合物的口腔凝膠的制作方法
【專利說明】包含鋅-氨基酸絡(luò)合物的口腔凝膠
[0001] 發(fā)明背景 牙侵蝕包括因來自非細(xì)菌源的酸攻擊引起的牙結(jié)構(gòu)的去礦化和損害。最初在釉質(zhì)中發(fā) 現(xiàn)侵蝕，如果不受控制，則可能繼續(xù)進(jìn)行到牙本質(zhì)下。酸性食物和飲料、暴露于含氯游泳池 水中和胃酸反流可引起并加重牙侵蝕。牙釉質(zhì)是帶負(fù)電荷的表面，其天然趨于吸引帶正電 荷的離子，例如氫和鈣離子，同時(shí)排斥帶負(fù)電荷的離子，例如氟離子。根據(jù)周圍唾液的相對(duì) pH，牙釉質(zhì)會(huì)丟失或獲得帶正電荷的離子，例如鈣離子。一般而言，唾液的pH介于7. 2-7. 4 之間。當(dāng)pH降低時(shí)，氫離子的濃度變得相對(duì)高，氫離子將置換釉質(zhì)中的鈣離子，形成磷酸氫 鹽（磷酸），它損害釉質(zhì)，并產(chǎn)生多孔的海綿樣粗糙表面。如果唾液在長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)保持酸性，則 不可能發(fā)生再礦化，并且牙將繼續(xù)丟失礦物質(zhì)，導(dǎo)致削弱牙齒，最終喪失結(jié)構(gòu)。
[0002] 牙本質(zhì)超敏反應(yīng)是在響應(yīng)牙本質(zhì)表面的物理刺激（如通過熱（熱或冷）滲透、暴 露出的牙本質(zhì)的熱、滲透和觸覺刺激的觸覺組合）時(shí)的急性局部牙疼。牙本質(zhì)的暴露，一般 由牙齦退縮或釉質(zhì)丟失引起，常導(dǎo)致超敏反應(yīng)。朝向表面開口的牙本質(zhì)小管與牙本質(zhì)超敏 反應(yīng)高度相關(guān)。牙本質(zhì)小管自髓向牙骨質(zhì)引導(dǎo)。當(dāng)牙根的表面牙骨質(zhì)被侵蝕時(shí)，牙本質(zhì)小 管變得暴露于外部環(huán)境。暴露出的牙本質(zhì)小管提供流體流向牙髓神經(jīng)的傳送途徑，傳送受 溫度、壓力和離子梯度改變誘導(dǎo)。
[0003] 重金屬離子（例如鋅）是耐酸攻擊的。鋅在電化序中排在氫之上，使得酸性溶液 中的金屬鋅將起反應(yīng)以釋放氫氣，同時(shí)鋅進(jìn)入溶液形成二價(jià)陽離子Zn 2+。在牙菌斑和齲牙 研宄中已表明鋅具有抗細(xì)菌性質(zhì)。
[0004] 可溶性鋅鹽，例如檸檬酸鋅，已用于潔牙組合物中，參見例如美國(guó)專利號(hào) 6, 121，315,但是有幾個(gè)缺點(diǎn)。溶液中的鋅離子發(fā)出令人不愉快的澀味口感，因此難以獲得 提供有效水平的鋅，并且還具有可接受的器官感覺性質(zhì)的制劑。最后，鋅離子會(huì)與陰離子表 面活性劑（例如月桂基硫酸鈉）反應(yīng)，因此干擾起泡和清潔。另一方面，氧化鋅和不溶性鋅 鹽，由于其不溶性無法很好地將鋅遞送到牙齒。
[0005] 雖然先有技術(shù)公開了各種口腔組合物用于治療牙本質(zhì)超敏反應(yīng)、齲齒及釉質(zhì)侵蝕 和去礦化的用途，但仍需要在所述治療中提供改進(jìn)性能的其它組合物和方法。
[0006] 簡(jiǎn)沭 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鋅離子可與氨基酸形成可溶性絡(luò)合物。包含鋅和氨基酸和任選陰離子和/ 或氧的絡(luò)合物形成可溶性陽離子部分，其進(jìn)而與鹵離子或其它陰離子形成鹽。當(dāng)放入制劑 中時(shí)，這種絡(luò)合物向釉質(zhì)提供有效濃度的鋅離子，從而防止侵蝕，減少細(xì)菌定居和生物膜出 現(xiàn)，并為牙提供增強(qiáng)的光澤。此外，在使用時(shí)，制劑提供可阻塞牙本質(zhì)小管的沉淀物，因此減 少牙的敏感性。雖然與含不溶性鋅鹽的制劑相比，提供高效遞送的鋅，但包含鋅-氨基酸絡(luò) 合物的制劑不顯示與使用可溶性鋅鹽的常規(guī)基于鋅的口腔護(hù)理產(chǎn)品有關(guān)的味道和口感差、 氟化物遞送差及起泡和清潔差。
