專利名稱：超微粉碎的藥物組合物的制作方法
本申請(qǐng)涉及含有超微化的多粘菌素E甲磺酸鈉的藥物組合物的改進(jìn)或該藥物組合物。
背景和現(xiàn)有技術(shù)粘菌素是屬于多粘菌素類的抗菌性陽離子環(huán)狀多肽。它以多粘芽孢桿菌粘桿菌變種(Bacillus polymyxa var.colistinus)的次生代謝物形式被產(chǎn)生。用甲醛和亞硫酸氫鈉處理粘菌素堿產(chǎn)生多粘菌素E甲磺酸鈉。這在日本專利4898/1957中有所敘述。該產(chǎn)物是溶于水的結(jié)晶性粉末。
多粘菌素E甲磺酸鈉是負(fù)電性的分子離子多粘菌素E甲磺酸與正電性鈉離子的結(jié)合體。應(yīng)仔細(xì)地與硫酸多粘菌素E區(qū)別開。這兩種物質(zhì)在歐洲藥典上均有敘述。
粘菌素在治療由如銅綠假單胞菌、大腸桿菌和克雷伯氏菌屬某種的細(xì)菌病原體引起的嚴(yán)重感染中是特別有益的。粘菌素的一個(gè)重要性質(zhì)是對(duì)藥物敏感的細(xì)菌不易獲得抗藥性。作為藥物粘菌素可被制成各種不同的制劑，例如局部外用的，膀胱灌洗液，口服的如片劑，或靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液。
硫酸多粘菌素E可從粘菌素制得，現(xiàn)在硫酸多粘菌素E要被用于治療身體的革蘭氏陰性感染如源子各種微生物，和通常與其它抗菌素相關(guān)的腸內(nèi)感染，用來抑制簡(jiǎn)體植物群。如上所述，應(yīng)將硫酸多粘菌素E與多粘菌素E甲磺酸鈉相區(qū)別。
多粘菌素E甲磺酸鈉也能制備。它以白色至淺黃色吸濕粉末存在。以質(zhì)量中數(shù)直徑為100-200微米的粒度可商供。該粉末高度溶于水并照此用于非腸道給藥。作為粉末，多粘菌素E甲磺酸鈉必須貯存在密閉容器中，優(yōu)選地避光存放。多粘菌素E甲磺酸鈉被用于治療患有膀胱纖維病變的病人的感染，膀胱纖維病變是一種遺傳性疾病，影響許多人體系統(tǒng)，在年輕時(shí)出現(xiàn)癥狀。人體的各種腺體不能正常發(fā)揮功能。該病以支氣管襯里中的腺體功能失常為標(biāo)志。支氣管的腺體不再產(chǎn)生正常的稀的粘液，而是產(chǎn)生粘稠的粘液并淤塞在支氣管中。微生物能很快地繁殖，引起嚴(yán)重的呼吸性感染，最終導(dǎo)致呼吸性衰退。已知多粘菌素E甲磺酸鈉能有效地治療由這些微生物，例如，銅綠假單胞菌引起的感染。給藥的慣用形式是用作霧化后吸入的溶液。霧化的溶液可如下制得取一裝有已知?jiǎng)┝康亩嗾尘谽甲磺酸鈉粉末的小瓶，向小瓶中注入水和然后通過一個(gè)霧化器將溶液吸入肺中。多粘菌素E甲磺酸鈉很難被吸收進(jìn)入血流。這是優(yōu)選的，因?yàn)榭梢栽谏∑陂g聚集在肺部的粘液中攻擊細(xì)菌。
盡管噴射霧化療法已被證明是成功的，但是霧化技術(shù)還有一些缺點(diǎn)。噴射霧化器使用壓縮氣體(通常是空氣)使藥物溶液轉(zhuǎn)化成氣霧。壓縮空氣通過狹窄的文丘里銳孔并產(chǎn)生負(fù)壓。液體經(jīng)進(jìn)料管從貯液槽中汲取，分裂成液滴，液體被加速到足以使超過99％的液滴集群能撞擊折流器或霧化器的速度，在這里液滴合并和流回至貯液槽中。只有1％的氣霧集群直接離開霧化器。噴出的空氣變成被從存留在霧化器中的液體衍生的水所飽和，這具有兩個(gè)重要的結(jié)果第一個(gè)，霧化器被冷卻和達(dá)到低于室溫大約10℃的平衡溫度，因此病人吸入相對(duì)涼的氣霧。第二個(gè)，水的蒸發(fā)使得溶質(zhì)的濃度隨著時(shí)間的增加而增加。
可用的霧化器有許多不同的設(shè)計(jì)，它們使用不同流速的壓縮空氣。這些霧化器的輸出總是不同的和相應(yīng)地很難確保給予病人的是一恒定的劑量。由于所需要的壓縮器使得霧化器本身體積很大。盡管被敘述成移動(dòng)式的，霧化器/壓縮器系統(tǒng)并不真是便攜式的。當(dāng)病人接受治療時(shí)，他們需要與霧化器的噴嘴保持接觸大約20分鐘以便完成治療和確保服用正確的劑量。為操作霧化器需要供電。
