專利名稱：眼內(nèi)外科手術(shù)用的成套組合物和成套用具的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種用于眼內(nèi)手術(shù)并包含第一和第二粘彈劑的成套組合物和成套用具。
本發(fā)明的目標(biāo)旨在眼內(nèi)手術(shù)，特別是白內(nèi)障手術(shù)。
以下主要就這類外科治療中存在的一些問題進(jìn)行說明。然而本發(fā)明范圍也包括可用于其它眼內(nèi)手術(shù)的成套組合物和成套用具。
在白內(nèi)障的眼科手術(shù)領(lǐng)域，局部麻醉時(shí)采用的技術(shù)在近年來已有了很大的改變。其目的是采用更安全的方法。
近年來，傳統(tǒng)的眼球后注射方法已為對(duì)眼睛表面有局部麻醉作用的滴劑法(drop)所取代。以滴劑法麻醉而進(jìn)行手術(shù)可能會(huì)有疼痛和不適的感覺。這可能是由于，尤其是虹膜，遭到移動(dòng)和曳拉而引起的。只進(jìn)行眼睛表面麻醉的患者在手術(shù)過程中或多或少都有一些不適和疼痛的感覺。但是這些缺點(diǎn)并沒有降低滴劑法麻醉的人氣度。因?yàn)榛颊甙l(fā)現(xiàn)可免遭眼球后注射之苦而且對(duì)外科醫(yī)生而言滴劑麻醉法也更合理有利。
好象手術(shù)之前或手術(shù)當(dāng)時(shí)施用的麻醉劑并不是患者感覺不適的主因。相反，似乎在眼內(nèi)使用局部麻醉劑可能會(huì)減輕不適感。因此，近年來一直都在嘗試將滴劑麻醉與眼內(nèi)局部麻醉相結(jié)合，優(yōu)選濃度為1％的利度卡因鹽酸鹽，它可手術(shù)開始時(shí)和稍后，可能地在人造晶狀體植入眼內(nèi)之前注入前眼房。
因?yàn)楸景l(fā)明尤其針對(duì)白內(nèi)障手術(shù)而用，所以要對(duì)這類外科手術(shù)方法作以詳細(xì)的說明。
所有外科治療的大部分工作都是在局部麻醉作用下進(jìn)行的，即，在手術(shù)前施用麻醉劑并開大瞳孔。在采用注射或滲析法進(jìn)行麻醉時(shí)，注射是在手術(shù)開始前的10～20min內(nèi)進(jìn)行的。這一般由外科醫(yī)生或麻醉師來完成。采用滴劑法進(jìn)行麻醉時(shí)，在手術(shù)開始前的約15min內(nèi)只施用具有局部麻醉效果的滴劑。這件工作由手術(shù)助手來做。滴劑一般在手術(shù)前重復(fù)施用3-6次，并且在手術(shù)進(jìn)行當(dāng)中可能還要再追加。
采用滴劑法進(jìn)行麻醉時(shí)，滴劑由護(hù)士來做，在護(hù)士清洗和暴露的準(zhǔn)備工作結(jié)束之后，外科醫(yī)生就可立即開始手術(shù)。
進(jìn)行手術(shù)時(shí)，外科醫(yī)生先在眼睛鞏膜邊緣開一個(gè)小切口。通過它先向前眼房中注射約0.2ml的眼內(nèi)麻醉劑。然后向前眼內(nèi)注射約0.2ml量的粘彈劑。目的是為了防止眼球下陷并在手術(shù)過程中保護(hù)鞏膜后部。
然后在沿鞏膜邊緣的另一個(gè)位置再開一個(gè)切口，此開口是為進(jìn)行手術(shù)而做的。經(jīng)由這第二個(gè)開口在晶狀體被囊上打一個(gè)洞(撕囊術(shù))，然后讓晶狀體借助流體釋放到被囊。接著采用晶狀體(Phaco)乳化和抽吸的方法取出晶狀體的核和皮層。這表明已將晶狀體粉碎成可供抽出的碎塊。剩下的被囊現(xiàn)在就象漂浮有絲絲脈絡(luò)(zonula脈絡(luò))的囊袋。此囊袋可作為新人造晶狀體固定在瞳孔正后方的后眼房中之用。
