一種預(yù)防和治療脂肪肝及降血脂的藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由柴胡皂苷A和硫辛酸組成的藥物組合物及其制備方法，以及 藥物組合物在預(yù)防和治療脂肪肝和高脂血癥中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 有關(guān)資料表明，脂肪肝成人患病率在5%~9%，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大 肝病。營養(yǎng)失調(diào)、大量飲酒、糖尿病、感染、藥物性損傷、代謝及內(nèi)分泌障礙等均可導(dǎo)致脂肪 肝。隨著脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，直接可致肝功能受損，肝功能下降，嚴(yán)重可引起肝纖維化，最 終發(fā)生肝硬化而造成不良預(yù)后。脂肪肝目前臨床治療藥物主要為降脂性藥物（氯貝特類、 膽堿、蛋氨酸類、煙酸類、他汀類等）、護(hù)肝去脂藥（不飽和脂肪酸及磷脂類、S-腺苷甲硫氨 酸類、保肝降酶藥等）和中藥（茶色素、血脂康、脂必妥和水飛薊賓）。而降脂藥物本身又可 導(dǎo)致明顯的肝臟損害。醫(yī)學(xué)權(quán)威普遍認(rèn)為，降脂藥通過趨使血脂更集中于肝臟進(jìn)行代謝，月旨 肪肝常伴有肝臟脂質(zhì)代謝障礙，所以當(dāng)降脂藥物應(yīng)用后，促進(jìn)脂質(zhì)的肝內(nèi)蓄積，進(jìn)一步損害 肝功能。中藥柴胡性味苦、涼，入肝膽經(jīng)，和解表里、疏肝、升陽。治寒熱往來，胸滿脅痛，口 苦耳聾，頭痛目眩，瘧疾，下利脫肛，月經(jīng)不調(diào)，子宮下垂?，F(xiàn)代藥理研宄表明柴胡具有抗炎、 免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化及保肝等多種藥理活性。
[0003] 柴胡皂苷A(SSa)具有抗炎、抗病毒、抗癌的作用，此外還有降血脂、保護(hù)肝臟的 功效。柴胡皂苷口服消化道吸收較差，臨床上通常使用注射劑。但柴胡皂苷具有明顯的溶 血作用，使用時應(yīng)注意。①抗炎作用，柴胡皂苷A對植入棉球肉芽腫具有顯著的抗炎作用， 也有抗?jié)B出作用。②保肝作用，柴胡皂苷A能抑制四氯化碳對大鼠的肝毒作用，使過氧化質(zhì) 含量降低，而肝臟中甘油三酯含量降低說明具有保護(hù)肝細(xì)胞損傷和促進(jìn)肝臟中脂質(zhì)代謝作 用。③降血脂作用，柴胡皂A有顯著降低血脂的作用，其中降甘油三酯比甘草甜素作用強(qiáng)， 而降膽固醇作用則較后者弱。已有報道柴胡皂苷A作為唯一有效成份在抑制肝臟成纖維細(xì) 胞增殖藥物中應(yīng)用，對成纖維細(xì)胞NIH/3T3增殖具有抑制作用，顯著抑制肝纖維化的發(fā)生 和發(fā)展(黃成鋼等，CN101062046B, 2011)。
[0004] 硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進(jìn)入細(xì) 胞，兼具脂溶性與水溶性的特性，因此可以在全身通行無阻，到達(dá)任何一個細(xì)胞部位，由 于a-硫辛酸的氧化還原電位很低，分子又小，又是存在于體內(nèi)的天然型的代謝物質(zhì)，是具 脂溶性與水溶性的萬能抗氧化劑，一般認(rèn)為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和 E等，并能平衡血糖濃度。硫辛酸是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能量所需的一種限 制性必需營養(yǎng)物質(zhì)，廣泛用于治療和預(yù)防心臟病、糖尿病等多種疾病，有效增強(qiáng)體內(nèi)免疫系 統(tǒng)，免受于自由基的破壞。
[0005] 關(guān)于柴胡皂苷A和硫辛酸的組合物用于治療脂肪肝、感染、藥物、代謝障礙等導(dǎo)致 的肝細(xì)胞脂肪變性所引發(fā)的肝損傷，高脂血癥未見報道和專利公開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種預(yù)防和治療脂肪肝的藥物組合物、制備方法及其用途。
[0007] 本發(fā)明的藥物組合物由柴胡皂苷A和硫辛酸組成，以及藥物可接受的輔料。柴胡 皂苷A和硫辛酸組成的復(fù)方藥物，具有預(yù)防和治療脂肪肝病的作用，可以減少肝臟脂質(zhì)過 氧化損傷，調(diào)理脂質(zhì)代謝，降低血清甘油三酯的水平。
[0008] 本發(fā)明的藥物組合物由柴胡皂苷A和硫辛酸組成，必要時可加入具有改善肝臟新 陳代謝作用的肌苷、輔酶A、葡萄糖醛酸內(nèi)酯中的一種或者或幾種。