從上文可見，盡管多粘菌素E甲磺酸鈉在治療膀胱纖維變性時(shí)發(fā)生的感染和其它細(xì)菌感染中是一種有價(jià)值的藥物，但還有一些缺陷，這是指它作為一種療法不是被廣泛接受的，特別是對(duì)于嬰兒。已經(jīng)確定由上述優(yōu)選的輸送方法，即作為霧化的液體會(huì)產(chǎn)生許多問題。
WO 95/00128(Astra)敘述了向肺部輸送干燥的粉末狀多肽。使用一種增強(qiáng)劑化合物來促進(jìn)體循環(huán)的吸收。相反，多粘菌素E甲磺酸鈉被很局部地用于肺部-目的不是吸收進(jìn)入血流。
US-A-5,767,068(Pathogenesis)敘述了硫酸多粘菌素E的各個(gè)組分的分離和使用。硫酸多粘菌素E以游離堿的形式被分離成各個(gè)組分。Ebverdam,Larsen和Lund(色譜雜志，218(1981)653-661)敘述了這樣的組分。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以使用粉劑吸入裝置向病人的呼吸道中給予超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉。超微粉碎的粘菌素可以單獨(dú)使用或與載體，如乳糖一起使用。
根據(jù)本發(fā)明，首先提供了在人體的治療方法中使用超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉，特別是在肺系統(tǒng)的細(xì)菌感染的治療中，更具體地是在患有膀胱纖維變性的病人的繼發(fā)性感染的治療中，采用的是粉末吸入法。
根據(jù)本申請(qǐng)的另一個(gè)方面，提供了含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉和載體，不含游離液體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種適合使用干粉吸入器的藥物劑量形式，包括超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉和容器，選擇性地含有載體容器優(yōu)選地是膠囊。
發(fā)明詳述超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉可以被定義為是其中至少90％(體積)的粉末含有直徑小于10微米的顆粒的粉末。更優(yōu)選地，至少50％的顆粒具有小于8微米的直徑。更優(yōu)選地，至少25％的顆粒具有小于6微米的直徑。


圖1表示超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的粒度分析。
用于吸入給藥的藥物應(yīng)具有一種受控的粒度以便達(dá)到向肺中的最大浸透，適當(dāng)?shù)牧６确秶?.01～10微米，通常1～8微米。粒度可以用許多方法，例如用激光散射或顯微鏡分析來測(cè)定。
超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉可以通過氣流粉碎、球磨研磨、噴霧干燥或沉淀來制備。多粘菌素E甲磺酸鈉可與載體一起給藥。載體可以是任何非毒性的材料，這種材料是對(duì)多粘菌素E甲磺酸鈉化學(xué)惰性的和對(duì)于吸入法或給藥來說是可接受的?？捎玫妮d體的實(shí)例包括無機(jī)鹽，例如氯化鈉或碳酸鈣；有機(jī)鹽，例如酒石酸鈉或乳酸鈣；有機(jī)化合物，例如尿素；單糖，例如乳糖、阿拉伯糖或葡萄糖；二糖，例如麥芽糖或蔗糖；多糖，例如淀粉和葡聚糖。特別優(yōu)選的載體是乳糖，例如晶狀乳糖。
本發(fā)明也提供了一種制備本發(fā)明的組合物的方法，該方法包括將超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉和載體相混合。多粘菌素E甲磺酸鈉和載體可以在本領(lǐng)中已知的轉(zhuǎn)鼓式、環(huán)箍式或Y-單錐鼓式攪拌機(jī)中進(jìn)行混合。
