增殖異常的特定聯(lián)合應(yīng) 用的白藜蘆醇。上述提及的文獻(xiàn)均未包含支持作為用于延遲藥物釋放的親脂性藥物的添加 劑的數(shù)據(jù)，也沒(méi)有公開(kāi)能解決上述藥物到達(dá)靶病灶前的粘附性和需要時(shí)立即釋放的問(wèn)題的 特定藥物組合物。
[0013] 少量的抗氧化劑通常被用來(lái)保護(hù)藥物或營(yíng)養(yǎng)劑不被氧或氧化分解，已有申請(qǐng)?zhí)?出用于涂覆在可移植醫(yī)療設(shè)備例如支架（US 2007/0020380、US 2009/0246253)或氣囊 導(dǎo)管（US 2005/0037048、US 2009/0246252,特別是第[105]段）上的藥物。然而，抗氧 化劑通常使用的比例小于相對(duì)于100重量％藥物的1重量％。通常情況下，想要的是使 用盡可能少的抗氧化劑，即小于相對(duì)于100重量％藥物的1重量％ (Voigt R. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. 5. Edition, Verlag Chemie, Weinheim-Deerfield Beach, Florida-Basel, 1984)。US 2005/0037048公開(kāi)了一個(gè)具體實(shí)施例，其涉及在聚合基 質(zhì)中的選定藥物需要非常高比例的抗氧化劑。
[0014] 同樣，上述提及的文獻(xiàn)沒(méi)有提供任何暗示表明使用穩(wěn)定（即抗氧化藥物）和/或 不提供治療或預(yù)防作用劑量的抗氧化劑具有優(yōu)點(diǎn)。
[0015] 本發(fā)明
[0016] 本發(fā)明的基礎(chǔ)問(wèn)題是提供一種積分或切割氣囊導(dǎo)管，其具有改進(jìn)的藥物粘附性， 并且對(duì)靶部位的藥物釋放沒(méi)有不利影響。
[0017] 該問(wèn)題通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1所述的積分或切割氣囊導(dǎo)管解決。換言之，所述問(wèn)題 通過(guò)至少部分表面載有至少一種氧化不敏感藥物或氧化不敏感的不含聚合物的藥物制劑 以及至少一種親脂性抗氧化劑的積分或切割氣囊導(dǎo)管解決，至少一種親脂性抗氧化劑的比 例為相對(duì)于100重量％藥物的3-100重量％，其中至少一種氧化不敏感的藥物選自紫杉烷 類(lèi)、沙利度胺、他汀類(lèi)、皮質(zhì)激素類(lèi)和皮質(zhì)激素類(lèi)的親脂衍生物，并且至少一種親脂性抗氧 化劑選自去甲二氫愈創(chuàng)木酸、白藜蘆醇和沒(méi)食子酸丙酯。"不含聚合物"指沒(méi)有額外的聚合 物作為涂層的一部分。優(yōu)選的實(shí)施方式在所附的權(quán)利要求書(shū)中公開(kāi)。通常，抗氧化劑用來(lái)對(duì) 抗氧的降解來(lái)穩(wěn)定氧化敏感的藥物。如果藥物對(duì)氧化降解穩(wěn)定，即如果藥物是氧化不敏感 的，它們?cè)谶@方面被認(rèn)為是無(wú)益的。下文中，術(shù)語(yǔ)"氧化不敏感的藥物"、"活性藥物"和"藥 物"能互換使用，如果涉及本發(fā)明，它們均指氧化不敏感的藥物。
[0018] 在測(cè)試大量的涂覆方法、添加劑和藥物組合物時(shí)，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以規(guī)定的質(zhì)量 比向氧化不敏感的更少或甚至更多的親脂性和更多或更少的水溶性藥物添加的某些親脂 性抗氧化劑，顯著增加了處理和通向靶病灶的過(guò)程中藥物對(duì)積分和切割氣囊的粘附性，即 使是靶病灶遠(yuǎn)離設(shè)備最初進(jìn)入血液填充引入護(hù)套、引導(dǎo)管或含有快速流動(dòng)血液的血管時(shí)的 位置。這也用積分氣囊進(jìn)行了測(cè)試。盡管由于圍繞折疊氣囊的積分線運(yùn)動(dòng)使得涂層上施加 了額外的機(jī)械應(yīng)力（與常規(guī)氣囊相比），但是藥物在進(jìn)入狹窄止血閥和彎曲引導(dǎo)管過(guò)程中 的損失非常低。因此，在將醫(yī)療設(shè)備引入到脈管系統(tǒng)的初始步驟過(guò)程中，量為3-100重量％ 的至少一種親脂性抗氧化劑用作涂覆在積分或切割氣囊導(dǎo)管上的藥物的粘附促進(jìn)劑。詞語(yǔ) "至少一種親脂性抗氧化劑"指單一的抗氧化劑，也包括不同抗氧化劑的混合物。還可進(jìn)一 步添加其它物質(zhì)或藥物化合物，進(jìn)一步調(diào)節(jié)產(chǎn)品的性能以滿足穩(wěn)定性方面的需要或其它藥 物要求和耐受性等。
