專(zhuān)利名稱：1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mglur2受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，尤其是作為代謝型受體-2亞型(“mGluR2”)的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的新的1，4_ 二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物，其可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥，以及其中涉及代謝型受體mGluR2亞型的疾病。本發(fā)明還涉及藥物組合物和制備這些化合物與組合物的方法，以及這些化合物用于預(yù)防和治療其中涉及mGluR2的這些疾病的用途。
背景技術(shù)：
谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的氨基酸遞質(zhì)。谷氨酸在多種生理功能中發(fā)揮主要作用，比如學(xué)習(xí)和記憶以及感知覺(jué)、突觸發(fā)育可塑性、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸和心血管功能調(diào)節(jié)。此外，谷氨酸是其中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞失衡的幾種不同神經(jīng)疾病和精神疾病的核心問(wèn)題。谷氨酸通過(guò)活化負(fù)責(zé)快速興奮性傳遞的離子型谷氨酸受體(iGluR)通道、NMDA受體、AMPA受體和紅藻氨酸(kainate)受體而介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞(Nakanishi等，(1998) BrainRes Brain Res Rev. ,26 :230-235)。此外，谷氨酸活化代謝型谷氨酸受體(mGluR)，所述代謝型谷氨酸受體具有有助于對(duì)突觸效能進(jìn)行微調(diào)的更多調(diào)節(jié)作用。mGluR是七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，與鈣敏感性受體、GABAb受體和信息素受體一起同屬于GPCR家族3。谷氨酸通過(guò)與mGluR的大的細(xì)胞外氨基末端區(qū)(本文中稱為鄰位結(jié)合位點(diǎn))結(jié)合而活化該受體。此結(jié)合誘導(dǎo)該受體的構(gòu)象改變，導(dǎo)致G蛋白和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的活化。mGluR家族由8個(gè)成員組成。根據(jù)其序列同源性、藥理學(xué)特性和被活化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)性質(zhì)，將它們分為三組(組I包括mGluRl和mGluR5 ;組II包括mGluR2和mGluR3 ；組 III 包括mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等(1999) Neuropharmacology, 38 1431-76)。在mGluR成員中，mGluR2亞型通過(guò)活化G a1-蛋白而與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性偶聯(lián)，并且其活化導(dǎo)致抑制突觸中谷氨酸的釋放(Cartmell &Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907)。在CNS中，mGluR2受體豐富，主要分布于皮層、丘腦區(qū)、副嗅球、海馬、杏仁核(amygdala)、尾殼核和伏隔核(Ohishi 等(1998)Neurosci Res 30:65-82)。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)活化mGluR2能有效治療焦慮癥(Levine等(2002)Neuropharmacology 43 294 ；Holden(2003)Science 300 :1866-68 ；Grillon 等(2003)Psychopharmacology 168 :446-54 ;KelIner等(2005)Psychopharmacology 179:310-15)。此外，在不同動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)活化mGluR2是有效的，因此代表了用于治療神經(jīng)分裂癥(綜述于 Schoepp &Marek (2002) Curr Drug Targets.1 :215-25)、療癇(綜述于 Moldrich 等(2003)Eur J Pharmacol. 476 :3_16)、偏頭痛(Johnson 等(2002)Neuropharmacology 43:291)、成癮性/ 藥物依賴性(Helton等(1997) JPharmacol Exp Ther 284 :651-660)、帕金森氏病(Bradley 等(2000) JNeurosc1. 20 (9) :3085_94)、疼痛(Simmons 等(2002) PharmacolBiochemBehav 73 :419-27)、睡眠障礙(Feinberg 等(2002) Pharmacol BiochemBehav 73:467-74)和亨廷頓氏病(Schiefer 等(2004)Brain Res 1019:246-54)的一種可能的新治療方法。迄今為止，大多數(shù)可用的靶向mGluR的藥理學(xué)工具是活化該家族幾個(gè)成員的鄰位配體，因?yàn)槠錇楣劝彼岬慕Y(jié)構(gòu)類(lèi)似物(Schoepp等(1999)Neuropharmacology, 38 :1431-76)。