[0007] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，鋅-氨基酸絡(luò)合物是鋅-賴氨酸-HCl絡(luò)合物，例如命 名為ZLC的新的絡(luò)合物，其可由氧化鋅和鹽酸賴氨酸的混合物形成。ZLC具有化學(xué)結(jié)構(gòu) [Zn(C 6H14N2O2)2Cl] +。1_，并可存在于陽離子（[Zn(C6H14N2O 2)2Cl]+)和氯陰離子的溶液中，或 可以是固體鹽，例如晶體，任選為一水合物或二水合物形式。
[0008] 本發(fā)明因此提供包含鋅-氨基酸絡(luò)合物（例如鋅-賴氨酸-氯化物絡(luò)合物，例如 ZLC)的口腔護(hù)理組合物，例如漱口劑、口腔凝膠或潔牙組合物。該組合物任選還可包含氟化 物源和/或其它磷酸鹽源?？蓪⒔M合物配制在合適的口腔護(hù)理制劑中，例如常規(guī)潔牙劑、口 腔凝膠或漱口劑基質(zhì)，所述制劑例如包含一種或多種研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、 聚合物、酶、濕潤(rùn)劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
[0009] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供例如包含鋅-氨基酸絡(luò)合物（例如鋅-賴氨 酸-氯化物絡(luò)合物，例如ZLC)的口腔凝膠組合物，其在配制時(shí)是清澈的，但在用水稀釋時(shí)提 供氧化鋅沉淀物。
[0010] 本發(fā)明另外提供使用本發(fā)明的組合物減少和抑制釉質(zhì)酸侵蝕、清潔牙齒、減少細(xì) 菌產(chǎn)生的生物膜和牙菌斑、減輕齦炎、抑制齲齒和齲洞形成并降低牙本質(zhì)超敏反應(yīng)的方法， 所述方法包括將本發(fā)明的組合物施用于牙。
[0011] 本發(fā)明另外提供制備本發(fā)明的組合物的方法，所述方法包括將鋅離子源（例如 ZnO)、氨基酸（例如堿性氨基酸，例如精氨酸或賴氨酸）和任選鹵化物源混合，例如將氧化 鋅和鹽酸賴氨酸以例如Zn:氨基酸的摩爾比率為1:1-1:3 (例如1:2)和Zn:鹵化物（若 存在）以1:1-1:3 (例如1:2)在水溶液中混合；任選分離由此形成的作為固體的離子絡(luò)合 物；并與口腔凝膠基質(zhì)混合。
[0012] 本發(fā)明的應(yīng)用性的更多方面從下文提供的詳細(xì)描述來看將變得顯而易見。應(yīng)了 解，詳細(xì)描述和具體實(shí)施例，雖然表明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是僅僅旨在說明目的，并 無意限制本發(fā)明的范圍。
[0013] 發(fā)明詳沐 優(yōu)選實(shí)施方案的下列描述在本質(zhì)上只是示例性的，絕無意限制本發(fā)明、其應(yīng)用或用途。
[0014] 在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明因此提供包含鋅與氨基酸的絡(luò)合物的口腔凝膠組合 物（組合物1); 例如， 1. 1.組合物1，其中所述氨基酸選自呈游離形式或口腔可接受的酸加成鹽形式（例如 鹽酸鹽形式）的賴氨酸、甘氨酸和精氨酸。
[0015] 1. 2.組合物1或1. 1，其中所述氨基酸是呈游離形式或口腔可接受的鹽形式的堿 性氨基酸，例如精氨酸或賴氨酸。