載體不必具有與多粘菌素E甲磺酸鈉相同的粒度。載體事實(shí)上通?？删哂斜榷嗾尘谽甲磺酸鈉更大的粒度以利于從吸入裝置中輸送和不會(huì)在肺部較細(xì)微的導(dǎo)氣管中沉積。包含載體可更容易地將藥物和載體制成膠囊。優(yōu)選地至少50％，和更理想地至少70％(體積)的載體顆粒的有效粒度范圍為30至150，特別是30至80微米藥物和載體的混合物可以含有最高為75％(重量)，更優(yōu)選地最高為50％(重量)的載體。通常多粘菌素E甲磺酸鈉與載體的重量比是在5∶1至1∶2，優(yōu)選4∶1至1∶1的范圍。
多粘菌素E甲磺酸鈉是帶負(fù)電的分子離子，以帶正電的鈉離子為抗衡離子。圖2顯示了其結(jié)構(gòu)。有五個(gè)甲磺酸基(CH2-OSO2-)。與此相對(duì)照，Pathogenesis產(chǎn)生如圖3所示的中性堿。US-A-5,767,068涉及可變基團(tuán)R1和R2；R1被看作是6-甲基辛?；?-甲基庚酰基；和R2被看作是仲丁基、異丁基或異丙基。
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，帶負(fù)電的甲磺酸多粘菌素E離子(優(yōu)選以它的鈉形式)能被輸送到肺部。由于不需要被吸收入血流中，帶負(fù)電的離子比堿性粘菌素更優(yōu)選。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多粘菌素E甲磺酸鈉是至少十種組分的混合物。對(duì)抗菌性防腐劑的混合物實(shí)施的測(cè)試表明在多粘菌素E甲磺酸鈉中發(fā)現(xiàn)的各種組分的混合物表現(xiàn)出對(duì)抗革蘭氏陰性微生物機(jī)體活性的協(xié)同作用。
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，水吸收超微粉碎的粉末是相對(duì)較低的，例如在正常大氣條件下大約5-7％(重量)。也已發(fā)現(xiàn)超微粉碎的粉末不會(huì)粘著在一起在具有較大粒度的粉末中，由于靜電力顆粒會(huì)粘著在一起。這種粘著將在粘菌素和硫酸多粘菌素E中發(fā)生。但是，這種粘著在本發(fā)明的多粘菌素E甲磺酸鈉中未被發(fā)現(xiàn)。這是本申請(qǐng)的另一個(gè)驚人的優(yōu)點(diǎn)。
除了超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉和選擇性地載體外，組合物可含有其它成分，如著色物質(zhì)或調(diào)味劑如糖精，它們可以存在于被吸入的組合物中。也可加入抗靜電劑，例如在GB-A-2269992(Rhone-Poulenc Rorer Ltd)中所敘述的。優(yōu)選使用最少量的這些其它成分。
粉末制劑可以含有其它藥物成分如支氣管擴(kuò)張藥例如沙丁醇胺。這類其它藥物成分優(yōu)選地具有與粘菌素粒度相似的有效粒度。支氣管擴(kuò)張性藥物將以很小的量(微克)被輸送。例如膠囊可含有從50至150，例如125毫克的多粘菌素E甲磺酸鈉和1至250，例如200微克的沙丁醇胺。
超微粉碎的粉末可通過專用的粉末吸入裝置發(fā)被輸送到肺部。更優(yōu)選的是將粉狀藥物裝入硬膠囊或發(fā)皰藥包裝中。膠囊或發(fā)皰藥在吸入裝置中被裂開或鉆開，從而能在通過噴嘴吸入空氣時(shí)將粉末吸入。
因此，作為本發(fā)明的另一個(gè)特征，本發(fā)明也提供一種包括含有多粘菌素E甲磺酸鈉的膠囊，優(yōu)選以本發(fā)明的藥物組合物形式存在的劑量單位。膠囊可以由明膠或塑性物質(zhì)構(gòu)成。
通過仔細(xì)控制膠囊和發(fā)皰藥填裝條件，在產(chǎn)品中的最終含水量可被保持在低于15％(重量)，優(yōu)選低于5％(重量)。濕度優(yōu)選低于25％相對(duì)濕度，更優(yōu)選地是低于15％相對(duì)濕度。低含水量對(duì)于產(chǎn)品的穩(wěn)定性是很重要的，并且使產(chǎn)品能以最小的靜電作用被填裝。從膠囊或發(fā)皰藥中的流出性也得到改善。