一種開(kāi)發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的新方法是識(shí)別通過(guò)變構(gòu)機(jī)制起作用的分子，其通過(guò)結(jié)合不同于高度保守性的鄰位結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)而調(diào)節(jié)該受體。近來(lái)已出現(xiàn)了作為提供此有吸引力的替代方案的新型藥理實(shí)體的mGluR正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于幾種mGluR的這類(lèi)分子(綜述于Mutel (2002)Expert Opin.Ther. Patents 12:1-8)。具體而言,這些分子被表述為mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(JohnsonMP 等(2003)J Med Chem. 46 :3189-92 ；Pinkerton 等(2004) J Med Chem. 47 :4595-9)。W02004/092135(NPS & Astra Zeneca)、W02004/018386、W02006/014918 和W02006/015158 (Merck)以及 TO2001/56990 (Eli Lilly)分別描述了作為 mGluR2 正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的苯磺酰胺、苯乙酮、2，3_ 二氫-1-茚酮(indanone)和吡啶甲基磺酰胺衍生物。然而，這些具體公開(kāi)的化合物中沒(méi)有在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物相關(guān)的。已證實(shí),這些分子本身并不活化所述受體(Johnson MP等(2003) J MedChem. 46 3189-92 ；Schaffhauser 等(2003)Mol Pharmacol. 64 :798-810)。然而，其能夠使該受體對(duì)本身誘導(dǎo)最小應(yīng)答的谷氨酸濃度產(chǎn)生最大應(yīng)答。突變分析已明確證實(shí)了 mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合不是在鄰位發(fā)生的，而是在位于該受體的七次跨膜區(qū)之中的變構(gòu)位點(diǎn)發(fā)生(Schaffhauser 等(2003)Mol Pharmacol. 64 :798-810)。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與鄰位激動(dòng)劑相比，對(duì)焦慮和精神病模型具有同樣的作用。已表明mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在恐懼增強(qiáng)的驚嚇(fear-potentiated startle) (Johnson 等(2003)J Med Chem. 46 :3189-92 ;Johnson等(2005) Psychopharmacology 179 :271-83)和應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱(Johnson 等(2005)Psychopharmacology 179 :271_83)中是有活性的。此外,研究表明這些化合物在反轉(zhuǎn)氯胺酮(Govek 等(2005)Bioorg Med ChemLett 15(18) 4068-72)或安非他明(Galici 等(2005) J Pharm Exp Ther 315 (3), 1181-1187)誘導(dǎo)的多動(dòng)(hyperlocomotion)以及反轉(zhuǎn)安非他明誘導(dǎo)的對(duì)精神分裂癥模型聽(tīng)覺(jué)驚嚇效應(yīng)的前脈沖抑制缺失(Galici等(2005) JPharmExp Ther 315 (3)，1181-1187)中是有活性的。正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增強(qiáng)谷氨酸應(yīng)答，但是其也顯示出增強(qiáng)對(duì)鄰位mGluR2激動(dòng)劑比如 LY379268 (Johnson 等(2004) Biochem Soc Trans32 :881-87)或 DCG-1V (Poisik 等(2005)Neuropharmacology 49 :57-69)的應(yīng)答。這些數(shù)據(jù)提供了治療上述涉及mGluR2的神經(jīng)疾病的另一種新的治療方法的證據(jù)，即將聯(lián)合應(yīng)用mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與mGluR2鄰位激動(dòng)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體2調(diào)節(jié)劑活性的化合物。在其最一般的化合物的方面，本發(fā)明提供了根據(jù)通式(I)的化合物、其可藥用酸加成鹽或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其可藥用酸加成鹽或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其季銨鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于V1選自共價(jià)鍵、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch 2_、-CH2-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH (CH3) -CH2-、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH ( CH3) -CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物,其特征在于M1選自氫、環(huán)C3_7燒基、苯基、 聯(lián)苯基、苯氧基、芐氧基、呋喃基和吡啶基；其中任何一個(gè)所述基團(tuán)任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代 素、C^3燒基、多1 C^3燒基、多1 C^3燒氧基、和CV3燒氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于V1-M1選自-CH2-CH2-CH2-CH3、-C H2-CH (CH3) -CH3、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH3、-CH2-CH (CH3) CH2-CH3、-CH2-CH2-CH (CH3) -CH3 ;或者 V1 選自共價(jià)鍵、-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH = CH-;并且M1選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、苯氧基、芐氧基、呋喃基和吡啶基；其中每個(gè)基團(tuán)M1任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代 素、C^3燒基、多1 C^3燒基、多1 C^3燒氧基和CV3燒氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于L選自共價(jià)鍵、-O-、-OC H2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7-, -NR7CH2-, -NR7 環(huán) C3_7、-OCH2CH2N(Rt) CH2->-CH2CH2->-C = C-、-C = O-和-CH = CH-,其中每個(gè)R7彼此獨(dú)立地選自氧和(^_3燒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于A選自苯基、哌嗪基和哌啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R4選自鹵素、氰基、羥基、乙酰基、燒基、燒氧基、燒氧基燒基、燒氧基擬基、燒氧基擬基燒基、燒基擬基、燒基擬基氧基、燒基擬基燒氧基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基、多齒C^3燒硫基、燒硫基、燒基橫酸基、Het3、 Het3烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-硫烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基磺?；?、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C ( = O) -NRaRb, -C ( = O) -烷基-NRaRb 和O-烷基-C ( = O) -NRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3、Het3-烷基、烷基磺酰基、烷基-NReRd和C ( = O)烷基-NReRd，其中Re和Rd選自氫、烷基和烷基擬基; 或者兩個(gè)基團(tuán)R4可結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-X1-CV6-X2-,其中CV6是I 6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基，且X1和X2各自獨(dú)立地為C或O。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于兩個(gè)基團(tuán)R4可結(jié)合形成選自-CH2CH2-O-, -O-CH2-O-和-O-CH2CH2-O-的二價(jià)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Het1選自四氫吡喃基和吡啶基，其中每個(gè)基團(tuán)Het1任選地被1、2或3個(gè)多齒Cu烷基取代基所取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Het3選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑基、1S唑基、嗎啉基、唑基、咪唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基和苯并[1，3] 二烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)取代基所取代,所述每個(gè)取代基彼此獨(dú)立地選自齒素、Cp6燒基、多齒C^3燒基、氰1基、羥基、氧代、乙?；?、苯基、批咯烷基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單(烷基)氨基和二(烷基)氣基、以及Cp3燒氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于V1 選自共價(jià)鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-； M1選自氫、環(huán)C3_7烷基、苯基、聯(lián)苯基、苯氧基、芐氧基、呋喃基和吡啶基；其中M1任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代齒素、Cu燒基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基和CV3燒氧基;L 選自共價(jià)鍵、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-、-NR7-、-NR7CH2-, -NR7環(huán) C3_7、-OCH2CH2N(R7)CH2'-CH2CH2-、-C = C-,-C = O-和-CH = CH-，其中每個(gè) R7 彼此獨(dú)立地選自氫和Cu烷基； R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、鹵素或烷基； A選自苯基、哌嗪基和哌啶基，其中每個(gè)所述基團(tuán)任選地被η個(gè)基團(tuán)R4所取代，其中η為等于O或I的整數(shù)； R4選自齒素、氰1基、輕基、乙酸基、燒基、燒氧基、燒氧基燒基、燒氧基擬基、燒氧基擬基燒基、燒基擬基、燒基擬基氧基、燒基擬基燒氧基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基、多齒C^3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het3, Het3-烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-硫烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基磺?；?、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C (=O)-NRaR\ -C ( = O)-烷基-NRaRb和O-烷基_C( = 0)_NRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3, Het3-烷基、烷基磺?；?