在馬上進(jìn)行人造晶狀體的植入之前，將該囊袋充滿粘彈劑。同時(shí)在植入晶狀體之前有可能補(bǔ)加眼內(nèi)麻醉劑。植入晶狀體之后，從眼睛里抽出粘彈劑。為確保傷口的密封性，可借助縫合法，手術(shù)于是就結(jié)束了。
在采用滴劑法進(jìn)行麻醉時(shí)，有可能與眼內(nèi)麻醉劑相結(jié)合，手術(shù)結(jié)束之后患者馬上就能視物而且也無須帶眼罩。這要優(yōu)于早期的注射麻醉法，該法要求為患者帶眼罩而且患者還得等上一天才能視物。
在目前較為先進(jìn)的白內(nèi)障手術(shù)當(dāng)中，經(jīng)常使用粘彈劑，該物質(zhì)包含甲基羥丙基纖維素、透明質(zhì)酸鈉或軟骨素硫酸鈉或其混合物。粘彈劑的分子量和濃度可能不同，因而粘度也可不同。
隨著近年來白內(nèi)障手術(shù)的推廣，粘彈劑已獲得了廣泛的應(yīng)用。已經(jīng)出現(xiàn)了眼科手術(shù)用的商品粘彈劑。因此也出現(xiàn)了方便手術(shù)使用的注射器裝藥劑。粘彈劑最初是處方藥，但目前已成為一種用于眼內(nèi)手術(shù)的非處方藥。
單獨(dú)采用麻醉滴劑也能達(dá)到白內(nèi)障手術(shù)所需的局部麻醉效果。對(duì)于新型的白內(nèi)障手術(shù)(經(jīng)由小切口對(duì)晶狀體核進(jìn)行Phaco乳化)而言，它只能減輕眼睛表面的疼痛(止痛)，但卻不足以使眼睛處于靜止不動(dòng)(失活)或無法視物(黑朦)的狀態(tài)。為了達(dá)到止痛效果，施用了麻醉滴劑，在手術(shù)開始前的15min內(nèi)滴3～6次，一直到手術(shù)進(jìn)行當(dāng)中都有可能。這對(duì)于安全且合理地進(jìn)行外科治療而言似乎已經(jīng)足夠了。如前所述，一些患者在單獨(dú)施用滴劑麻醉時(shí)會(huì)感到不適，這可能是由眼睛的內(nèi)部結(jié)構(gòu)所引起的。由于這種不適感，越來越多的以滴劑法進(jìn)行麻醉的白內(nèi)障手術(shù)開始在手術(shù)前和手術(shù)時(shí)采用麻醉劑，而麻醉劑有誘發(fā)并發(fā)癥的可能。患者在滴劑法麻醉過程當(dāng)中所感到的不適還會(huì)造成緊張和不安，對(duì)外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)不利。
用來減輕這種不適癥狀的眼內(nèi)麻醉劑是一種未經(jīng)產(chǎn)品化的特配制劑。因此必須將麻醉劑吸到注射器當(dāng)中，然后配制成消毒制劑。得到的制劑其質(zhì)量(純度和濃度)可能會(huì)有所改變而且這種麻醉劑逐個(gè)制備也是不太可能的。而且經(jīng)過手工操作受污染的可能性很大，并且可能會(huì)因?yàn)槌鲥e(cuò)而與手術(shù)中也要用到的其它注射器并混。
制劑的質(zhì)量很關(guān)鍵。并且濃度尤為重要，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)表明濃度較高時(shí)可能對(duì)鞏膜有毒害作用。而且，也報(bào)道過對(duì)視網(wǎng)膜有麻醉作用。
