ID ?; 泰利霉素或KETEKtm; 阿奇霉素、ZITHR0MAX?或 AZITHROCIN ?; 醋竹桃霉素、TRI0CETIN?或TEKMISIN ?;或 它們的混合物或組合； (6) 硝基咪唑抗生素、甲硝唑、5-硝基咪唑、或FLAGYL?; (7) 氟喹諾酮抗生素、環(huán)丙沙星、CILOXAN?、CIPRO?或NEOFLOXIN ?; (8) 硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑； (9) 氟喹諾酮抗生素或環(huán)丙沙星； (10) 硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑以及氟喹諾酮抗生素或環(huán)丙沙星； (11) 利福昔明3正4乂4^\乂正4乂4階41\勵冊^"1、利福霉素或利福霉素8; (12) 利福平、RIFADIN?、利福定、利霉素、EREMFAT?、RIMACTANE?、RIFINAH?、吡嗪酰 胺或RIFATER?，任選地連同異煙肼、LANIAZID?或NYDRAZID ?;或利福平、RIFADIN ?、利福 定、利霉素、EREMFATtm、RIMACTANE?或RIFINAH?連同吡嗪酰胺或RIFATER?和/或異煙肼、 LANIAZID?或 NYDRAZID ?; (13) 抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物（在 一個實施方案中，抗TNF a組合物或藥物被用作唯一的抗MP劑，并且在這個實施方案中， 所述方法、治療或療法包括使用兩種藥劑，但具有三種功能）； (14) (1)到（13)中任一項或幾項的混合物或組合； (f) 同時施用⑴的所述抗TNF a組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性 的組合物或藥物；（2)的所述高壓氧治療或HB0T、或所述高于大氣壓水平氧氣的醫(yī)用；以及 (3)的所述抗MP劑、組合物、藥物或療法； (g) 在施用（2)的所述高壓氧治療或HB0T、或所述高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用和 (3)的所述抗MP劑、組合物、藥物或療法之前、期間或之后、或療程之間施用（1)的所述抗 TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物； (h) 在施用（2)的所述高壓氧治療或HB0T、或所述高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用和（1) 的所述抗TNF a組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNF a活性的組合物或藥物之前、期 間或之后、或療程之間施用（3)的所述抗MP劑、組合物、藥物或療法；或 (i) 在施用⑴的所述抗TNF a組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNF a活性的組 合物或藥物和（3)的所述抗MP劑、組合物、藥物或療法之前、或之后、期間、或療程之間施 用（2)的所述高壓氧治療或HB0T、或所述高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法，其中： 抗MP或抗TNF a組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成可咀嚼的遞送載體、 口香糖、橡皮糖、糖果、糖錠、冰淇淋或冰或酸奶， 單位劑量的抗MP或抗TNF a組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成兒科用 單位劑量； 單位劑量的抗MAP或抗TNF a組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成約IOmg 到 IlOOmgm 的單位劑量，或是每單位劑量約 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、 80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、IOOOmg 或 IlOOmg或更多， 單位劑量的抗MAP或抗TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成如下 的每天劑量或一天一次劑量或以如下的每天劑量或一天一次劑量施用：每天約l〇〇mg、 125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、 425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、IOOOmg 或 IlOOmg 或更多、 或每天約IOOmgm到llOOmgm， 單位劑量的抗MAP或抗TNF α組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑以如下的頻率施 用或設(shè)定：bid(每天兩次）、tid(每天三次）、每天四次、每天五次或每天六次或更多次， 并且任選地其中所述單位劑量和日劑量被調(diào)整為：對于每天的成人中值劑量來說，每天約 1000mg/70kg、或每天約14mg/kg(或例如，對于成人使用或?qū)τ?0kg的個體來說，在每天五 次的情況下，將是每單位劑量200mg);或?qū)τ趦嚎朴脛┝縼碚f，每天約350mg/25kg、或每天 約15mg/kg到16mg/kg ;或等同方案（或例如對于兒科使用或?qū)τ?5kg的個體來說，在每 天五次的情況下，將是每單位劑量70mg)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法，其中所述抗MAP或抗TNF α 組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑進一步包含或添加有： 