位擴(kuò)散的速度，具有一定的靶向性，克服了藥物洗脫球囊由于擴(kuò)張時(shí)間短而導(dǎo)致藥物利用率低的問題；
3、通過控制超聲特性:頻率、強(qiáng)度、連續(xù)/脈沖、微囊材料及物理結(jié)構(gòu):壁厚、腔室數(shù)量，可以對進(jìn)入血管病變部位的藥物實(shí)現(xiàn)量化控制，確保治療的安全性和有效性；
4、通過控制不同結(jié)構(gòu)的載藥微囊的比例及超聲特性，控制藥物釋放的量和釋放時(shí)間，給臨床提供了藥物釋放時(shí)間上更大的選擇空間；
5、本發(fā)明中所優(yōu)選的抗增生藥物多烯紫杉醇，藥效強(qiáng)于紫杉醇及雷帕霉素等同類抗增生藥物，特別適合于需要較小藥物量發(fā)揮抗增生作用的藥物洗脫球囊導(dǎo)管。
[0019]【附圖說明】:
圖1為超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管結(jié)構(gòu)示意圖1.超聲控釋藥物洗脫球囊；2.藥物；3.具有超聲響應(yīng)性的載藥微囊；4.球囊。
[0020]實(shí)施方式:
本發(fā)明提供了一種藥物釋放部位和藥物釋放量可控的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，并提供了其制備方法。其中:
一、普通球囊導(dǎo)管的表面改性
該步驟可提高球囊導(dǎo)管表面藥物涂層牢固度及藥物搭載量，但并非藥物洗脫球囊導(dǎo)管制備的必須步驟。
[0021]在普通球囊導(dǎo)管的球囊段進(jìn)行等離子浸沒處理，促進(jìn)抗增生藥物涂層的粘附。具體步驟為:將導(dǎo)管置于等離子體浸沒離子注入裝置中，抽真空后，通入氫氣、氮?dú)猓羝虬睔?，氣體壓力0、05?50帕；射頻放電功率200?1200W ;加載的脈沖高壓電源幅值IKV?100KV，頻率50?40000赫茲或交流電源10-20兆赫、占空比3%?80% ;加熱溫度20?200°C處理時(shí)間0、1?5小時(shí)。
[0022]二、載藥涂層材料的制備
1.采用快速膜乳化技術(shù)制備載藥微球
將一定量膜材:聚乳酸(PLA)，聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)或聚乳酸-聚乙二醇(PELA)和抗增生藥物(優(yōu)選為多稀紫杉醇)溶于二氯甲烷中作為油相，一定濃度的聚乙烯醇(PVA )水溶液作為水相，均質(zhì)乳化(24000 r/min, 2 min)制備油/水(0/W)預(yù)乳液、將預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，以一定氮?dú)鈮毫Ψ磸?fù)壓過孔徑為2、8 μ m的膜孔，將所得乳液在常溫下磁力攪拌揮發(fā)去除有機(jī)溶劑使其固化成載藥微囊，用去離子水離心洗滌5次，冷凍干燥制成成品。
[0023]2、將通過上述方法制得的載藥微囊，分散到水溶性分散劑中形成載藥涂層材料。該載藥涂層材料具有以下三項(xiàng)特征:
①載藥微囊具有親脂性，在接觸血液時(shí)不易溶解、釋放；
②涂層與病變部位接觸后，由于相似相容原理，涂層中的親脂性載藥微囊易于離開水相分散劑向同樣具有親脂性的血管壁組織擴(kuò)散；
③超聲能夠加速載藥微囊從水相分散劑中向血管壁組織中的擴(kuò)散；
④超聲能夠促使載藥微囊破裂，釋放出藥物。
[0024]三、載藥涂層的涂覆
1、將等離子浸沒處理后的球囊導(dǎo)管的球囊以標(biāo)稱壓力充盈后，室溫下浸泡于如上所述藥涂層材料中5 — 60min ;或?qū)⑸鲜鏊幫繉硬牧习凑誌mm2球囊面積0、1一50ug有效藥物的劑量，噴涂于球囊部分表面；
2、控制溫度為10— 80°C，真空干燥30min ；
3、排除球囊內(nèi)氣體，進(jìn)行卷片。
[0025]以下結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述實(shí)施例1
室溫下，制備5mg/ml的PEG2000水溶液作為分散劑。將一定壁厚的PLGA載藥微囊(PLGA:多稀紫杉醇=1:1)，按照與分散劑中PEG2000質(zhì)量比1:1加入上述水性分散劑，搖晃至分散均勻，制成載藥涂層材料。采用上述噴涂/浸泡方式在普通球囊導(dǎo)管表面制備載藥涂層;