通過仔細(xì)選擇膠囊和包裝組分，能夠控制穩(wěn)定性和給藥劑量。潤(rùn)滑劑的含量保持較低水平(優(yōu)選低于0.2％(重量))。用于口服的膠囊通常含有2-3％(重量)的潤(rùn)滑劑。模塑潤(rùn)滑劑能與干燥的粉末相互作用。膠囊的完整性是很重要的，和相應(yīng)地發(fā)皰藥包裝的可剝?nèi)サ纳w子比常規(guī)的“推出”封口更優(yōu)選。發(fā)皰藥可以是例如用PVC(50-70微米厚)和PA(20-30微米厚)層壓的鋁(40-50微米厚)?？蓜?nèi)サ姆饪诳捎捎肞E7(20-25微米厚)層壓的構(gòu)成軟鋁(18-22微米厚)。
當(dāng)然，膠囊中所包含的組合物的量取決于所需要的劑量。然而，較適用的是膠囊含有10至200毫克，最優(yōu)選地30至150毫克的多粘菌素E甲磺酸鈉。多粘菌素E甲磺酸鈉可以與載體一起或單獨(dú)被輸送。如果使用載體，則顯然需要更大量的載體與藥物的混合物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)膠囊應(yīng)含有比實(shí)際需要向肺部輸送的藥量更大劑量的藥物。劑量通常用“單位”來表示。80毫克的甲磺酸多粘菌素E相當(dāng)于大約1百萬單位的甲磺酸多粘菌素E。1單位的甲磺酸多粘菌素E被包含于0.00007874毫克的甲磺酸多粘菌素E的第一國際參考制劑(1966)中?；加邪螂桌w維變性的兒童可以使用500,000單位霧化的多粘菌素E甲磺酸鈉，每天兩次進(jìn)行治療。來自常規(guī)的霧化器(CR 50 System 22)的可以呼吸的部分是來自500,000單位劑量的大約9毫克的多粘菌素E甲磺酸鈉。這可使用多級(jí)碰撞取樣器并測(cè)量在第3和第4階段收集的質(zhì)量進(jìn)行測(cè)試。
輸送根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選的裝置是來源于PH & T的Turbospin(注冊(cè)商標(biāo))。該裝置使用明膠膠囊，在底部有一根金屬針刺入膠囊。當(dāng)病人通過口罩吸入時(shí)，空氣通過藥室周圍正切的狹縫進(jìn)入?？諝馐鼓z囊旋轉(zhuǎn)并使膠囊中的藥物釋放到空氣流階段。裝置上的可輕按的頂部可用來貯存最多為3個(gè)備用膠囊。用來輸送藥物組合物的另一個(gè)優(yōu)選的裝置是Boehringer Ingelheim的Aerohaler(注冊(cè)商標(biāo))。該裝置使用硬的明膠膠囊，在膠囊側(cè)面有兩根金屬針刺入。當(dāng)病人通過口罩吸入時(shí)，空氣進(jìn)入藥室的底部引起膠囊旋轉(zhuǎn)并使膠囊中的藥釋放到空氣流中。該裝置的圓盤傳送帶藥筒中裝有六個(gè)膠囊。當(dāng)全部六個(gè)膠囊被用完時(shí)，裝置被鎖住并且必須重裝膠囊。也可使用在本領(lǐng)域中熟知的用吸入法輸送用膠囊包裝的粉末的其它裝置。
膠囊使粉末保持干燥和可流動(dòng)的形式。膠囊應(yīng)被優(yōu)選地設(shè)計(jì)成使其中的藥物避光，例如它們應(yīng)該是不透明的或膠囊應(yīng)該裝在和/或貯存在不透明的容器中，例如有顏色的或有蓋子的容器中，或金屬箔中。
通過參考下列實(shí)施例進(jìn)一步敘述本發(fā)明，通過下列附圖來說明本發(fā)明。
圖1表示超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的粒度分析。
圖2表示甲磺酸多粘菌素E與相伴的鈉離子的結(jié)構(gòu)。
圖3表示如在US-A-5,767,068中敘述的中和的粘菌素堿。
實(shí)施例實(shí)施例1超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉通過使用Hosokawa Alpine磨機(jī)氣流粉碎由Dumex Pharmaceuticals提供的平均粒度大約100微米的粉狀多粘菌素E甲磺酸鈉來產(chǎn)生。將超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的樣品懸浮在氯仿中并用激光計(jì)數(shù)器進(jìn)行粒度分析。圖1表示超微粉碎的粘菌素的粒度范圍。
