作為mglur5受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的雙環(huán)烷氧基吡唑類(lèi)似物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為MGLUR5受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的雙環(huán)烷氧基吡唑類(lèi) 似物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年6月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/662,300的權(quán)益，該專 利全文以引用方式并入本文。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦政府贊助研宄的聲明
[0004] 本發(fā)明是在由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研宄院頒發(fā)的MH73676、MH62646和MH89870號(hào)撥款下 借助政府資助進(jìn)行的。美國(guó)政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。 技術(shù)背景
[0005] 谷氨酸（L-谷氨酸）是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮傳導(dǎo)物質(zhì)，通過(guò)離子型 和代謝型兩種谷氨酸受體發(fā)揮其作用。代謝型谷氨酸受體（mGluR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)的家族C(也稱為家族3)。它們的特征在于通過(guò)富含半胱氨酸的區(qū)域連接至大的雙 葉（bi-lobed)細(xì)胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域的七次跨膜（7TM) α螺旋結(jié)構(gòu)域（圖1)。當(dāng)正構(gòu)結(jié) 合位點(diǎn)（orthosteric binding site)被包含在氨基末端結(jié)構(gòu)域中時(shí)，目前已知的變構(gòu)結(jié)合 位點(diǎn)存在于7TM結(jié)構(gòu)域中。mGluR家族包含8種已知的mGluR受體類(lèi)型（命名為mGluRl至 mGluR8)。幾種受體類(lèi)型表示為特定剪接變體，例如mGluR5a和mGluR5b或mGluR8a、mGluR8b 和mGluRSc。基于它們的結(jié)構(gòu)、優(yōu)選信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以及藥理學(xué)，該家族已被分類(lèi)為三組。將I 組受體（mGluRl和mGluR5)偶合至G a q，這是導(dǎo)致刺激磷脂酶C和增加細(xì)胞內(nèi)媽和肌醇磷 酸水平的過(guò)程。將II組受體（mGluR2和mGluR3)和III組受體（mGluR4、mGluR6、mGluR7 和mGluR8)偶合至Ga i，這導(dǎo)致環(huán)腺苷酸（cAMP)水平減少。當(dāng)I組受體主要位于突觸后并 通常增強(qiáng)突觸后信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，II和III組受體位于突觸前并通常對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)釋放具有抑制 作用。
[0006] 不希望受特定理論的束縛，代謝型谷氨酸受體（包括mGluR5)已涉及廣泛的生物 學(xué)功能，這表明mGluR5受體在哺乳動(dòng)物的多種疾病過(guò)程中的潛在作用。代謝型谷氨酸受體 的配體可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的急性和/或慢性神經(jīng)學(xué)和/或精神病學(xué) 病癥，諸如精神病、精神分裂癥、年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退等。此外，不希望受理論的束縛，越來(lái) 越多的證據(jù)表明mGluR在突觸傳遞的持久變化中扮演重要角色，并且在Fmrl敲除小鼠中突 觸可塑性的研宄已確定脆性X表型和mGluR信號(hào)傳導(dǎo)之間的聯(lián)系。
[0007] 對(duì)結(jié)合在正構(gòu)位點(diǎn)的小分子mGluR激動(dòng)劑的鑒定已大大增加了對(duì)這些受體發(fā)揮 的作用和它們與疾病的對(duì)應(yīng)關(guān)系的理解。由于大多數(shù)這些激動(dòng)劑被設(shè)計(jì)為谷氨酸類(lèi)似物， 因此它們通常缺乏用于靶向mGluR的藥物的所需特性，諸如口服生物利用度和/或于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的分布。此外，由于谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)的高度保守性質(zhì)，因此大部分正構(gòu)激動(dòng) 劑缺乏在各種mGluR之間的選擇性。
[0008] 選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（"PAM"）是本身不直接激活受體的化合物，但這些化合物的 結(jié)合通過(guò)增加正構(gòu)激動(dòng)劑在正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的親和力來(lái)增強(qiáng)受體對(duì)谷氨酸或其它正構(gòu)激動(dòng) 劑的反應(yīng)。因此PAM是用于增強(qiáng)適當(dāng)?shù)纳硇允荏w激活的具有吸引力的機(jī)制。