實(shí)際當(dāng)中的用量很少，為0.2～0.5ml，可在手術(shù)過程中分一個(gè)或多個(gè)劑量進(jìn)行注射。手術(shù)開始時(shí)的用量一般為0.2～0.3ml，這相當(dāng)于手術(shù)開始時(shí)為了擴(kuò)張前眼房同時(shí)也要用到的粘彈劑的量。然后在植入晶狀體之前用量可能約為0.2ml，也與植入晶狀體時(shí)粘彈劑的用量大體上相同。因此，粘彈劑和眼內(nèi)麻醉劑的用量相等并且在手術(shù)過程中也同時(shí)施用。它們都施用在同一部位—即前眼房。
之所以施用眼內(nèi)麻醉劑是因?yàn)槭中g(shù)過程中眼壓會(huì)發(fā)生變化，特別是由于晶狀體物質(zhì)的抽出，或者因?yàn)槭中g(shù)可能會(huì)對(duì)虹膜造成拉力，虹膜盤因此而上下錯(cuò)動(dòng)，這樣患者就會(huì)感到不適。因此采用眼內(nèi)麻醉劑的目的是為了消除患者因眼睛內(nèi)部結(jié)構(gòu)而致的不適癥狀，從而即使是在抽吸以及比如植入晶狀體時(shí)對(duì)虹膜進(jìn)行曳拉而造成眼壓波動(dòng)的情況下，患者也能安靜地躺著。眼內(nèi)麻醉劑提高了眼睛手術(shù)的效率。因此除了更多的患者能夠忍受滴劑法麻醉以外，會(huì)有越來越多的外科醫(yī)生可能掌握經(jīng)滴劑法麻醉的白內(nèi)障手術(shù)。但由于操作有風(fēng)險(xiǎn)而且尋找和制備可用麻醉劑的適宜混合物很困難，所以在許多情況下眼內(nèi)麻醉是無法實(shí)現(xiàn)的。
眼內(nèi)外科手術(shù)而且特別是白內(nèi)障手術(shù)，多年來一直倍受高效化呼聲的影響。
本發(fā)明的目的是提供一種成套組合物和成套用具，它克服了現(xiàn)有滴劑法麻醉的缺點(diǎn)，同時(shí)使確?；颊咴谑中g(shù)過程中靜止不動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)得以保留，而且緩解了患者的不適癥狀并同時(shí)提高了外科治療的效率。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)所憑借的是一種前述類型的成套組合物，其特征在于所述的第一粘彈劑含有一定濃度的至少一種適用于內(nèi)粘滯麻醉的第一麻醉劑而所述的第二粘彈劑含有一定濃度的至少一種適用于外粘滯麻醉的第二麻醉劑。
前述類型的成套用具，其特征在于包含-消過毒并包裝好的第一皮下注射器，含有包括至少一種第一麻醉劑的第一粘彈劑和一支注射用皮下注射針，用于內(nèi)粘滯麻醉，以及-第二皮下注射器，含有所述第二粘彈劑以及混合其中的第二麻醉劑，用于外粘滯麻醉。
借助這種成套組合物和成套用具，就可以利用稱為粘滯麻醉法的方法來進(jìn)行手術(shù)。若要實(shí)現(xiàn)此目的，可采用包含在所述第一和所述第二粘彈劑中的麻醉劑，隨取隨用。
外粘滯麻醉劑只在手術(shù)開始前的約5min施用一次。因此，施用外粘滯麻醉劑的護(hù)士就可以為患者作好準(zhǔn)備并告之患者已準(zhǔn)備就緒。外科醫(yī)生因此就能夠立即對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)。因?yàn)檠蹆?nèi)麻醉只是外科醫(yī)生在外科治療過程中所采取的多個(gè)步驟中的一個(gè)，所以節(jié)省了更多的時(shí)間。
也可引入對(duì)外科手術(shù)，優(yōu)選白內(nèi)障手術(shù)而言有重要作用的其它藥物。比如，可引入已知具有止痛效果的消炎藥。從而在手術(shù)結(jié)束之后也能起到加強(qiáng)止痛效果的作用。