[0009] 本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有柴胡皂苷A0. 1~100份，含有 硫辛酸〇. 1~800份。優(yōu)選的含有柴胡皂苷A0. 1~50份，含有硫辛酸0. 1~300份。進(jìn) 一步優(yōu)選的含有柴胡皂苷A0. 1~20份，含有硫辛酸0. 5~50份。
[0010] 本發(fā)明提供的藥物制劑在制備預(yù)防和治療脂肪肝病的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的藥物組合物主要由柴胡皂苷A和硫辛酸組成。本發(fā)明將柴胡皂苷A和硫 辛酸組合使用，通過提高抗脂質(zhì)過氧化作用和改善脂質(zhì)代謝，減少肝臟脂質(zhì)過氧化損傷，從 而阻遏脂肪肝和高脂血癥的發(fā)病過程；將柴胡皂苷A和硫辛酸組合使用，既可顯著降低血 脂水平，又可減少柴胡皂苷A的用量，并顯著提高其預(yù)防和治療脂肪肝和高脂血癥的療效。
[0012] 實驗研宄表明，柴胡皂苷A水解后生成的柴胡苷元A和硫辛酸組合具有相似的藥 理作用。柴胡皂苷A或者其苷元和硫辛酸經(jīng)過化學(xué)結(jié)合后的酯或者鹽也具有相似的藥理作 用。
[0013] 柴胡皂苷A 柴胡苷元A硫辛酸 本發(fā)明進(jìn)一步要求柴胡皂苷A水解生成的的柴胡苷元A和硫辛酸的組合物在治療和預(yù) 防脂肪肝和高脂血癥疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還進(jìn)一步要求柴胡皂苷A或者其柴胡苷 元A和硫辛酸經(jīng)過化學(xué)結(jié)合后的酯或者鹽在治療和預(yù)防脂肪肝和高脂血癥疾病的藥物中 的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明的復(fù)方制劑可以使適合要用的任何制劑，如片劑、注射劑、膠囊劑、滴丸劑、 微丸劑、顆粒劑等。在支撐藥物制劑時，可以加入的藥物可接受的輔料，包括固體制劑的填 充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑：包括注射劑的助溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑及溶劑。
[0015] 本發(fā)明的藥物制劑，其制備方法是藥劑學(xué)常規(guī)方法，包括將柴胡皂苷A和硫辛酸， 和藥物可接受的輔料混合的步驟。
[0016] 本發(fā)明的藥物制劑，其劑型為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型為水針、粉針片劑、膠 囊劑、顆粒劑、滴丸、分散片，更優(yōu)選的是注射劑，如水針、粉針，可加入的輔料有填充劑、pH 值調(diào)節(jié)劑和適量溶劑，最優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、分散片等， 對于片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、分散片可加入適量可藥用的輔料。
[0017] 本發(fā)明的藥物制劑，可以經(jīng)口服用，每日可以服用1~4次，每次1~3個劑量單 位；也可非胃腸道給藥，每日使用1次，每次1~2個劑量單位。所述劑量單位是指每劑，如 片劑的每片，膠囊的每粒等。
[0018] 本發(fā)明的配方組成中，藥物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者 噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑，也即上述1000個劑量單位。所 述1000劑或1000個劑量單位指，制成的成品藥物劑量的量，如制成膠囊制劑1000粒，片劑 1000片，注射液1000瓶，顆粒劑1000 g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具 體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
[0019] 以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可安裝相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模 生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或 減少，但各組成之間的藥材重量配比的比例不變。
