專利名稱：視細胞功能紊亂治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及視細胞功能紊亂的治療劑。
背景技術(shù)：
在眼部結(jié)構(gòu)中，視網(wǎng)膜存在于眼底，通過視網(wǎng)膜的視細胞層的存在，控制眼睛識別物體存在與否和物體形狀的功能。近年來，眼部疾病患者通過進行測定視網(wǎng)膜電圖(以下有時簡稱為ERG)進行視網(wǎng)膜功能的物鏡試驗(objective test)，并利用該測定診斷病癥。ERG由a-波、b-波、c-波等組成，認為a-波主要反映視細胞功能，b-波反映雙極細胞層(主要為米勒細胞)功能，c-波反映視網(wǎng)膜色素上皮細胞功能。當某些原因使視網(wǎng)膜功能損傷時，在每種波的峰的延遲(latency)和振幅中出現(xiàn)變化。例如，在糖尿病性視網(wǎng)膜病病例中，已知各波的峰的延遲從早期擴展，而振幅減弱；在視網(wǎng)膜退化性疾病中，如色素性視網(wǎng)膜退化，所有的波減弱并消失；在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病中，如中樞視網(wǎng)膜動脈梗塞、中樞視網(wǎng)膜靜脈血栓、眼底高滲、視網(wǎng)膜剝離等，根據(jù)疾病所處的階段，各種波變?nèi)?。由于b-波等的產(chǎn)生源比產(chǎn)生a-波的視細胞更接近于視網(wǎng)膜的中心側(cè)(central side)，所以當光線到達視網(wǎng)膜時，首先激發(fā)視細胞，當該激發(fā)傳遞到該中心側(cè)面上的視網(wǎng)膜細胞時，首先產(chǎn)生b-波等。因此，即使當產(chǎn)生源不是視細胞時，這些波也在視細胞功能的強烈影響下。換言之，當視細胞功能損傷時，即使b-波等的產(chǎn)生源正常，ERG元素也變得異常。因此，在ERG中a-波是最重要的元素，如果由于視細胞功能損傷而引起波的峰的延遲和振幅產(chǎn)生變化，該變化可被抑制或復(fù)原，那么視細胞功能紊亂可望被有效地治療。
發(fā)明概述本發(fā)明者進行深入細致的研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)白細胞介素2(以下有時簡單稱之為IL-2)抑制劑對視細胞功能紊亂具有優(yōu)越的改善作用，并且對視細胞功能紊亂有關(guān)的疾病呈現(xiàn)優(yōu)越的治療作用，從而實現(xiàn)了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供如下內(nèi)容。(1)治療視細胞功能紊亂的藥劑(agent)，其包括作為活性組分的白細胞介素2抑制劑。(2)(1)的藥劑，其中白細胞介素2抑制劑是大環(huán)內(nèi)酯化合物或環(huán)孢菌素。(3)(2)的藥劑，其中大環(huán)內(nèi)酯化合物是下式的三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽 其中相鄰的各對R1和R2、R3和R4以及R5和R6獨立a)由2個相鄰的氫原子組成，其中R2任選是烷基，或b)任選在與所述對的成員連接的碳原子之間形成另一個鍵；R7是氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或者可與R1形成氧代；R8和R9彼此獨立為氫原子或羥基；
R10是氫原子、烷基、被一或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一或多個羥基取代的鏈烯基或者是被氧代取代的烷基；X是氧代、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)或式-CH2O-基團；Y是氧代、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)或式N-NR11R12或N-OR13基團；R11和R12彼此獨立為氫原子、烷基、芳基、甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23彼此獨立為氫原子或烷基；R24是任選取代的環(huán)，該環(huán)可含有一或多個雜原子；以及n是1或2。
除以上說明的意義外，Y、R10和R23可與其結(jié)合的碳原子一起為含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被一或多個選自以下的基團取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)基團及被一個或多個羥基取代的烷基。(4)(2)或(3)的藥劑，其中大環(huán)內(nèi)酯化合物是FK506。(5)(1)-(4)中任一項的藥劑，其可用于治療視網(wǎng)膜病。(6)(5)的藥劑，其中視網(wǎng)膜病是局部缺血性視網(wǎng)膜病。(7)(6)的藥劑，其中局部缺血性視網(wǎng)膜病是糖尿病性視網(wǎng)膜病。(8)(1)-(7)中任一項的藥劑，它是眼部局部用藥的形式。(9)一種治療視細胞功能紊亂的方法，其包括給予需要治療視細胞功能紊亂的患者有效量的白細胞介素2抑制劑。(10)白細胞介素2抑制劑在制備用于治療視細胞功能紊亂的藥用組合物中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明中所用的IL-2抑制劑并不特別限定，只要其具有IL-2抑制活性即可。其一個實例是IL-2產(chǎn)生抑制劑。另一個實例是IL-2信號傳導(dǎo)抑制劑。優(yōu)選其實例包括大環(huán)內(nèi)酯化合物，如FK506、子囊霉素衍生物、納巴霉素衍生物等以及環(huán)孢菌素等。