由于有了方便使用的成套組合物和成套用具，其中粘彈劑或粘彈劑混合物與手術(shù)治療時(shí)必需的或適宜的麻醉劑相結(jié)合，可提高手術(shù)的效率。因此外科醫(yī)生只在手術(shù)進(jìn)行時(shí)才與患者接觸，節(jié)省了從前用于注射麻醉劑和手術(shù)開始之前等待所花費(fèi)的時(shí)間。顯示出滴劑法麻醉其巨大的合理性優(yōu)勢(shì)。
而且由于制劑可借由出錯(cuò)幾率更小的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)方式進(jìn)行制造，因而可減少對(duì)人手的需求以及制劑遭改變的風(fēng)險(xiǎn)。
而且只要粘彈劑溶液還在眼睛中存在，那么麻醉劑在眼睛中長(zhǎng)時(shí)間停留就可確保麻醉劑能夠逐步釋放。
采用本發(fā)明的成套組合物，就有可能在進(jìn)行眼內(nèi)麻醉的同時(shí)而引入粘彈劑，在傳統(tǒng)方法中注射它是為了保護(hù)眼睛內(nèi)部、擴(kuò)張眼球以及方便晶狀體植入。
在粘彈劑中添加局部麻醉劑，就能達(dá)到滴劑法麻醉時(shí)眼內(nèi)麻醉的要求。由于注射是在手術(shù)開始時(shí)進(jìn)行的，同時(shí)還得注射粘彈劑，從節(jié)省時(shí)間和安全的角度而言更為簡(jiǎn)單合理。植入晶狀體之前再注射一次。在施用含有麻醉劑的粘彈劑時(shí)，可保持原有的注射時(shí)間和劑量。
采用本發(fā)明的成套組合物，就有可能將兩個(gè)步驟簡(jiǎn)化為一個(gè)步驟，結(jié)果會(huì)減少受污染和濃度出錯(cuò)的機(jī)會(huì)。
由于它已經(jīng)成為外科治療時(shí)采用粘彈劑的既用已知手術(shù)過程中不可分割的一步驟，因而進(jìn)一步增大了眼內(nèi)麻醉推廣應(yīng)用并為更多的外科醫(yī)生所掌握的可能性。
對(duì)患者而言，使用該成套組合物之后再也不會(huì)覺得治療有那么令人難受了。
本發(fā)明成套組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案其特征在于，所述的麻醉劑包含濃度為0.5～5％、優(yōu)選1％的利度卡因鹽酸鹽，而所用的粘彈劑是透明質(zhì)酸鈉，并且透明質(zhì)酸鈉用的是濃度為5～40mg/ml、優(yōu)選10～20mg/ml的Ringer乳酸溶液或堿性鹽溶液(BSS)。
該成套組合物更優(yōu)選其特征在于，所述的第一粘彈劑是包含濃度為0.5～5％、優(yōu)選1％的利度卡因鹽酸鹽麻醉劑的透明質(zhì)酸鈉，而所述的第二粘彈劑是包含濃度為2～6％、優(yōu)選4％的利度卡因鹽酸鹽麻醉劑的透明質(zhì)酸鈉。
為了減輕患者的不適癥狀，優(yōu)選調(diào)節(jié)組合物的pH值以及滲透壓和鹽含量。優(yōu)選以碳酸氫鈉進(jìn)行之并將pH值調(diào)至約7。
優(yōu)選以透明質(zhì)酸鈉或軟骨素硫酸鈉作為粘彈劑。
粘彈劑可以是粘彈性聚合物，其類型和物理性能比如可參見WO98/41171，本文就其內(nèi)容參考引用。
對(duì)本發(fā)明組合物而言，剪切速度39.6s-1時(shí)測(cè)定的特別適宜的剪切粘度范圍是5～500cP，優(yōu)選約200cP。