[0020] 本發(fā)明的藥物在改善脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化損傷、保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、拮抗肝 細(xì)胞損傷、保護(hù)肝功能等方面具有協(xié)同作用。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點： (1)藥理實驗表明，本發(fā)明的藥物組合物將柴胡皂苷A和硫辛酸組合使用，提高抗脂 質(zhì)過氧化作用和改善脂質(zhì)代謝，減少肝臟脂質(zhì)過氧化損傷，干擾脂肪肝、感染、藥物、代謝障 礙等導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪變性所引發(fā)的肝損傷，高脂血癥的發(fā)病過程，具有很好的臨床應(yīng)用 價值。
[0022] (2)本發(fā)明的藥物組合物具有顯著降低血清總膽固醇和甘油三酯的水平。
[0023] (3)本發(fā)明的藥物組合物降低了柴胡皂苷A的用量，降低了其對肝細(xì)胞的毒性損 傷作用，且增強(qiáng)了保肝降脂療效。
【具體實施方式】
[0024] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔 料替換，或者減少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，"適量"含義：以片劑為例，用量一般為 2%~5%，濃度一般為0. 5%~5%。
[0025] 實施例1本發(fā)明組合物片劑的制備
【主權(quán)項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于由柴胡皂苷A和硫辛酸組成，任選還含有藥物可接受 的輔料。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中柴胡皂苷A與硫辛酸的質(zhì)量比為0. 1-100 : 0? 1-800,優(yōu)選 0? 1-20 :0? 5-50。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其還含有藥物可接收的輔料。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中每1000個劑量單位含有柴胡皂 苷A 0. 1~100份，硫辛酸0. 1~800份，優(yōu)選含有柴胡皂苷A 0. 1~20份，含有硫辛酸 0? 5~50份。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其中還含有藥物可接受的輔料，其劑 型為口服劑或注射劑，優(yōu)選劑型為片劑、滴丸、分散片、膠囊劑、顆粒劑、水針或粉針。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防和治療脂 肪肝及降血脂。
7. 如權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防 由特異性和非特異性脂肪肝、脂質(zhì)代謝障礙的肝損傷、伴有肝功不良的高脂血癥疾病，其中 所述肝損傷優(yōu)選肝細(xì)胞脂肪變性所引發(fā)的肝損傷，更優(yōu)選有感染、藥物、代謝障礙導(dǎo)致的肝 細(xì)胞脂肪變性所引發(fā)的肝損傷。
8. 如權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防由特異性 和非特異性脂肪肝的藥物中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防脂質(zhì)代謝 障礙而導(dǎo)致的肝損傷、伴有肝功不良的高脂血癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求8-9所述應(yīng)用，其中所述藥物組合物為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型 為片劑、滴丸、分散片、膠囊劑、顆粒劑、水針或粉針。
【專利摘要】本發(fā)明公開了柴胡皂苷A和硫辛酸在制備預(yù)防和治療脂肪肝和高脂血癥疾病藥物中的用途。藥理研究表明，本發(fā)明的藥物組合物具有顯著降低肝臟脂質(zhì)過氧化損傷，降低血清總膽固醇和甘油三酯的水平，有效地預(yù)防和治療脂肪肝。
【IPC分類】A61P3-06, A61K31-385, A61K31-7048, A61P1-16
【公開號】CN104721208
【申請?zhí)枴緾N201510052475
【發(fā)明人】孫蓉, 李曉驕陽, 劉閏平, 毛近隆, 馮群, 李曉宇
【申請人】山東省中醫(yī)藥研究院
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年2月2日