大環(huán)內(nèi)酯化合物的特別實例包括下式的三環(huán)化合物(I)及其藥學上可接受的鹽。 其中相鄰的各對R1和R2、R3和R4以及R5和R6獨立a)由2個相鄰的氫原子組成，其中R2任選是烷基，或b)任選在與所述對的成員連接的碳原子之間形成另一個鍵；R7是氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或可與R1形成氧代；R8和R9彼此獨立為氫原子或羥基；R10是氫原子、烷基、被一或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一或多個羥基取代的鏈烯基或者是被氧代取代的烷基；X是氧代、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)或式-CH2O-基團；Y是氧代、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)或式N-NR11R12或N-OR13基團；R11和R12彼此獨立為氫原子、烷基、芳基、甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23彼此獨立為氫原子或烷基；R24是任選取代的環(huán)，并可任選含有一或多個雜原子；以及n是1或2。
除以上說明的意義外，Y、R10和R23可與其結(jié)合的碳原子一起為含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可被一或多個選自以下的基團取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)基團及被一或多個羥基取代的烷基。
R24優(yōu)選是，如，任選具有如下適當取代基的環(huán)(C5-C7)烷基，例如(a)3，4-二氧代環(huán)己基，(b)3-R20-4-R21環(huán)己基，其中R20是羥基、烷氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3，R21是羥基、-OCN、烷氧基、帶有適當取代基的雜芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、疊氮化物、對甲苯磺酰氧基硫代羰氧基或R25R26CHCOO-(其中R25是在需要時任選被保護的羥基或者被保護的氨基，R26是氫原子或甲基，或者R20和R21組合形成環(huán)氧化物環(huán)的氧原子)；或(c)環(huán)戊基，其中環(huán)戊基被甲氧基甲基、在要求時任選被保護的羥基甲基、酰氧基甲基(其中?；糠质侨芜x被季銨化的二甲氨基或任選被酯化的羧基)、一個或多個任選被保護的氨基和/或羥基或者氨基草酰氧基甲基取代。優(yōu)選的實例包括2-甲?；?環(huán)戊基。
以下詳細解釋式(I)中使用的各符號的定義、其特定實例及其優(yōu)選的實施方案。
“低級”，除非另有說明，指基團具有1-6個碳原子。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的優(yōu)選實例包括直或支鏈的脂肪烴殘基，如低級烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等)。
“鏈烯基”的優(yōu)選實例包括具有一個雙鍵的直或支鏈的脂肪烴殘基，如低級鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基(如烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等)。
“芳基”的優(yōu)選實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙基苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基等。
“被保護的羥基”和“被保護的氨基”的保護基的優(yōu)選實例包括1-(低級烷硫基)(低級)烷基，如低級烷硫基甲基(如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更優(yōu)選給出C1-C4烷硫基甲基，最優(yōu)選甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)和低級烷基二芳基甲硅烷基(如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；?；?，如由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂族?；?，被芳族?；头蓟〈闹艴；?。
脂族?；氖纠秊槿芜x具有1或多個適當取代基(如羧基)的低級鏈烷?；缂柞；⒁阴；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰、羧基丙?；Ⅳ然□；?、羧基己酰基等；任選具有1或多個適當取代基(如低級烷基)的環(huán)(低級)烷氧基(低級)鏈烷酰基，如環(huán)丙氧基乙?；h(huán)丁氧基丙?；h(huán)庚氧基丁?；⒚?mentyl)氧基乙?；?、孟氧基丙酰基、孟氧基丁酰基、孟氧基戊?；?、孟氧基己酰基等；樟腦磺酰基；具有1或多個適當取代基(如羧基或被保護的羧基等)的低級烷基氨基甲?；?，如羧基(低級)烷基氨基甲?；?如羧甲基氨基甲?；?、羧乙基氨基甲?；?、羧丙基氨基甲?；?、羧丁基氨基甲?；?、羧戊基氨基甲?；?、羧己基氨基甲酰基)和三(低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲?；?如，三甲基甲硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲?；?、三乙基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲?；⑷谆坠柰榛豸驶』被柞；?芳族酰基的示例為任選具有適當取代基(如硝基)的芳?；?，如苯甲?；?、甲苯?；?、二甲苯?；⑤刘；⑾趸郊柞；?、二硝基苯甲酰基、硝基萘?；?；以及任選具有一或多個適當取代基(如鹵素)的芳烴磺?；?，如苯磺?；?、甲苯磺酰基、二甲苯磺?；?、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺?；?、溴苯磺酰基、碘苯磺?；取?br> 被芳基取代的脂族?；梢允?，如，任選具有一或多個適當取代基(如低級烷氧基或三鹵代(低級)烷基等)的芳(低級)烷?；?，其中特定實例為苯乙?；?、苯丙?；?、苯丁?；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；?。