以成套用具的形式施用該成套組合物就有可能得到一個(gè)特別適宜的手術(shù)步驟，該成套用具包含消過毒并包裝好的第一皮下注射器，含有包括至少一種第一麻醉劑的第一粘彈劑和一支注射用皮下注射針，用于內(nèi)粘滯麻醉，以及第二皮下注射器，含有所述第二粘彈劑以及混合其中的第二麻醉劑，用于外粘滯麻醉。
外科醫(yī)生在治療前取出該成套用具，手術(shù)結(jié)束之后即可拋棄之。在這種白內(nèi)障手術(shù)用成套用具中，注射器的容量?jī)?yōu)選設(shè)定為0.3～1.0ml。
由于該成套用具包括第一和第二注射器，而每個(gè)又都包括含有麻醉用麻醉劑的粘彈劑，因此可為整個(gè)外科治療提供整套的麻醉用具。
第二注射器所含的利度卡因鹽酸鹽其濃度優(yōu)選高于眼內(nèi)用的第一注射器。所述的第一注射器優(yōu)選包含利度卡因濃度為0.5～5％、優(yōu)選1％的透明質(zhì)酸鈉，而第二注射器則包含利度卡因鹽酸鹽濃度為2～6％、優(yōu)選4％的透明質(zhì)酸鈉，具有表面止痛效果。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，第一和第二注射器含有濃度為5～40mg/ml、優(yōu)選10～20％mg/ml的透明質(zhì)酸鈉或其它粘彈劑的混合物。
第二注射器中的粘彈型麻醉劑混合物在手術(shù)開始前約5min內(nèi)施用在下眼瞼與眼球之間結(jié)膜的外側(cè)?；颊哧H眼靜躺直到手術(shù)開始。粘彈劑混合物能確保麻醉劑良好且長(zhǎng)效釋放并且粘彈劑混合物確保鞏膜清晰。借助粘彈劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的滴劑，還能實(shí)現(xiàn)更深的麻醉效果。
外麻醉劑可在手術(shù)開始時(shí)施用，不僅能增強(qiáng)麻醉效果，而且還能防止鞏膜失水，這意味著可減少手術(shù)過程中對(duì)洗液(潤(rùn)滑作用)的需求。
在采用雙注射器成套用具時(shí)，第二注射器用來進(jìn)行外粘滯麻醉，替代了滴劑法麻醉。
該成套用具中的第一注射器是作內(nèi)粘滯麻醉之用的，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的眼內(nèi)麻醉。
本發(fā)明的成套組合物和成套用具引入了兩個(gè)前述定義的新術(shù)語(yǔ)，外粘滯麻醉和內(nèi)粘滯麻醉。通過外和內(nèi)粘滯麻醉劑的組合，就可利用稱為粘滯麻醉法的方法來進(jìn)行手術(shù)。
在本發(fā)明的成套用具中，兩個(gè)注射器在外觀上互不相同，以便使用時(shí)不致將兩個(gè)注射器弄混?？梢允浅叽?、顏色、形狀或者在其它方面不同。
外粘滯麻醉用注射器所含的混合制劑，其麻醉劑濃度較高但粘度相對(duì)較低，取決于粘彈劑的濃度和種類。與此相反，內(nèi)粘滯麻醉用注射器所含的制劑，其麻醉劑濃度相對(duì)較低而粘度較高，取決于粘彈劑的濃度和種類。
每個(gè)注射器中所含的制劑無需任何防腐劑也能正常保存，因而避免可能對(duì)鞏膜造成的毒害作用。
采用粘滯麻醉劑可簡(jiǎn)化手術(shù)過程并減輕患者的不適癥狀。
用作粘彈劑的是甲基羥丙基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、軟骨素硫酸鈉或其混合物，或者是眼內(nèi)手術(shù)所用的其它粘彈劑。濃度為5～40mg/ml，優(yōu)選10～20mg/ml。