、烷基-NReRt^P C( = O)烷基-NReRd，其中Re和Rd選自氫、烷基和烷基羰基；或者兩個(gè)基團(tuán)R4可結(jié)合形成選自-CH2CH2-0_、_0_CH2_0_ 和 _0_CH2CH2_0_ 的_■價(jià)基團(tuán)；Het1選自四氫吡喃基和吡啶基，其中每個(gè)基團(tuán)Het1任選地被1、2或3個(gè)多鹵C1-烷基取代基所取代；Het2選自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、IH-吲唑基、IH-苯并咪唑基、I，2，3，4-四氫異喹啉基、2，5-二氮雜-二環(huán)[2. 2.1]庚基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、2，7-二氮雜-螺 [3. 5]-壬基、卩比啶基、吡唑基、二氫吲哚基、IH-吲哚基、IH-吲唑基、苯并嗎啉基、噻唑基、I，2,3,4-四氫喹啉基、3，9-二氮雜螺[5. 5] -j^一烷基、1，2，3，4，4a，5，6，IOb-八氫-苯并[f] 喹啉基、1，2，3，4，4&，10&-六氫-苯并[5,6] [1,4] 二氧雜芑并[2，3_c]吡啶基、2，3，4，9-四氫-1H-茚并[2，1-0]-吡啶基、2，3，4，9-四氫-1H-β -咔啉基、1，2，3，4-四氫-苯并[4，5]_呋喃并[2，3-c]吡啶基、I，2，3，4-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3_c]吡啶基、[I，4] 二氮雜環(huán)庚烷基、異唑基、茚滿基和吲哚基；Het3選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃-1，1- 二氧化物、噻唑基、％唑基、嗎啉基、Bi二唑基、咪唑基、苯并唑基、 苯并噻吩基、苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基和苯并[1，3]二燒基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述各取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、多齒CV3烷基、氰基、輕基、氧代、乙?；?、苯基、批咯烷基、哌唳基、吡啶基、嗎琳基、單(燒基)氣基和_■(燒基)氣基、以及Cp3燒氧基；芳基是苯基或聯(lián)苯基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述各取代基彼此獨(dú)立地選自齒素、Cu燒基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基、氰1基、硝基、乙氧基擬基和 C^3燒氧基；和烷基是具有I 6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，或者是具有3 7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基，或者是4 12個(gè)碳原子的飽和烴基，其包含至少一個(gè)具有I 6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基和至少一個(gè)具有3 7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基；其中每個(gè)碳原子可任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代氰基、羥基、羧基、氨基甲?；?、苯基和二價(jià)基團(tuán)-OCH2CH2O'
13.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自-4-(4-(N-乙酰基甲基)苯基)-3-氰基-1-(3-甲基丁基)吡啶_2 (IH)-酮(化合物 1-179)；-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氰基-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)_酮(化合物 1-110)；-3-氰基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)_酮(化合物 1-114)；-3-氰基-4-(4-羥基丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)吡啶_2 (IH)-酮(化合物1-095)；-3-氰基-4-(4-甲氧基甲基苯基)-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)_酮(化合物 1-103)；-3-氰基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)_酮(化合物 1-113)；-3-氰基-4-(4-(N-嗎啉基)苯基)-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)_酮(化合物 1-223)；-3-氰基-1-(3-甲基丁基)-4-(苯基乙炔基)吡啶_2 (IH)-酮(化合物1-267)；-3-氰基-1- 丁基-4- [4- (2-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2 (IH)-酮(化合物1-064);和 -3-氰基-1-環(huán)丙基甲基-4- (4-苯基-哌啶-1-基)-吡啶-2 (IH)-酮(化合物4-047)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 2中任一項(xiàng)的化合物，其作為光學(xué)異構(gòu)體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或單一的光學(xué)異構(gòu)體。