實(shí)施例2從Shionogi Qualicaps得到明膠藥物膠囊(標(biāo)準(zhǔn)尺寸2)。使用標(biāo)準(zhǔn)的加藥機(jī)(dosator)(Zanassi LZ64)在受控制的溫度和濕度條件下(17℃/10％～15％相對(duì)濕度)填充膠囊。多粘菌素E甲磺酸鈉以純的超微粉碎的粉末形式裝入膠囊或與乳糖載體(乳糖一水合物，從Borculo Whey Products得到的lactochem藥物級(jí))一起裝入膠囊。裝填物如表1所示。
表1
當(dāng)單獨(dú)使用多粘菌素E甲磺酸鈉時(shí)，它的流動(dòng)性很好。填裝重量是標(biāo)準(zhǔn)的。如果使用如在操作2中的粘菌素與乳糖的混合物，則混合的粉末很好地流過機(jī)器但加藥機(jī)中的組分會(huì)粘著。在操作3和4中粘著減少。測(cè)試表明可以呼吸的部分在16至20毫克區(qū)間。這是多級(jí)液體碰撞取樣器的第3和第4階段收集到的多粘菌素E甲磺酸鈉的質(zhì)量且相當(dāng)于顆粒具有小于大約3至4微米的尺寸。
實(shí)施例3將上述操作1至4所產(chǎn)生的填裝的膠囊在各種濕度條件下貯存9個(gè)月。多粘菌素E甲磺酸鈉沒有發(fā)生降解或結(jié)塊。在膠囊壁上沒有顯著的多粘菌素E甲磺酸鈉的結(jié)塊。
測(cè)試進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在一個(gè)試驗(yàn)中，測(cè)量肺部導(dǎo)氣管對(duì)粉狀多粘菌素E甲磺酸鈉的吸收(特定的導(dǎo)氣管傳導(dǎo)性)。發(fā)現(xiàn)吸入超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉干粉的病人中有80％能調(diào)動(dòng)80毫克的藥物，即1百萬單位。這是很高的攝取量，并且高于從粉末狀藥物所預(yù)期的。粉末不會(huì)引起刺激，因而不會(huì)影響肺部。
在第二個(gè)試驗(yàn)中，給病人服用預(yù)先計(jì)劃好的200微克劑量的沙丁醇胺。這樣看來改善了導(dǎo)氣管的傳導(dǎo)性。在可選擇的藥物療法中，沙丁醇胺象多粘菌素E甲磺酸鈉一樣可以被混入膠囊中。
進(jìn)一步的試驗(yàn)是如用整個(gè)身體體積描記法測(cè)得的，比較了特定的導(dǎo)氣管對(duì)傳統(tǒng)的霧化多粘菌素E甲磺酸鈉和干燥粉末的傳導(dǎo)性。沒有看到任何顯著的不同。
權(quán)利要求
1．多粘菌素E甲磺酸鈉的超微粉碎的顆粒在通過粉末吸入治療肺部感染中的應(yīng)用，其中至少90％(體積)的超微粉碎的顆粒直徑小于10微米，其中多粘菌素E甲磺酸鈉未被分離成組分形式。
2．如在權(quán)利要求1中所要求的多粘菌素E甲磺酸鈉的應(yīng)用，其中超微粉碎的粉末與載體相混合。
3．如在權(quán)利要求2中所要求的多粘菌素E甲磺酸鈉的應(yīng)用，其中載體是乳糖。
4．一種含有如在權(quán)利要求1中所定義的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉和載體，不含游離液體的組合物。
5．如在權(quán)利要求4中所要求的組合物，其中載體是乳糖。
6．如在權(quán)利要求4或權(quán)利要求5中所要求的組合物，其中多粘菌素E甲磺酸鈉與載體的重量比是從5∶1至1∶2。
7．如在權(quán)利要求4或權(quán)利要求5中所要求的組合物，其中多粘菌素E甲磺酸鈉與載體的重量比是4∶1至1∶1。
8．如在權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)所要求的組合物，其中至少50％(體積)的載體顆粒具有30-150微米的有效粒度。
9．如在權(quán)利要求4至8中任一項(xiàng)所要求的組合物，其中至少50％(體積)的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉具有小于8微米的顆粒直徑。