[0016] 1. 3.前述組合物的任一種，其還包含與鋅和氨基酸呈離子締合的鹵素離子。
[0017] 1. 4.前述組合物的任一種，其中Zn:氨基酸的摩爾比率為3:1-1:5 (例如約1:2) 和Zn:鹵化物（若存在）摩爾比率為3:1-1:3,例如約1:2。
[0018] 1.5.前述組合物的任一種，其中在施用所述組合物后，在原位全部或部分形成 鋅-氨基酸絡(luò)合物。
[0019] 1. 6.前述組合物的任一種，其中在配制所述組合物后，在原位全部或部分形成 鋅-氨基酸絡(luò)合物。
[0020] 1.7.前述組合物的任一種，其中所述氨基酸是賴氨酸。
[0021] 1. 8.前述組合物的任一種，其中鋅以組合物重量的0. 05-10%的量存在，任選為 組合物重量的至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3或至 少4多至10%，例如約1-3%、例如約2-2. 7%重量。
[0022] 1.9.前述組合物的任一種，其中氨基酸以組合物重量的0.05-30%的量存在，任 選為至少〇. 1、至少〇. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少 5、至少10、至少15、至少20多至30%重量，例如約1-10%重量。
[0023] 1. 10.前述組合物的任一種，其中鋅與氨基酸的摩爾比率為2:1_1:4,任選 1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2或2:1-1:1，例如約1:2或1:3。
[0024] 1. 11.前述組合物的任一種，其包含與鋅和氨基酸呈離子締合的鹵素離子，其中 所述鹵素離子選自氟、氯及其混合物。
[0025] 1. 12.前述組合物的任一種，其中所述鋅氨基酸絡(luò)合物是鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物 (例如（ZnLys2Cl) +Cr或（ZnLys3)2+Cl2)或鋅精氨酸氯化物絡(luò)合物。
[0026] 1. 13.前述組合物的任一種，其中所述鋅氨基酸絡(luò)合物是鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合 物，例如ZLC，例如具有化學(xué)結(jié)構(gòu)[Zn(C6H 14N2O2)2Cl]+ Cr的鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物，呈陽離 子（例如[Zn(C6H14N2O 2)2Cl]+)和氯陰離子的溶液或呈固體鹽形式，例如晶體形式，任選為一 水合物或二水合物形式。
[0027] 1. 14.呈清澈凝膠形式的前述組合物的任一種，所述組合物當(dāng)稀釋時(shí)提供氧化鋅 沉淀物。
[0028] 1. 15.呈潔牙劑形式的前述組合物的任一種，例如，其中所述鋅-氨基酸絡(luò)合物 在潔牙劑基質(zhì)中以有效量、例如以〇. 5-4%重量的鋅、例如約1-3%重量的鋅的量存在。
[0029] 1. 16.呈潔牙劑形式的前述組合物的任一種，其中所述潔牙劑基質(zhì)包含研磨劑， 例如有效量的二氧化硅研磨劑，例如10-30%，例如約20%。
[0030] 1. 17.前述組合物的任一種，其中所述鋅-氨基酸絡(luò)合物以有效量、例如0. 1-3% 重量的鋅、例如約〇. 2-1%重量的鋅的量存在。
[0031] 1. 18.前述組合物的任一種，其還包含例如提供500-3000 ppm氟的有效量的氟離 子源。
[0032] 1. 19.前述組合物的任一種，其還包含有效量的氟化物，例如其中所述氟化物是 選自以下的鹽：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺（例如 Ν' -十八烷基三亞甲基二胺-N，Ν，Ν' -