調(diào)味劑或甜味劑、阿斯巴甜、甜葉菊、羅漢果、蔗糖素、糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、木糖醇、 香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它們的混合物或組合； 防腐劑、苯甲酸、山梨酸鉀； 至少一種益生菌或益生元，其中任選地，所述益生元包含菊粉，乳果糖，朝鮮薊、菊苣 根、燕麥、大麥、各種豆科植物、大蒜、羽衣甘藍、豆類，或flacks的提取物，或草藥，其中任 選地，所述益生菌包含培養(yǎng)的或從糞便中提取的微生物或細菌、或細菌組分，并且任選地， 所述細菌或細菌組分包含或源自擬桿菌（Bacteroidetes)、厚壁菌（Firmicutes)、乳酸桿 菌（Lactobacilli)、雙歧桿菌（Bifidobacteria)、大腸桿菌（E coli)、奠鏈球菌（Strep fecalis)以及等同物； 至少一種凝結(jié)劑，其中任選地，所述凝結(jié)劑包含竹芋或植物淀粉、面粉、馬鈴薯粉或馬 鈴薯淀粉、吸收劑聚合物、可吸收改性聚合物(AMP?)、EndoClot(加利福尼亞州的圣克拉 拉（Santa Clara CA))和/或玉米面或玉米淀粉； 至少一種抗炎劑，其中任選地，所述抗炎劑包括或是4-氨基-水楊酸鹽或5-氨基-水 楊酸鹽、奧沙拉嗪（例如DIPENTUM?)、美沙拉嗪（也被稱為美沙拉秦或5-氨基水楊酸 (5-ASA)，例如 ASAC0L?或 LIALDA ?)、柳氮磺胺吡啶（例如 AZULFIDINE?、SALAZ0PYRIN?或 SULAZINE?)、和/或巴柳氮（例如C0LAZAL?或C0LAZIDE ?)、或它們的等同物或它們的組 合； 選自以下的添加劑：鹽水、介質(zhì)、消泡劑、表面活性劑、潤滑劑、酸中和劑、標記物、細胞 標記物、藥物、抗生素、造影劑、分散劑、緩沖液或緩沖劑、甜味劑、脫苦劑、調(diào)味劑、PH值穩(wěn)定 劑、酸化劑、防腐劑、脫糖劑和/或著色劑、維生素、礦物質(zhì)和/或膳食補充劑、或益生元營養(yǎng) 素中的一種或多種；或 至少一種破壞生物膜的化合物，其中任選地，所述破壞生物膜的化合物包括酶、脫氧核 糖核酸酶（DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金諾芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B ;群體 感應(yīng)抑制劑、核糖核酸III抑制肽、山柑藤（Salvadora persica)提取物、感受態(tài)刺激肽、展 霉素和青霉酸；肽-抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液（neo-emulsion);臭 氧、裂解性噬菌體、乳鐵蛋白、木糖醇水凝膠、合成鐵螯合劑、蔓越莓組分、姜黃素、銀納米粒 子、乙?；?11-酮-β -乳香酸（AKBA)、大麥咖啡組分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨 酸、S-腺苷-高半胱氨酸、f節(jié)齒藻（Delisea)呋喃酮、N-磺酰基高絲氨酸內(nèi)醋或它們的任何 組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法，其中所述抗MAP或抗TNF α組 合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑：被配制成延遲或逐步腸道釋放的組合物或配制劑，并 且任選地，所述配制劑包含被設(shè)計成在回腸末端中在PH 7下溶解的耐胃酸性包衣，例如， 活性成分被在PH 7或更大的pH值下溶解的基于丙烯酸的樹脂或等同物包被，所述基于丙 烯酸的樹脂或等同物為例如聚（甲基）丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物B、NFJaEUDRAGIT S?(德國埃森的贏創(chuàng)工業(yè)集團（Evonik Industries AG, Essen, Germany))，所述配制劑例如 包含多基質(zhì)（MMX)配制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法，其中所述抗MAP或抗TNF α 組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑進一步包含或添加有： 另外的抗微生物劑或抗生素，其中任選地，所述另外的抗微生物劑或抗生素包括： 氨芐西林、舒巴坦、四環(huán)素、頭孢菌素、碳青霉烯、亞胺培南、美羅培南、Μ0ΝΑΝ?、 MER0NEM?、單酰胺菌素、林可酰胺、克林霉素、DALACIN?、喹諾酮、氟喹諾酮、磺酰胺、弗氏菌 素、NE0BI0TIC?、硝基咪唑、甲硝唑、替硝唑、抗梭菌劑或雷莫拉寧， 氨基糖苷抗生素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、巴龍霉素、威達米星、絲裂霉素、西索米 星、奈替米星、瑞特米星、卡那霉素、酰胺醇、安沙霉素 、β -內(nèi)酰胺抗生素、碳青霉烯、頭孢菌 素、頭霉素、單酰胺菌素、氧頭孢烯、林可酰胺抗生素、克林霉素或林可霉素， 糖肽抗生素、萬古霉素、替考拉寧、特拉萬星、博來霉素、雷莫拉寧、德卡拉寧、多肽抗 生素、放線菌素、放線菌素 D、桿菌肽、桿菌肽、四環(huán)素、2, 4-二氨基嘧啶類抗生素、開放青霉 素、克拉福明、棒型霉素、展青霉素、棒曲霉素、蘋果菌素、大曲菌素、留可霉素、展開青霉素 或展霉素，或 它們的等同物或它們的組合。
7. -種遞送載體、制品、容器、注射器、裝置或袋，其包含：被定劑量以用于對個體、哺 乳動物或患者施用以實施根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的方法的抗MP和抗 TNF α組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑。
