一種超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體涉及一種超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]冠心病是威脅人類健康的主要疾病，目前治療該疾病最為安全有效的手段為心血管介入治療術(shù)(PCI)。
[0003]心血管介入治療從上個(gè)世紀(jì)70年代出現(xiàn)至今，經(jīng)歷了三個(gè)階段的發(fā)展歷程:
一、1977年人類第一次使用球囊冠狀動(dòng)脈狹窄病變。雖然球囊可以消除冠脈狹窄，但由于血管管壁的彈性回縮、內(nèi)膜過度增生及管壁內(nèi)膜撕裂等可促發(fā)血管再狹窄，靶血管術(shù)后3-6個(gè)月再狹窄率高達(dá)30%-50% ；
二、1986年裸金屬支架(BMS)問世，它不僅可以消除即刻血管狹窄，同時(shí)大大降低了急性再閉塞的發(fā)生率。但靶血管再狹窄的發(fā)生率仍高達(dá)30% ；
三、2001年藥物洗脫支架(DES)問世，使靶血管再狹窄率降至3%以下，是截至目前最為有效的心臟介入療法。
[0004]雖然DES的再狹窄率已降至3%以下，但由于接受PCI治療的患者數(shù)量逐年上升，發(fā)生支架再狹窄的患者的絕對(duì)數(shù)量相當(dāng)可觀。目前針對(duì)再狹窄而采用的方法包括:單純球囊的再次擴(kuò)張、定向斑塊旋切術(shù)、旋磨術(shù)、血管內(nèi)放射治療及重復(fù)支架植入等均未能顯示其理想的有效性或安全性，目前還沒有理想的對(duì)策。研究顯示，藥物支架內(nèi)再狹窄后再次植入藥物支架發(fā)生再狹窄的概率為43%。單純普通球囊的效果也不容樂觀，其再狹窄的發(fā)生率較再次支架植入更高。
[0005]藥物洗脫球囊(DEB)為解決再狹窄帶來了新的希望。球囊作為抗增殖藥物的理想載體包裹抗增生藥物，藥物在擴(kuò)張過程中被迅速、靶向釋放至局部血管組織而發(fā)揮預(yù)防再狹窄的作用。由于抗增殖作用所需的局部高濃度藥物持續(xù)時(shí)間較短，故而有利于血管壁內(nèi)皮化的快速進(jìn)行，從而避免血栓的發(fā)生。
[0006]藥物洗脫球囊在到達(dá)病變部位之前，需要暴露在血液中一段時(shí)間，極易造成球囊表面抗增生藥物的質(zhì)量損失；此外，由于球囊擴(kuò)張過程不能過長(zhǎng)，直接限制了球囊與病變部位接觸和藥物釋放的時(shí)間。因此，要實(shí)現(xiàn)球囊良好治療效果，必須克服如下技術(shù)瓶頸:
(1)藥物在血管中通過時(shí),要避免過高的質(zhì)量損失；
(2)藥物到達(dá)作用部位后，能迅速釋放，達(dá)到藥物有效濃度，并被血管組織攝??；
(3)藥物在病變部位的釋放應(yīng)做到可控、可量化；
(4)血管組織短時(shí)內(nèi)的攝取的藥物劑量，即可較好的發(fā)揮的抗增生效果。
[0007]現(xiàn)有專利CN101239216A公開了一種藥物洗脫球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，其載藥方式為直接涂覆固定，無法避免球囊導(dǎo)管經(jīng)過血液時(shí)表面藥物的損失，載藥效率降低，達(dá)不到治療效果。同時(shí)，在到達(dá)病變部位球囊撐開后，所載藥物單純依靠物理接觸或相似相容原理被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入組織，藥物吸收緩慢，利用率低。藥物在病變部位的釋放不具備“可控釋放”“定量釋放”的特點(diǎn)。在球囊表面直接涂覆藥物只能通過提高球囊表面的載藥量來提高病變部位對(duì)藥物的吸收，藥物釋放靶向性差，無法對(duì)藥物釋放進(jìn)行量化和有效控制，存在安全隱患。CN1124165A公開了一種搭載基因和治療藥物的脂質(zhì)體球囊導(dǎo)管，該專利利用脂質(zhì)體作為藥物包裹體，在一定程度上減少了藥物在血液中的損失，但是仍然依靠物理接觸或相似相容原理被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入組織，沒有解決藥物在病變部位的可控、定量釋放問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明在于提供一種超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管及其制備方法，超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管包括藥物洗脫球囊導(dǎo)管，藥物洗脫球囊及球囊外表涂有具有超聲響應(yīng)特性的載藥涂層，載藥涂層包含兩部分:具有親水性的粘合劑及具有超聲響應(yīng)特性的載藥微囊。