在以上提到的酰基中，更優(yōu)選?；ㄈ芜x具有羧基的C1-C4鏈烷酰基、在環(huán)烷基部分具有2個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰基、樟腦磺酰基、羧基(C1-C4)烷基氨基甲?；⑷?C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲?；?、任選帶有1或2個硝基的苯甲?；⑷芜x具有鹵素的苯磺酰基、具有C1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)鏈烷?；Ｆ渲?，最優(yōu)選乙酰基、羧基丙?；?、孟氧基乙?；⒄聊X磺?；⒈郊柞；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；⒌獯交酋；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；取?br> “由含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6元環(huán)組成的雜環(huán)基”的優(yōu)選實例是吡咯基、四氫呋喃基等。
“任選具有適當取代基的雜芳氧基”的“任選具有適當取代基部分的雜芳基”的示例為EP-A-532,088的式I化合物的R1，優(yōu)選給出1-羥乙基吲哚-5-基。該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
本發(fā)明中使用的三環(huán)化合物(I)及其藥學上可接受的鹽具有優(yōu)越的IL-2抑制作用、免疫抑制作用、抗菌作用和其它藥理活性，因此，它們可用于預(yù)防和治療器官和組織移植中的排斥反應(yīng)、移植產(chǎn)生的宿主反應(yīng)、自動免疫疾病、感染性疾病等，其作用及制備方法可見注釋，如，EP-A-184162、EP-A-323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19459、WO93/5059等，所有這些文獻結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
尤其是，名為FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物由鏈霉菌屬產(chǎn)生，如Streptomycestsukubaensis，No.9993(保藏單位National Institute of Bioscience andHuman-Technology of Industrial Science and Technology，the Ministry ofInternational Trade and Industry，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，Japan(以前Fermentation Research Institute，Agency ofIndustrial Science and Technology，the Ministry of International Tradeand Industry)，保藏日期1984年10月5日，保藏號FERMBP-927或者吸水鏈霉菌Yakushimaensis亞種(Streptomyces hygroscopicussubsp.Yakushimaensis)，No.7238(保藏單位National Institute ofBioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science andTechnology，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，Japan(以前Fermentation Research Institute，Agency of Industrial Science andTechnology，the Ministry of International Trade and Industry)，保藏日期1985年1月12日，保藏號FERMBP-928(EP-A-0184162)，下式化合物，F(xiàn)K506(通用名他克莫司)是代表性化合物。 化學名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮在該三環(huán)化合物(I)中，更優(yōu)選的化合物是其中相鄰的各對R3和R4以及R5和R6彼此獨立任選在與所述對的成員連接的碳原子之間形成另一個鍵；R8和R23各自獨立為氫原子；R9是羥基；R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基；X是(氫原子、氫原子)或氧代；Y是氧代；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各自獨立為甲基；R24是3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20是羥基、烷氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3，R21是羥基、-OCN、烷氧基、具有適當取代基的雜芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、疊氮化物、對甲苯磺?；趸虼恃趸騌25R26CHCOO-，其中R25是在需要時任選被保護的羥基或被保護的氨基，R26是氫原子或甲基，或者R20和R21結(jié)合形成環(huán)氧化物環(huán)的氧原子；和n是1或2。
