用于治療和預防由含有(+)rna之病毒引起的疾病的方法和藥劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)學，特別是涉及戊二酸單酰組胺 (rjryTapHJirHCTaMHHa，glutaryl histamine)或其可藥用鹽用于預防或 治療由含有（+) RNA之病毒引起的疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 病毒感染是嚴重的健康問題。現(xiàn)今還沒有開發(fā)、注冊針對大多數(shù)有害和極其危險 的病毒感染的抗病毒藥物，而且現(xiàn)有的藥物往往對人體有毒或不夠有效。大部分現(xiàn)有的或 正在開發(fā)的藥物通過與某些病毒蛋白質(zhì)的特定相互作用而起作用。這樣的藥物具有有限的 作用譜并且促進了抗性病毒變異體的快速產(chǎn)生。巴爾的摩病毒分類系統(tǒng)的IV類包括含有 單鏈（+)RNA((+)ssRNA)的病毒。該類包括屬于細小核糖核酸病毒科的腸道病毒屬和黃病 毒科的黃病毒屬的病毒。
[0003] 這些病毒已經(jīng)形成了抑制細胞抗病毒程序的有效策略。這種抑制細胞抗病毒保護 系統(tǒng)的侵襲性策略導致了這群病毒的高傳染性和高致病性，這由屬于腸道病毒屬的病毒引 起的疾?。顾杌屹|(zhì)炎、病毒性鼻炎（鼻病毒感冒）和腸道病毒71型感染）和屬于黃病毒 屬的病毒引起的疾?。S熱病、西尼羅河熱、登革熱、蜱傳腦炎、圣路易斯腦炎和墨累山谷 腦炎）的列表證實。
[0004] 人類鼻病毒是現(xiàn)今腸道病毒屬病毒中最大的問題。由于在鼻咽粘膜細胞上增殖， 鼻病毒是上呼吸道疾病的病因。鼻病毒是至少80%的感冒相關(guān)疾病的病原體。除了巨大的 經(jīng)濟損失（在美國每年2000萬工時）之外，鼻病毒感染還引起大量的并發(fā)癥，例如鼻竇炎 和中耳炎，并且在患有肺炎的兒童的病毒學檢測中經(jīng)常被檢出。在哮喘兒童中，鼻病毒感染 也是80%病例加重的原因。在成人中，鼻病毒可加重哮喘以及慢性阻塞性肺病、慢性支氣管 炎和粘液粘稠病，也在患有免疫缺陷病癥的肺炎患者中分離出了這些病毒。
[0005] 由于存在超過100種的鼻病毒抗原類型，所以不可能開發(fā)出有效的疫 苗(Palmenberg, A. C ；Spiro, D ；Kuzmickas, R ；ffang, S ；Djikeng, A ；Rathe, JA ； Fraser-Liggett,CM ;Liggett,SB(2009)"Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324(5923) ：55-9doi ： 10. 1126/science. 1165557 PMID 19213880)。此外，沒有一種用于治療鼻病毒感染的有效 化學治療劑。
[0006] 1970-1972年在加利福尼亞州首次從患有無菌性腦膜炎的患者和患有腦炎的患者 中分離出腸道病毒71型（EV71)。應當注意，在嚴重的情況下，該病毒引起神經(jīng)疾病例如腦 膜炎、麻痹和腦炎。該病毒在不衛(wèi)生的條件下傳播。在感染病毒EV71之后，體溫升高、在手 和腳以及手掌和足底處出現(xiàn)皮疹、四肢變得腫脹以及在口腔中出現(xiàn)潰瘍。嚴重形式的腸道 病毒可能是致命的。據(jù)報道腸道病毒71型是所有人類腸道病毒中最"嚴重的"。這種病毒 會導具有致命結(jié)果的大爆發(fā)。在過去40年中已記錄了三波這種感染的爆發(fā)：1969-1978年 在美國、澳大利亞、保加利亞、日本；1985-1991年在香港、巴西、臺灣；以及1996-2006年在 馬來西亞、加拿大、中國、越南和日本。例如，1998年在臺灣記錄了近150萬例由腸道病毒 71型所引起的疾病，其中78例死亡。在2006-2007年間，在印度、泰國、中國、馬來西亞、文 萊和日本發(fā)生腸道病毒71型的爆發(fā)和個案。還沒有針對腸道病毒71型的疫苗，并且還未 開發(fā)出非特異性的治療。
[0007] 柯薩奇病毒感染（HCXV)是以明顯的臨床多態(tài)性為特征的一大類疾病?？滤_奇病 毒感染可通過腦膜炎、麻痹、急性呼吸系統(tǒng)疾病、肺炎、出血性結(jié)膜炎、心肌炎、肝炎、糖尿病 和另一些綜合征表現(xiàn)出來。根據(jù)病毒的現(xiàn)代分類，屬于腸道病毒屬的人類腸道病毒可分為5 種（14) :1)脊髓灰質(zhì)炎病毒；2)人類腸道病毒A ;3)人類腸道病毒B ;4)人類腸道病毒C ; 5)人類腸道病毒D?？滤_奇病毒的多種血清型屬于以下腸道病毒種類：人類腸道病毒A(柯 薩奇病毒纟2-8、10、12、14和16);人類腸道病毒13(柯薩奇病毒纟9、131-6) ;和人類腸道病毒 C (柯薩奇病毒八1、11、13、15，17-22和24)。