[0019] 活性藥物的例子有細(xì)胞增殖抑制劑，優(yōu)選紫杉烷類(lèi)，例如紫杉醇、多西紫杉醇 和Protaxel?；蛘撸趸幻舾械乃幬锏睦佑刑囟ǖ男卵苄紊种苿?，例如沙利度 胺，他汀類(lèi)例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀，或者抗炎藥例如皮質(zhì)激素類(lèi)，或者 更優(yōu)選為皮質(zhì)激素類(lèi)的親脂性衍生物，例如二丙酸倍他米松或地塞米松-21-棕櫚酸酯 (dexamethasone-21-palmi tate)。如果需要不同的藥理作用，或者需要改進(jìn)效果或耐受 性，可應(yīng)用各種藥物或聯(lián)合應(yīng)用。因此，詞語(yǔ)"至少一種藥物或藥物制劑"指單獨(dú)的藥物，還 包括不同藥物的混合物。優(yōu)選的藥物可以是親脂性的（正丁醇和水之間的分配系數(shù)>10)， 也可以是呈現(xiàn)極差水溶性的（<lmg/ml，2(TC)。優(yōu)選的是干燥狀態(tài)下在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中無(wú) 需添加抗氧化劑就化學(xué)穩(wěn)定的那些藥物，例如紫杉醇和其它紫杉烷類(lèi)、他汀類(lèi)、沙利度胺、 皮質(zhì)激素類(lèi)和皮質(zhì)激素類(lèi)的親脂性衍生物。其中，優(yōu)選的藥物是紫杉醇、protaxel和多西 紫杉醇，最優(yōu)選的藥物是紫杉醇。藥物的使用劑量必須提供所需的效果，并且不損害涂覆氣 囊（氣囊導(dǎo)管）的技術(shù)特征，例如柔韌性。優(yōu)選的劑量范圍是1至10 μ g/mm2氣囊表面，最 優(yōu)選高達(dá)6 μ g/mm2。
[0020] 親脂性抗氧化劑是在最高達(dá)40°C的溫度下呈固體的抗氧化劑。優(yōu)選的有去甲二氫 愈創(chuàng)木酸、沒(méi)食子酸丙酯和白藜蘆醇，更優(yōu)選的是去甲二氫愈創(chuàng)木酸和白藜蘆醇，最優(yōu)選的 是僅白藜蘆醇。普羅布考不是優(yōu)選的添加劑。
[0021] 將這些抗氧化劑與上述藥物組合表現(xiàn)出改進(jìn)的粘附性。不同的組合，特別是與其 它的氧化不敏感藥物的組合沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的改進(jìn)粘附性，或者需要極高量會(huì)損害氣囊機(jī) 械特征的抗氧化劑（遠(yuǎn)高于相對(duì)于100重量％藥物的100重量％ )。
[0022] 親脂性抗氧化劑指抗氧化劑在正丁醇和水之間的分配系數(shù)>1，更優(yōu)選>10,甚至 更優(yōu)選>100。
[0023] 優(yōu)選地，藥物的親脂性大于抗氧化劑，即藥物在正丁醇和水之間的分配系數(shù)高于 抗氧化劑在正丁醇和水之間的分配系數(shù)。但是，如果輔藥阻止藥物從醫(yī)療設(shè)備中過(guò)早損失 和/或促進(jìn)快速和完全地向組織傳遞，那么它不應(yīng)該因?yàn)槠湮锢砘瘜W(xué)性質(zhì)而被排除。
[0024] 在所用的劑量密度中，所選擇的抗氧化劑沒(méi)有顯示出與用涂覆醫(yī)療設(shè)備所治療疾 病有關(guān)的相關(guān)治療或預(yù)防效果，所選擇抗氧化劑的相對(duì)量也不是用于保護(hù)藥物不受氧化分 解。這意味著非生物活性劑量的抗氧化劑是優(yōu)選的。劑量密度以及抗氧化劑與藥物的質(zhì)量 關(guān)系僅根據(jù)藥物對(duì)醫(yī)療設(shè)備表面的粘附性和從醫(yī)療設(shè)備表面的釋放優(yōu)化。抗氧化劑在醫(yī)療 設(shè)備上的劑量太低以至于難以提供理想的藥理作用，即其本身是無(wú)效的。