實(shí)施例2
分散劑為5mg/mlPEG2000的乙醇溶液，其它條件同實(shí)施例1 ;
實(shí)施例3
將50mg —定壁厚的PLGA載藥微囊(PLGA:紫杉醇=1:1)加入1ml優(yōu)維顯370 (碘普羅胺水溶液)中制成載藥涂層材料，其它條件同實(shí)施例1 ;
實(shí)施例4
制備載藥微囊壁厚為20nm，其它條件同實(shí)施例1 ;
實(shí)施例5
制備載藥微囊壁厚為lOOnm，其它條件同實(shí)施例1 ;
實(shí)施例6
制備壁厚分別為20nm和10nm比例為8:2的載藥微囊，其它條件同實(shí)施例1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管及其制備方法，包括藥物洗脫球囊導(dǎo)管，藥物洗脫球囊及球囊外表涂有具有超聲響應(yīng)特性的載藥涂層。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于:可用于局部輸送各種治療劑到使用導(dǎo)絲/導(dǎo)引導(dǎo)管可到達(dá)的人體內(nèi)任何腔內(nèi)點(diǎn)或位置，如心臟冠狀動(dòng)脈、肝臟門靜脈坐寸ο
3.如權(quán)利要求1所述具有超聲響應(yīng)特性的載藥涂層包含兩部分:具有親水性的粘合劑及具有超聲響應(yīng)特性的載藥微囊；載藥微囊的物理結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)具有超聲響應(yīng)性，微囊部分的可以由特定的、對某一特性超聲敏感的載藥微囊構(gòu)成，也可以按特定比例混合對某特性超聲具有不同敏感度的微囊，即在一定強(qiáng)度、頻率、不同方式:脈沖/連續(xù)的超聲波作用下，達(dá)到對藥物即時(shí)/緩釋/選擇性釋放進(jìn)行控制的目的；微囊材料，優(yōu)選為PLGA ;載藥微囊通過親水性粘合劑固定于球囊導(dǎo)管的球囊部分外表面。
4.如權(quán)利要求1，2所述的具有超聲響應(yīng)特性的載藥涂層，其超聲響應(yīng)特性具體包括: ①超聲加速載藥微囊及藥物從球囊表面的親水性粘合劑向親脂性的病變部位血管組織中釋放； ②超聲促使微囊壁破碎，釋放出所包裹的藥物。
5.如權(quán)利要求3所述載藥微囊，由微囊材料和包裹于微囊腔室中的藥物組成,載藥微囊，為單腔室，其微囊壁厚范圍為O—10，OOOnm,載藥微囊的粒徑應(yīng)當(dāng)控制在8 μ m以下，優(yōu)選為集中分布在3 μ m，微囊壁厚范圍100 — lOOOnm。
6.如權(quán)利要求3，4所述載藥微囊中包裹的藥物，優(yōu)選為多稀紫杉醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管及其制備方法。該藥物洗脫球囊導(dǎo)管球囊表面涂覆有藥物涂層，該藥物涂層由具有超聲響應(yīng)特性的脂溶性載藥微囊和具有水溶性的粘合劑構(gòu)成。藥物洗脫球囊的藥物被包裹于具有親脂性的載藥微囊中，因而較難溶解于血液，減少了由于血液沖刷造成的損失。使用時(shí)，將藥物洗脫球囊導(dǎo)管送達(dá)病變部位后撐開、球囊與病變組織接觸，體外對病變部位施以超聲誘導(dǎo)，在超聲作用下，加速載藥微囊脫離親水性粘合劑，向具有脂溶性的病變組織中擴(kuò)散，同時(shí)具有超聲響應(yīng)特性的載藥微囊在超聲作用下發(fā)生破裂、釋放藥物，藥物被靶病變組織吸收利用的效率將得到大幅度提高。通過調(diào)整載藥微囊特性、超聲特性，可實(shí)現(xiàn)對藥物釋放量、釋放時(shí)間的控制，提高藥物洗脫球囊導(dǎo)管的有效性和安全性。
【IPC分類】A61M25-10, A61M31-00
【公開號】CN104841060
【申請?zhí)枴緾N201410049782
【發(fā)明人】張海軍, 王身國, 楊飛, 周超, 常立娜
【申請人】張海軍
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年2月13日