10．如在權(quán)利要求4至9中任一項(xiàng)所要求的組合物，其中至少25％的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的顆粒具有小于6微米的直徑。
11．如在權(quán)利要求4至10中任一項(xiàng)所要求的組合物，其中超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉是使用氣流粉碎機(jī)以所需要的粒度范圍制得的。
12．一種制備如在權(quán)利要求4至11中任一個(gè)所要求的組合物的方法，該方法包括將超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉和載體混合。
13．一種適合于使用干燥粉末吸入器的藥物劑量形式，包括超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉，其中至少90％(體積)的顆粒具有小于10微米的直徑或根據(jù)權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)的組合物和容器，所述的藥劑具有低于10％(重量)的含水量。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的藥物劑量形式，其中容器是硬的明膠膠囊。
15．含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的膠囊，其中至少90％(體積)的超微粉碎顆粒具有小于10微米的直徑。
16．如在權(quán)利要求15中所要求的膠囊，含有從10至200微克的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉。
17．如在權(quán)利要求15中所要求的膠囊，含有從30至150毫克的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉。
18．如在權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所要求的膠囊，進(jìn)一步含有載體。
19．如在權(quán)利要求18中所要求的膠囊，其中載體是乳糖。
20．根據(jù)權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)的膠囊，該膠囊是不透明的。
21．根據(jù)權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)的膠囊或根據(jù)權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)的組合物，其裝在不透明的容器中。
22．含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的膠囊，其中超微粉碎的顆粒具有小于10微米的直徑，為單位劑量形式。
23．根據(jù)權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)的膠囊，額外含有超微粉碎的支氣管擴(kuò)張性藥物。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的膠囊，其中支氣管擴(kuò)張性藥物是沙丁醇胺。
25．根據(jù)權(quán)利要求23或24的膠囊，含有50至150毫克的多粘菌素E甲磺酸鈉和1至250微克的支氣管擴(kuò)張性藥物。
全文摘要
本發(fā)明敘述了含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸鈉的藥物組合物。超微粉碎的藥物可以與載體如乳糖一起使用。藥物組合物可以裝入如明膠膠囊的容器中和經(jīng)粉末吸入法給藥。
文檔編號(hào)A61K38/12GK1321082SQ9981133
公開日2001年11月7日 申請(qǐng)日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月23日
發(fā)明者R·A·弗林, M·H·戈?duì)柕侣? J·R·羅芙利 申請(qǐng)人:法馬克斯有限公司