[0009] 不幸的是，缺少mGluR5受體的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。此外，傳統(tǒng)的mGluR5受體調(diào) 節(jié)劑通常缺乏令人滿意的水溶性并表現(xiàn)出較差的口服生物利用度。因此，仍然需要克服這 些缺陷并能有效提供mGluR5受體的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的方法和組合物。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 如本文體現(xiàn)和廣泛描述的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)目的，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉 及用作代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（即，增效劑）的化合物、制備它 們的方法、包含它們的藥物組合物以及使用它們治療與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神 障礙的方法。
[0012] 本發(fā)明公開(kāi)了具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0013]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物；
其中Ri是芳基或雜芳基并且被各自獨(dú)立選自氯基、面基、哲基、C1-C4烷基、C1-C4燒氧 基、C1-C4單面代烷基和C1-C4多面代烷基的0、1、2或3個(gè)基團(tuán)取代； 其中於3和R2b各自獨(dú)立選自氨和C1-C4烷基； 其中R3選自氨、面素、氯基、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基和C1-C4多面代烷基； 其中於3和R4b各自獨(dú)立選自氨、面素、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代燒 基、C1-C4烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者於3和 R4b共價(jià)鍵合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環(huán)烷基； 其中Rsa和RSb各自獨(dú)立選自氨、面素、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代燒 基、C1-C4烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者Rsa和 RSb共價(jià)鍵合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環(huán)烷基； 其中RSa和RSb各自選自氨、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代烷基、C1-C4 烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者R6a和R6b共價(jià)鍵 合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環(huán)烷基； 其中R7選自C1-C8烷基、C1-C8單面代烷基、C1-C8多面代烷基、哲基（C1-C8烷基）、 (C1-C6 烷基）一0 - (C1-C6 烷基）一、（C1-C6 單面代烷基）一0 - (C1-C6 烷基）一、 (C1-C6 多面代烷基）一0-（C1-C6 烷基）一、（C1-C6 烷基）一NH-（C1-C6 烷基）一、 (C1-C6烷基）（C1-C6烷基）N- (C1-C6烷基）一、切 1、切 1- (C2-C6烷基）一和切1-C巧9a) 你b)-;并且 其中切1，當(dāng)存在時(shí)，選自C3-C8環(huán)烷基、C2-C7雜環(huán)烷基、苯基、單環(huán)雜芳基和雙環(huán)雜芳 基；并且其中切1，當(dāng)存在時(shí)，被各自獨(dú)立選自面基、氯基、一NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代烷基、單（C1-C6烷基）氨基、二（C1-C6烷基）氨基、C3-C6 環(huán)烷基、C2-巧雜環(huán)烷基和苯基的0、1、2或3個(gè)非氨基團(tuán)取代； 其中R9。和RSb各自獨(dú)立選自氨、C1-C8烷基、C1-C8單面代烷基、C1-C8多面代烷基和C1-C8烷氧基； 其中RSa和RSb各自選自氨、面素、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代烷基、C1-C4烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者Rsa和R8b 共價(jià)鍵合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環(huán)烷基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述苯基被選自氣、氯基、甲基和甲氧基的0-1 個(gè)基團(tuán)取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中1?23、1?2\33心3心哺346各自為氨，并且其中尺43 選自氨和甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中1?23、於\護(hù)、於3、於哺1^56各自為氨，并且其中尺 53 選自氨和甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R23、R2\R3、護(hù)、R4b、r5嘴R5b各自為氨。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2。、R2\R3、護(hù)、r、R5嘴RSb、RSa和RSb為氨。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中切1，當(dāng)存在時(shí)，選自苯基、化晚基、化嗦基、喀 晚基、化挫基、1-甲基-化挫基、化咯基、1-甲基-化咯基、苯硫基、快喃基、5-甲基快喃基、 嘲噪基、1-甲基嘲噪基、嘲挫基、1-甲基嘲挫基、環(huán)戊基、環(huán)了基和環(huán)丙基，并且其中切1，當(dāng) 存在時(shí)，被各自獨(dú)立選自面基、氯基、一N&、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4單面代烷基、 C1-C4多面代烷基、單（C1-C6烷基）氨基、二（C1-C6烷基）氨基、C3-C6環(huán)烷基、C2-巧雜 環(huán)烷基和苯基的〇、1、2或3個(gè)基團(tuán)取代