本發(fā)明的成套組合物或成套用具除了白內(nèi)障手術(shù)以外，也可用于其它外科治療。因此也可用于使用有粘彈劑的其它眼內(nèi)手術(shù)。
權(quán)利要求
1.一種用于眼內(nèi)外科手術(shù)，優(yōu)選白內(nèi)障手術(shù)的成套組合物，包含第一粘彈劑和第二粘彈劑，其特征在于所述的第一粘彈劑含有一定濃度的至少一種于內(nèi)粘滯麻醉適用的第一麻醉劑，而所述的第二粘彈劑則含有一定濃度的至少一種于外粘滯麻醉適用的第二麻醉劑。
2.權(quán)利要求1的成套組合物，其特征在于所用的麻醉劑包含一種局部麻醉劑。
3.權(quán)利要求1或2的成套組合物，其特征在于所用的麻醉劑包含利度卡因鹽酸鹽而粘彈劑包含透明質(zhì)酸鈉。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的成套組合物，其特征在于所述的麻醉劑包含濃度為0.5～5％、優(yōu)選1％的利度卡因鹽酸鹽，而所用的粘彈劑是透明質(zhì)酸鈉，并且透明質(zhì)酸鈉用的是濃度為5～40mg/ml、優(yōu)選10～20mg/ml的Ringer乳酸溶液。
5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的成套組合物，其特征在于所述的第一粘彈劑是包含濃度為0.5～5％、優(yōu)選1％的利度卡因鹽酸鹽麻醉劑的透明質(zhì)酸鈉，而所述的第二粘彈劑則是包含濃度為2～6％、優(yōu)選4％的利度卡因鹽酸鹽麻醉劑的透明質(zhì)酸鈉。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的成套組合物，其特征在于調(diào)節(jié)混合產(chǎn)物的pH值并就滲透壓和鹽含量取得平衡，從而避免在使用時(shí)令患者感到不適。
7.一種用于眼內(nèi)外科手術(shù)，優(yōu)選白內(nèi)障手術(shù)的成套用具，包含第一粘彈劑和第二粘彈劑，其特征在于包含-消過毒并包裝好的第一皮下注射器，含有包括至少一種第一麻醉劑的第一粘彈劑和一支注射用皮下注射針，用于內(nèi)粘滯麻醉，以及-第二皮下注射器，含有所述第二粘彈劑以及混合其中的第二麻醉劑，用于外粘滯麻醉。
8.權(quán)利要求7的成套用具，其特征在于所述的第一注射器包括含有濃度為0.5～5％、優(yōu)選1％的利度卡因鹽酸鹽的透明質(zhì)酸鈉，而第二注射器則包括含有濃度為2～6％、優(yōu)選4％的利度卡因鹽酸鹽的透明質(zhì)酸鈉。
9.權(quán)利要求7或8的成套用具，其特征在于第一和第二注射器都含有濃度為5～40mg/ml、優(yōu)選10～20mg/ml的透明質(zhì)酸鈉或其它粘彈劑的混合物。
全文摘要
一種用于眼內(nèi)手術(shù),優(yōu)選白內(nèi)障手術(shù)的新型成套組合物和成套用具。該成套組合物包含第一和第二粘彈劑,例如透明質(zhì)酸鈉,含有一種麻醉劑比如利度卡因鹽酸鹽。借此使手術(shù)和麻醉過程更為簡(jiǎn)便同時(shí)降低了患者罹患并發(fā)癥和感覺不適的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1333677SQ99815604
公開日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者佩·尤利烏斯·尼爾森 申請(qǐng)人:佩·尤利烏斯·尼爾森