特別優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)包括，除FK506外，還有子囊霉素衍生物，如EP-A-427,680的實施例66a中說明的33-表-氯-33-脫氧子囊霉素的鹵化衍生物等。
其它優(yōu)選的IL-2抑制劑(大環(huán)內(nèi)酯化合物)包括MERCK INDEX，12版，No.8288中說明的納巴霉素及其衍生物。其優(yōu)選實例包括WO95/16691的第1頁中說明的O-取代的衍生物，式A，其中40th羥基是-OR1(其中R1是羥基烷基、氫化烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基)，如40-O-(2-羥基)乙基納巴霉素、40-O-(3-羥基)丙基納巴霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基納巴霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-納巴霉素。可在適當?shù)臈l件下，通過使納巴霉素(或二氫或脫氧納巴霉素)與帶有離去基團的有機基團(如，RX其中R是所要求的O-取代基的有機基團，如烷基、烯丙基和芐基部分，X是離去基團，如CCl3C(NH)O和CF3SO3))反應(yīng)制備這些O-取代的衍生物。這些條件是當X是CCl3C(NH)O時，為酸性或中性條件，如在三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或其對應(yīng)的吡啶鎓或取代的吡啶鎓鹽存在下，當X是CF3SO3時，在堿如吡啶、取代的吡啶、二異丙基乙胺和五甲基吡啶存在下。最優(yōu)選納巴霉素衍生物是WO94/09010中說明的40-O-(2-羥基)乙基納巴霉素，結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
三環(huán)化合物(I)、納巴霉素及其衍生物的藥學上可接受的鹽是無毒的、藥學上可接受的常用鹽，其實例為無機或有機堿的鹽，如堿金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽和胺鹽(如三乙胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等)。
在本發(fā)明的IL-2抑制劑中，尤其是大環(huán)內(nèi)酯化合物，由于構(gòu)象異構(gòu)體或不對稱碳原子和雙鍵存在，可包括一對或多對立體異構(gòu)體，如旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。這些構(gòu)象異構(gòu)體和異構(gòu)體也包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，大環(huán)內(nèi)酯化合物可形成溶劑化物，這種情況也包括在本發(fā)明內(nèi)。優(yōu)選的溶劑化物實例為水合物和乙醇化物。
其它IL-2抑制劑可從MERCK INDEX，12th版，No.2821，美國專利Nos.4,117,118、4,215,199、4,288,431、4,388,307，Helv.Chim.Acta，60，1568(1977)和65，1655(1982)以及Transplant.Proc.17，1362(1985)等得知。更明確地說，它們是環(huán)孢菌素，如環(huán)孢菌素A、B、C、D、E、F和G及其衍生物。特別優(yōu)選環(huán)孢菌素A。這些都結(jié)合到本說明書中作為參考。
三環(huán)化合物(I)、其藥學上可接受的鹽、環(huán)孢菌素及其衍生物都可歸類為抑制IL-2產(chǎn)生的“IL-2產(chǎn)生抑制劑”。納巴霉素及其衍生物可歸類為抑制IL-2信號傳遞的“IL-2信號傳導(dǎo)抑制劑”。
在本發(fā)明中，視細胞功能紊亂是指某些原因引起的視網(wǎng)膜的視細胞受累于功能紊亂的狀況，它可通過與正常狀態(tài)下相比，ERG中a-波的峰的延遲或振幅的變化證實。由于視細胞功能紊亂是由各種視網(wǎng)膜病(如退化性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病等)所引起，本發(fā)明的視細胞功能紊亂治療劑可用于治療視網(wǎng)膜病。特別是在局部缺血性視網(wǎng)膜病模型中，本發(fā)明的視細胞功能紊亂治療劑具有優(yōu)越的改善視細胞功能紊亂的作用，其可從下述的實驗實施例證實，并可用于治療局部缺血性視網(wǎng)膜病。局部缺血視網(wǎng)膜病由各種原因引起。例如，視網(wǎng)膜血管病由系統(tǒng)性疾病(如糖尿病、高血壓和動脈硬化)引起，其示例性實例為糖尿病性視網(wǎng)膜病、眼底高滲、以及視網(wǎng)膜局部血管疾病引起，如中樞視網(wǎng)膜動脈梗塞、中樞視網(wǎng)膜靜脈血栓、視網(wǎng)膜外周血管梗塞、早熟性視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity)等。
本發(fā)明中的治療包括任何處理，如預(yù)防、治療、癥狀的緩解、癥狀的減輕、病情發(fā)展的抑制等。
可將本發(fā)明中所用的白細胞介素2抑制劑用作人和動物的藥劑，并可通過口服、靜脈給藥(包括輸液)、皮下給藥、直腸或陰道給藥、眼部局部給藥(包括眼膏劑)全身或局部給藥?？紤]到系統(tǒng)性影響、明顯的副作用等因素，特別優(yōu)選采用眼部局部給藥形式。