8. -種遞送載體、醫(yī)藥制劑、制品、容器、袋或裝置，其包含：被定劑量以用于對個體、 哺乳動物或患者施用以實施根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項所述的方法的抗MP和抗TNF α 組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑， 所述抗MP和抗TNF α組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑任選地被制造或配制成 液體、懸浮液、凝膠、明膠包衣片、半固體、片劑、小藥囊、糖錠或膠囊、或腸內(nèi)配制劑，或為了 最終遞送而被重新配制成液體、懸浮液、凝膠、明膠包衣片、半固體、片劑、小藥囊、糖錠或膠 囊、或腸內(nèi)配制劑。
9. (1)抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物；以 及 (2)抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)(抗MAP)藥劑、組合物、藥物或療法， 在制備用于治療、改善和/或預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏病、或克羅恩氏病的并發(fā)癥、或 克羅恩氏病相關(guān)瘺、或相關(guān)病癥和病況，如哺乳動物的副結(jié)核病或約尼氏病的藥物的用途。
10. -種治療性藥物組合，所述治療性藥物組合包含至少兩種化合物的組合或由至少 兩種化合物的組合組成：其中所述至少兩種化合物包含以下各項或由以下各項組成： (1) 抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物；以及 (2) 抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)(抗MAP)藥劑、組合物、藥物或療法， 其中所述治療性組合被配制或定劑量以用于治療、改善和/或預(yù)防哺乳動物的克羅恩 氏病、或克羅恩氏病的并發(fā)癥、或克羅恩氏病相關(guān)瘺、或相關(guān)病癥和病況，如哺乳動物的副 結(jié)核病或約尼氏病。
11. 一種組合，所述組合用于治療、改善和/或預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏病、或克羅恩 氏病的并發(fā)癥、或克羅恩氏病相關(guān)瘺、或相關(guān)病癥和病況，如哺乳動物的副結(jié)核病或約尼氏 病，所述組合包含： (1) 抗TNF a組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNF a活性的組合物或藥物；以及 (2) 抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)(抗MAP)藥劑、組合物、藥物或療法， 其中所述治療性組合被配制或定劑量。
12. -種治療性組合，所述治療性組合用于治療、改善和/或預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏 病、或克羅恩氏病的并發(fā)癥、或克羅恩氏病相關(guān)瘺、或相關(guān)病癥和病況，如哺乳動物的副結(jié) 核病或約尼氏病，所述治療性組合包含： (1) 抗TNF a組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNF a活性的組合物或藥物； (2) 高壓氧治療或HBOT、或高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用；以及 (3) 抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)(也被稱作副結(jié)核分枝桿菌或鳥分枝桿菌亞種） (抗MAP)藥劑、組合物、藥物或療法。
【專利摘要】在替代性實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療、改善以及預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏病(Crohn's disease)(或克羅恩氏綜合征、末端或遠端回腸炎或局限性腸炎)或相關(guān)病癥和病況的“三聯(lián)組合”療法，所述相關(guān)病癥和病況如哺乳動物的副結(jié)核病、或約尼氏病(Johne's disease)，包括遺傳易感性病癥和慢性病癥，其中腸內(nèi)的微生物或細菌區(qū)系是至少一種致病因素或癥狀產(chǎn)生因素；以及用于實施所述療法的組合物。在替代性實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包括或包括使用包含能夠抑制或根除引起哺乳動物的克羅恩氏病或副結(jié)核病感染的微生物群二重感染的活性劑的療法、藥劑、配制劑以及醫(yī)藥。在替代性實施方案中，本發(fā)明用于治療、改善以及預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏病和克羅恩氏病的并發(fā)癥或相關(guān)病癥和病況(如哺乳動物的副結(jié)核病或約尼氏病)的方法和用途包括對有需要的個體(人或哺乳動物)施用：(1)抗TNFα組合物或能夠向下調(diào)節(jié)TNFα活性的組合物；(2)高壓氧治療或HBOT；以及(3)抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種(Mycobacterium avium sub species paratuberculosis，MAP)(抗MAP)藥劑、組合物或療法。
【IPC分類】A61P1-00, A61P31-04, A61K39-395
【公開號】CN104540521
【申請?zhí)枴緾N201380040923
【發(fā)明人】高拉夫·阿格拉沃爾
【申請人】高拉夫·阿格拉沃爾
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年6月4日
【公告號】CA2875681A1, EP2854852A1, US20150110838, WO2013181694A1