醫(yī)療設(shè)備上不需 要抗氧化劑來(lái)保護(hù)活性藥物（例如抗增殖藥物）不受生產(chǎn)、滅菌和貯存過(guò)程中的氧化分解； 至少它不需要以根據(jù)本發(fā)明的劑量或濃度應(yīng)用。"不需要"指活性藥物足夠穩(wěn)定而不需要抗 氧化劑或抗氧化劑的劑量或劑量密度或與活性藥物的比例低于根據(jù)本發(fā)明的劑量。"足夠 穩(wěn)定"指在涂覆設(shè)備和用于患者之間，生產(chǎn)后一年如果在環(huán)境溫度下貯存由于氧化分解損 失的活性藥物小于5% (=對(duì)氧化分解、不排除氧暴露的空氣穩(wěn)定的藥物或藥物制劑）?？?之，本發(fā)明涉及抗氧化劑和無(wú)需保護(hù)不受氧化分解的藥物的組合，或者至少一劑超過(guò)了通 過(guò)其抗氧化作用保護(hù)藥物不被氧化所需量的抗氧化劑?？寡趸瘎┳鳛樘砑觿┗蜉o藥，其在 所選的劑量不被用作氧化敏感生物活性成分（藥物）的穩(wěn)定劑，自身也不顯示治療或預(yù)防 作用。
[0025] 抗氧化劑在醫(yī)療設(shè)備表面的劑量可根據(jù)治療藥物確定。優(yōu)選的關(guān)系（重量/重 量）是占藥物重量的3-100量％的抗氧化劑。例如，如果藥物的劑量密度是5 μ g/mm2醫(yī)療 設(shè)備，那么抗氧化劑的量為0. 15-5. 0 μ g/mm2。如果藥物以低于3 μ g/mm2設(shè)備表面積的劑 量應(yīng)用，或者藥物對(duì)設(shè)備表面的粘附性被進(jìn)一步改進(jìn)，那么可選擇較高比例的抗氧化劑。設(shè) 備對(duì)于抗氧化劑的負(fù)荷量可達(dá)到10 μ g/mm2。更高的負(fù)荷量是可能的。抗氧化劑與藥物關(guān) 系的其它優(yōu)選范圍基于重量/重量是相對(duì)于100%藥物的5-100%，更優(yōu)選10-100%，甚至 更優(yōu)選20-100 %，最優(yōu)選50-100 %。特別是50-100 %重量/重量基礎(chǔ)的范圍顯著增強(qiáng)了粘 附性（見(jiàn)實(shí)施例3)。該關(guān)系還可以相對(duì)于摩爾定義：在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗氧化劑 以相對(duì)于藥物10摩爾％至200摩爾％存在。較高量的抗氧化劑是有用的；它們僅在會(huì)呈現(xiàn) 出與治療疾病有關(guān)的自身顯著的藥理預(yù)防或治療作用時(shí)被排除。
[0026] 如果使用一種以上的藥物，那么藥物的總重量或者藥物的總摩爾數(shù)用作計(jì)算抗氧 化劑的量的基礎(chǔ)。如果使用一種以上的抗氧化劑，那么抗氧化劑的總重量或抗氧化劑的總 摩爾數(shù)用作計(jì)算抗氧化劑的量的基礎(chǔ)。
[0027] 可應(yīng)用其它耐受良好并獲得批準(zhǔn)的添加劑和/或輔藥，以進(jìn)一步改善涂層的機(jī)械 或藥物性能。優(yōu)選不含聚合物的涂層組合物。本發(fā)明組合物的一個(gè)特殊優(yōu)勢(shì)是它們不需要 使用聚合物來(lái)阻止藥物的過(guò)早釋放。但是，可加入少量藥物可接受的聚合物例如聚丙烯酸， 例如以改善藥物在氣囊上的分配或在處理過(guò)程中干燥涂層的粘附性。少量是指相對(duì)于100 重量％藥物的約1-20重量％。如果使用聚合物，優(yōu)選具有低至中等分子量的物質(zhì)，即2000 至 50 000D。
[0028] -般情況下，藥物以及藥物與添加劑的混合物作為于揮發(fā)性溶劑中的液體制劑被 涂覆在醫(yī)療設(shè)備上，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選不添加聚合物，即不含聚合物。溶劑的選擇對(duì)于藥物在 設(shè)備上的分配很重要，尤其是當(dāng)設(shè)備在生產(chǎn)的后期階段被涂覆時(shí)。積分或切割氣囊的生產(chǎn) 后期階段可包括設(shè)備的積分或切割元件、將這些元件固定所需的結(jié)構(gòu)和已經(jīng)折疊的氣囊。 溶劑進(jìn)一步?jīng)Q定涂層在干燥狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)和粘附性以及藥物從表面的釋放。優(yōu)選的有機(jī) 溶劑有丙酮、四氫呋喃和各種醇，例如甲醇和乙醇。通常，添加1至30% (體積/體