白細胞介素2抑制劑的劑量依據(jù)給藥對象(如人和動物)的種類、年齡、體重、所治療的疾病、所要求的治療效果、給藥途徑、治療方法、療程等變化。通常，全身給藥時，劑量為大約0.0001-1000mg，優(yōu)選0.001-500mg，可以單次劑量或每日2-4次劑量或以緩釋方式給予。當眼部局部用藥時，每只眼以每日數(shù)次，優(yōu)選滴入或每日1-6次給予含有活性成分的制劑，制劑中活性組分的比例為0.001-10.0w/v％，優(yōu)選0.005-5.0w/v％。
根據(jù)本發(fā)明，可將活性成分白細胞介素2抑制劑單獨或與其它藥理活性成分組合的方式給藥。當制成制劑后給藥時，其可作為經(jīng)常規(guī)方法制備的劑型給予。劑型可以是，如，滴眼劑、眼用軟膏劑、粉末劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、軟膏劑等，特別優(yōu)選滴眼劑和眼膏劑。這些制劑可根據(jù)常規(guī)方法制備。在這些制劑中，口服制劑優(yōu)選固體溶液劑，其根據(jù)與EP-A-0240773的制備相同的方法制備。當要求滴眼劑時，優(yōu)選EP-A-0406791中說明的滴眼劑。當需要時，可加入滴眼劑中常用的添加劑，如等滲劑(如，氯化鈉)、緩沖劑(如，硼酸、磷酸-氫化鈉、磷酸二氫鈉等)、防腐劑(如，苯扎氯銨、芐索氯銨、氯丁醇等)、粘合劑[如，糖(乳糖、甘露糖醇、麥芽糖等)、透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀等)、其鹽、粘多糖(硫酸軟骨素等)、聚丙烯酸鈉、乙烯基羧基聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸酯等]。這些結(jié)合到本說明書中作為參考。
以下以實施例形式更詳細地解釋本發(fā)明，這些實施例并不限定本發(fā)明。
表1

*P＜0.05(通過ANOVA檢測，與對照藥物比較)a-波峰的延遲在再灌注后立即消失，但之后隨時間推移，峰的延遲延長。從表1中可見，與對照藥物組比較，試驗藥物給藥組可明顯抑制a-波峰延遲的延長。
本申請以在美國提交的專利申請No.60/113,939為基礎(chǔ)，其內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療視細胞功能紊亂的藥劑，其包括作為活性成分的白細胞介素2抑制劑。
2.權(quán)利要求1的藥劑，其中白細胞介素2抑制劑是大環(huán)內(nèi)酯化合物或環(huán)孢菌素。
3.權(quán)利要求2的藥劑，其中大環(huán)內(nèi)酯化合物是下式的三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽 其中相鄰的各對R1和R2、R3和R4以及R5和R6獨立a)由2個相鄰的氫原子組成，其中R2任選是烷基，或b)任選在與所述對的成員連接的碳原子之間形成另一個鍵；R7是氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或者與任選R1形成氧代；R8和R9彼此獨立為氫原子或羥基；R10是氫原子、烷基、被一或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一或多個羥基取代的鏈烯基或者是被氧代取代的烷基；X是氧代、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)或式-CH2O-基團；Y是氧代、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)或式N-NR11R12或N-OR13-；R11和R12彼此獨立為氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23彼此獨立為氫原子或烷基；R24是任選取代的環(huán)并可任選含有一或多個雜原子；以及n是1或2，其中Y、R10和R23任選與其結(jié)合的碳原子一起為含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被一或多個選自以下的基團取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)基團，及被一或多個羥基取代的烷基。
4.權(quán)利要求2或3的藥劑，其中大環(huán)內(nèi)酯化合物是FK506。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的藥劑，其可用于治療視網(wǎng)膜病。
6.權(quán)利要求5的藥劑，其中視網(wǎng)膜病是局部缺血性視網(wǎng)膜病。
7.權(quán)利要求6的藥劑，其中局部缺血性視網(wǎng)膜病是糖尿病視網(wǎng)膜病。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的藥劑，它是眼部局部用藥的制劑形式。
9.一種治療視細胞功能紊亂的方法，其包括給予需要治療視細胞功能紊亂的患者有效量的白細胞介素2抑制劑。
10.白細胞介素2抑制劑在制備用于治療視細胞功能紊亂的藥用組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供治療視細胞功能紊亂的藥劑,其包括白細胞介素抑制劑,如大環(huán)內(nèi)酯化合物,尤其是FK506。
文檔編號A61P9/10GK1352565SQ99816276
公開日2002年6月5日 申請日期1999年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月24日
發(fā)明者上野隆司 申請人:株式會社.R－技術(shù)上野, 藤澤藥品工業(yè)株式會社