[0008] 柯薩奇病毒，像其他人類腸道病毒一樣，在世界上無處不在。在溫帶國家，其最大 的傳播是在夏秋季節(jié)。病毒以高侵襲性為特點，這導致它們在人群中迅速蔓延。柯薩奇病毒 往往是有組織的兒童團體和醫(yī)院中"突然"爆發(fā)的原因，感染的家庭內(nèi)傳播也被記錄在案。 病毒基因組的高變異性在柯薩奇病毒和其他腸道病毒感染的流行病學中發(fā)揮重要的作用。 其后果是多種血清型在某些情況下能夠?qū)е虏煌牟±頎顩r。另一方面，不同血清型和不 同腸道病毒物種可引起同樣的臨床綜合征。在這些病毒之前沒有參與的或者很長一段時間 沒有看到它們的傳播的病因中，經(jīng)修飾的病毒的遺傳變異、選擇和迅速傳播導致重大疾病 爆發(fā)。
[0009] 柯薩奇病毒的主要復制發(fā)生在鼻咽部和腸相關(guān)淋巴組織。其造成局部病變，表現(xiàn) 為ARD、皰疹性咽峽炎、咽炎等癥狀。在咽部直到第七日才能檢測到病毒且經(jīng)3-4周（在免 疫缺陷下為數(shù)年）在糞便中排泄。在病毒初始復制之后，出現(xiàn)病毒血癥，其中病毒進入到靶 器官。對于柯薩奇病毒而言，靶器官包括腦和脊髓、腦膜、上呼吸道、肺、心臟、肝、皮膚等。在 新生兒中，柯薩奇病毒B能引起嚴重的全身病理過程，造成心臟、腦和脊髓、肝和腎的壞死。 該病毒導致以下臨床綜合征：漿液性腦膜炎（柯薩奇病毒A2、3、4、6、7、9、10和B1-6);心肌 炎和腦膜腦炎患兒急性全身性疾?。滤_奇病毒B1-5);麻痹（柯薩奇病毒Al、2、5、7、8、 9、21和B2-5);皰疹性咽峽炎（柯薩奇病毒A2、3、4、5、6、8和10);急性咽炎（柯薩奇病毒 A10、21);傳染性鼻炎（柯薩奇病毒A21、24);上呼吸道損傷和肺炎（柯薩奇病毒A9、16和 B2-5) (16);心包炎，心肌炎（柯薩奇病毒B1-5);肝炎（柯薩奇病毒A4、9、20和B5);新生兒 和嬰兒的腹瀉（柯薩奇病毒418、20、21、24);急性出血性結(jié)膜炎（柯薩奇病毒424);足口樣 疾病（柯薩奇病毒A5、10、16);疫病（柯薩奇病毒A4、5、6、9、16);胸膜痛（柯薩奇病毒B3、 5);皮疹（柯薩奇病毒B5);和發(fā)熱（柯薩奇病毒B1-5)。沒有用于治療柯薩奇病毒感染的 特異性化學治療劑。根據(jù)疾病的臨床形式使用病原治療和對癥治療。
[0010] 黃病毒屬包括超過100種病毒，其中2/3是節(jié)肢動物傳播的對人類致病的病毒。這 些病毒引起多種疾病，從短暫發(fā)熱至出血熱及腦炎。
[0011] 西尼羅河熱（西尼羅河腦炎、Encephalitis Nili occidentalis (Lat.))是一種 以發(fā)熱、腦膜炎、粘膜和淋巴結(jié)的全身性病變?yōu)樘卣鞯牟《拘约膊?。通過吸血昆蟲（優(yōu)選庫 蚊屬的蚊子（尖音庫蚊））的叮咬將感染傳播給人類。西尼羅河熱廣泛存在于北非、地中海 國家以及印度和印度尼西亞。發(fā)熱的自然疫源地存在于阿塞拜疆、亞美尼亞、哈薩克斯坦、 摩爾多瓦、土庫曼斯坦、塔吉克斯坦以及俄羅斯的阿斯特拉罕和伏爾加格勒地區(qū)。黃病毒是 優(yōu)選通過節(jié)肢動物（螨蟲和蚊子）傳播的病毒屬。1999年以來，該發(fā)熱已經(jīng)蔓延到整個美 國。根據(jù)疾病控制和預防中心（CDC)，截止2012年8月21日，在38個州對1118例的感染 進行了觀察，41人死亡，其中，僅在達拉斯及其郊區(qū)記錄了 200個病例且有10個死亡病例。
[0012] 登革熱（同義詞：斷骨熱、關(guān)節(jié)熱、長頸鹿熱、五天熱、七天熱、日期病、登革芒 (Ger, Fr. , Isp.);當吉熱、斷骨熱（Lat.)、登革熱（It.))是在熱帶和亞熱帶地區(qū)廣泛存在 的一種病毒性疾病。有時，會在溫帶遇到它。因此，1922年在德克薩斯和1927年在希臘記 錄了疾病的嚴重爆發(fā)，在20世紀40年代中期于美國記錄了其最后一次流行。登革熱在感 染后5-6天出現(xiàn)癥狀。它的特征在于持續(xù)5-7天體溫突然升高、頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)劇烈疼 痛，有時以皮疹為特征。這之后為體力耗竭和抑郁持續(xù)至少一周的時期。登革病毒病原體 與黃熱病毒非常類似且如同黃熱病病毒一樣，幾乎普遍都由相同物種的蚊子（主要是埃及 伊蚊）來傳播。鑒定了四種相似的登