15.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體和/或賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)的化合物用作制備藥物的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的病癥的藥物中的用途，其中所述治療或預(yù)防被mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防、改善、控制或減輕哺乳動(dòng)物包括人中與谷氨酸功能障礙相關(guān)的各種神經(jīng)病癥和精神病癥的風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途，其中所述治療或預(yù)防被mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17和18中任一項(xiàng)的用途，其中所述病癥或疾病是選自以下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥焦慮癥、精神障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的病癥、進(jìn)食障礙、情緒障礙、偏頭痛、癲癇或驚厥癥、童年期病癥、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和缺血。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的焦慮癥廣場(chǎng)恐怖癥、全身性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫癥(O⑶)、恐慌癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其它恐怖癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的精神障礙精神分裂癥、妄想癥、分裂情感障礙、分裂樣障礙和物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的人格障礙強(qiáng)迫型人格障礙和精神分裂樣、分裂型障礙。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的與物質(zhì)相關(guān)的病癥酒精濫用、酒精依賴性、酒精戒斷、酒精戒斷譫妄、酒精誘導(dǎo)的精神病癥、安非他明依賴性、安非他明戒斷、可卡因依賴性、可卡因戒斷、尼古丁依賴性、尼古丁戒斷、阿片樣物質(zhì)依賴性和阿片樣物質(zhì)戒斷。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的進(jìn)食障礙神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的情緒障礙雙相障礙(I型和II型)、循環(huán)情感癥、抑郁癥、心境惡劣障礙、重癥抑郁癥和物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是偏頭痛。
27.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的癲癇或驚厥癥全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、癲癇小發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、伴有或不伴有意識(shí)損傷的部分性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)、以及其它形式的癲癇。
28.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述童年期病癥是注意力缺陷/多動(dòng)障礙。
29.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自以下的認(rèn)知障礙譫妄、物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性譫妄、癡呆、由于HIV疾病導(dǎo)致的癡呆、由于亨廷頓病導(dǎo)致的癡呆、由于帕金森氏病導(dǎo)致的癡呆、阿爾茨海默病型癡呆、物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性癡呆和輕度認(rèn)知損傷。
30.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自焦慮、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁癥和癲癇。
31.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述mGluR2正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的EC5tl是約Iμ M或更小。
32.根據(jù)權(quán)利要求1 14的化合物在制備用于成像mGluR2受體的示蹤劑中的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)的化合物與mGluR2鄰位激動(dòng)劑聯(lián)合在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人中的如權(quán)利要求17中所引用的病癥的藥物中的用途，其中所述治療或預(yù)防被mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物，尤其是根據(jù)式(I)的新的吡啶酮衍生物，其中所有的基團(tuán)在本申請(qǐng)和權(quán)利要求中進(jìn)行了定義。本發(fā)明的化合物是代謝型受體-2亞型(“mGluR2”)的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥，以及其中涉及代謝型受體mGluR2亞型的疾病。具體地，這些疾病是選自焦慮、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。本發(fā)明還涉及藥物組合物和制備這些化合物與組合物的方法，以及這些化合物用于預(yù)防和治療其中涉及mGluR2的這些疾病的用途。
文檔編號(hào)C07D213/85GK103012259SQ20121047250
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者哈?！ぶ炖病ひ聊w, 喬斯·瑪麗亞·錫德-努涅斯, 喬斯·伊格納西奧·安德烈斯-吉爾, 安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯, 尤倫·奧亞薩瓦爾·圣瑪麗娜, 弗蘭克·馬蒂亞斯·道岑貝格, 格列戈?duì)枴ふ材匪埂ゑR克唐納, 雪莉·伊麗莎白·普蘭, 羅伯特·約翰內(nèi)斯·呂特延斯, 紀(jì)堯姆·艾伯特·雅克·迪韋, 萬(wàn)西婭·嚴(yán), 特里·帕特里克·芬恩, 加吉克·梅利基揚(yáng) 申請(qǐng)人:楊森制藥有限公司, 阿德克斯法爾馬股份公司