[0009]本發(fā)明提供的超聲控釋藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其特征在于:
所載藥物，被包裹于具有親脂性的載藥微囊囊腔中。載藥微囊通過親水性粘合劑固定于球囊導(dǎo)管的球囊部分外表面。載藥微囊具有超聲響應(yīng)特性，即在一定強(qiáng)度、頻率、不同方式(脈沖/連續(xù))的超聲波作用下，載藥微囊可破裂，釋放出囊腔中的藥物。
[0010]藥物洗脫球囊導(dǎo)管在通過血管進(jìn)入病變部位之前，由于載藥微囊具有親脂性，粘合劑具有親水性，使其表面所涂覆的藥物在被血液沖刷的過程中，藥物損失較小，可用于局部輸送各種治療劑到使用導(dǎo)絲/導(dǎo)引導(dǎo)管可到達(dá)的人體內(nèi)任何腔內(nèi)點(diǎn)或位置。如心臟冠狀動(dòng)脈、肝臟門靜脈等，增加了將藥物送達(dá)病變部位的效率。
[0011]當(dāng)球囊到達(dá)病變部位撐開時(shí)，對(duì)病變部位施加超聲，此時(shí):
1、在超聲作用下，具有脂溶性的載藥微囊加速離開水溶性粘合劑，向同樣具有脂溶性的病變組織中擴(kuò)散，增加藥物的吸收效率。；
2、在超聲作用下，部分或接近全部具有超聲響應(yīng)特性的載藥微囊發(fā)生破裂，釋放出囊腔中的藥物，并加速向病變組織中擴(kuò)散，增加了病變部位對(duì)藥物的吸收效率。
[0012]3、通過控制載藥微囊的材料和物理結(jié)構(gòu)，可制備出超聲敏感性不同的載藥微囊。其中較易破裂的載藥微囊可用于即時(shí)給藥；較難破裂的載藥微囊將留在病變部位一段時(shí)間，隨著微囊材料降解緩慢釋放藥物，或者按照需要在給以不同超聲:如能量較大的超聲時(shí)釋放出藥物。這些具有超聲響應(yīng)敏感性差異的載藥微囊可以混合涂覆于球囊導(dǎo)管表面，也可單獨(dú)使用，為臨床提供了更為豐富的治療手段。
[0013]本發(fā)明提供一種制備上述可在超聲下定向釋放抗增生藥物的藥物洗脫球囊的方法。
[0014]1.具有超聲響應(yīng)特性的載藥微囊的制備。載藥微囊由微囊材料及內(nèi)部包裹的藥物構(gòu)成。載藥微囊材料為生物相容性好的高分子材料或可完全降解的高分子材料，微囊的物理結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)具有超聲響應(yīng)性，載藥微囊的壁厚應(yīng)為1(T10，OOOnm ;較薄壁厚的載藥微囊，對(duì)超聲的響應(yīng)相對(duì)敏感，在受到到超聲作用時(shí)，易于破裂，可用于即時(shí)釋放藥物。較厚壁厚的載藥微囊，在受到同樣超聲作用時(shí)不易于破裂，可用于藥物在病變部位的緩慢釋放。
[0015]微囊壁厚范圍100—lOOOnm，為單腔室，載藥微囊的粒徑應(yīng)當(dāng)控制在8μπι以下，優(yōu)選為集中分布在3 μ m,以防止其進(jìn)入毛細(xì)血管后栓塞的發(fā)生。
[0016]載藥微囊制得后，分散到具有特定配方的水溶性分散劑中，制成載藥涂層材料。將載藥涂層材料通過浸潰或者噴涂的方式固定于球囊表面，經(jīng)一定條件干燥，使分散劑中的液體成分揮發(fā)后，分散劑中的溶質(zhì)作為粘合劑將載藥微囊粘合在球囊表面形成載藥涂層。
[0017]綜上所述，本發(fā)明創(chuàng)造性和先進(jìn)性在于:
本發(fā)明所提供的具有超聲響應(yīng)特性的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，具有載藥量大、載藥效率高、藥物的吸收利用率高的特點(diǎn)。更為重要的，本發(fā)明所提供的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其藥物釋放過程是可控的、定向的:通過微囊結(jié)構(gòu)的控制并結(jié)合超聲特性，藥物釋放的時(shí)間、位置、釋放量都可以得到控制，在提高藥物洗脫球囊導(dǎo)管治療效果的同時(shí)，更保證了其安全性。
[0018]1、利用載藥微囊包裹藥物，提高了球囊表面的載藥量，并減少球囊到達(dá)病變部位前血液沖刷造成藥物的損失，提高了藥物利用率；
2、載藥微囊具有超聲響應(yīng)特性，在超聲作用下加速向靶病變血管組織擴(kuò)散，并破裂釋放出藥物，提高了藥物向病變部