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中切1，當(dāng)存在時(shí)，選自苯基、嘲挫基、嘲噪基、苯硫 基、快喃基、1-甲基化咯基和環(huán)戊基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中切1，當(dāng)存在時(shí)，選自被獨(dú)立選自氣、氯、氯基、 甲基、=氣甲基和甲氧基的0-2個(gè)基團(tuán)取代的苯基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中每個(gè)1?1°。、1?1°\3^。、於〇哺^^1〇6獨(dú)立選自氨、氯基、面基、哲基、〔1-〔4烷基、〔1-〔4燒 氧基、C1-C4單面代烷基和C1-C4多面代烷基，前提是Rl°a、Rl°b、rW。、rIM和RlOe中至少兩個(gè) 為氨；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中每個(gè)R4。、R4\R5嘴RSb獨(dú)立選自氨和甲基.其中每個(gè)RWa、RlOb、Rio。、Rio哺RlOe獨(dú)立 選自氨、氯基、氣、甲基和甲氧基，前提是RWa、RWb、RW。、RIM和Rl〇6中至少四個(gè)為氨；或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中每個(gè)R4。、R4\R5嘴RSb獨(dú)立選自氨和甲基.其中每個(gè)RWa、RlOb、RlO。、RlO哺RlOe獨(dú)立 選自氨、氯基、氣、甲基和甲氧基，前提是RWa、RWb、RW。、RIM和Rl〇6中至少四個(gè)為氨；其中每 個(gè)滬。、滬\護(hù)。、護(hù)呀口1^116獨(dú)立選自氨、氣、氯、氯基、甲基、^氣甲基和甲氧基，前提是1^113、 Rllb、Rll。、r呀PR116中至少S個(gè)為氨；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
16. -種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求0-0中任一項(xiàng)所述的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體。
17. -種用于治療哺乳動(dòng)物中與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和/或精神障礙的方法， 所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合 物中的至少一種，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物的步驟
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中在所述施用步驟之前，所述哺乳動(dòng)物已經(jīng)被診 斷為需要治療所述病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是與mGluR5功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和/ 或精神障礙。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥選自孤獨(dú)癥、癡呆、檐妄、遺忘癥、年 齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、精神分裂癥、精神病、精神分裂癥樣障礙、情感分裂障礙、妄想癥、短時(shí) 精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癒痛、舞蹈病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、肌張力障礙、肥胖 癥、進(jìn)食障礙、腦水腫、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、焦慮、情感障礙、恐慌發(fā)作、單相抑郁、雙相情 感障礙和精神病性抑郁。
【專利摘要】在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及取代的雙環(huán)烷氧基吡唑類(lèi)似物、其衍生物和相關(guān)化合物，其用作代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；用于制備所述化合物的合成方法；包含所述化合物的藥物組合物；以及使用所述化合物和組合物以治療與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙的方法。本摘要旨在作為用于在特定領(lǐng)域中搜索目的的瀏覽工具，而非意圖限制本發(fā)明。
【IPC分類(lèi)】C07D471-04, A61K31-4985
【公開(kāi)號(hào)】CN104797255
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380043159
【發(fā)明人】P·杰弗里·康恩, C·W·林德斯列, 肖恩·R·斯托弗, 喬斯·曼紐爾·巴托洛梅-內(nèi)夫雷達(dá), 格雷戈里·詹姆斯·麥克唐納, 蘇珊娜·康德-塞德, 翰閔·佟, 曼紐爾·吉瑟斯·阿卡莎-巴卡, 喬斯·伊格納西奧·安德里斯-吉爾, 米格爾·安琪爾·皮納-皮農(nóng)
【申請(qǐng)人】范德比爾特大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2013年6月19日
【公告號(hào)】CA2876969A1, EP2863912A1, US9029366, US20130345203, US20150216863, WO2013192346A1, WO2013192346A9