專利名稱：具有止喘、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護作用的新的1,2,5－三取代1,2－二氫 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲唑-3-酮衍生物的制備，及其作為具有止喘、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護特性的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
環(huán)孢菌素A(CsA)和FK506是源自真菌的免疫抑制天然物，它們抑制一些細胞類型中的Ca2+-依賴性信號傳導(dǎo)途徑。在T細胞中，這兩種化合物都能抑制多種基因的轉(zhuǎn)錄。CsA和FK506都以高親和力與可溶性受體蛋白例如親環(huán)蛋白(Cyp)或FK506結(jié)合蛋白(FKBP)結(jié)合(G.Fischer等人，Nature 337(1989),476-478；M.W.Harding等人，Nature 341(1989),755-760)。
復(fù)合物CsA-Cyp或FK506-FKBP結(jié)合鈣調(diào)磷酸酶(CN)并抑制其磷酸酶活性。轉(zhuǎn)錄因子NF-AT的胞質(zhì)磷酸化部分作為CN的細胞靶分子被識別，因此當(dāng)缺乏CN活性時，IL2啟動子上的活化轉(zhuǎn)錄復(fù)合物就不能被接通(M.K.Rosen,S.L.Schreiber,Angew.Chem.104(1992),413-430；G.Fischer,Angew.Chem.106(1994),1479-1501)。
變態(tài)反應(yīng)性、哮喘性疾病是由于通過T細胞及其介體控制的炎性反應(yīng)所致。在許多變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療中，皮質(zhì)類固醇仍然是選擇的治療劑。在動物實驗和臨床實驗中也證實了CsA和FK506在支氣管哮喘和是其發(fā)病基礎(chǔ)的炎癥中的有益治療作用。
盡管為了鑒定出新的活性親免素(immunophilin)抑制劑人們已經(jīng)作了大量嘗試，但是迄今為止，仍沒能制得或分離出比CsA、FK506、雷怕霉素或這些天然物的衍生物更有活性的結(jié)構(gòu)。然而，CsA、FK506和雷怕霉素的高抑制潛力被多種副作用、尤其是腎毒性大大地削弱了(N.H.Sigal等人，J.Exp.Med.173(1991)，619-6128)。在這一事實背后的是親免素配體與細胞特異性結(jié)合蛋白之間的相互作用的非特異性。結(jié)果嚴(yán)重限制了這些免疫抑制劑的已知醫(yī)療作用。此外，這些化合物缺乏選擇性就意味著它們的應(yīng)用成問題，尤其是在長期治療中更是如此。
抑制肽基脯氨?；悩?gòu)酶(PPIase)例如Cyp或FKBP的活性的物質(zhì)具有神經(jīng)保護作用，能刺激神經(jīng)元生長，并適于治療神經(jīng)變性疾病(WO96/40140、US5696135、WO97/18828)。
在取代基X、Y、Z、R1、R2和R3以及其藥效學(xué)方面與本發(fā)明要求保護的化合物不同的取代吲唑衍生物是已知的。
Baiocchi等人(Synthesis 1978(9),633-648)對1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮的合成和特性作了總體評述。
Schindler等人(WO97/34874)描述了具有止喘、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的1,3,5-三取代吲唑。
EP0199543描述了1,6-二取代的1,2-二氫-吲唑-3-酮及其藥物應(yīng)用。
WO94/24109描述了適于治療HIV感染的吲唑衍生物。
Ketami等人(J.of Heterocycl.Chem.7(4),807-813(1970))描述了1,5-二取代1,2-二氫吲唑-3-酮。
US3470194提及了使用極性溶劑時二取代(1,2-二氫-3-氧吲唑-2-基)鏈烷酸的形成。
K.V.Auwers(Ber.Dtsch.Chem.Ges.58,2081-2088(1925))和K.V.Auwers等人(Justus Liebigs Ann.Chem.451,281-307(1927))描述了?；胚蚣捌溥w移物的結(jié)構(gòu)。
Zoni等人(Il Farmaco Ed.Sci.23(5),490-501(1968))和Zoni等人(Boll.Chim.Farm.107,598-605(1968))描述了1-取代的1H-吲唑-3-醇的烷基化。
Evans等人(Tetrahedron 21,3351-3361(1965))描述了1,3-取代的?；胚蚝图妆交酋；胚虻暮铣?。
Tse等人(Arch.Pharm.329(1),35-40(1996))報道了N-取代吲唑的抗炎特性。
Anderson等人(J.Chem.Soc.C,3313-3314(1971))描述了1,3-取代甲苯磺?；胚?。
Palazzo等人(J.Med.Chem 9,38-41(1996))和Gyula等人(Acta pharm.Hung.44,49-57(1974))描述了2-二甲基氨基烷基-1-苯基吲唑-3-酮的合成。
Klicnar(Coll.Czech.Chem.Comm.42,327-337(1977))描述了乙?；胚?。
Tserng等人(J.Org.Chem.38,3498-3502(1973))描述了1,2-二取代1,2-二氫吲唑-3-酮的合成。
Aran等人(Heterocycles 45,129-136(1997))描述了沒有N-1取代的2-取代吲唑-3-酮的選擇性合成。
Aran等人(Liebigs Ann.1996,683-691)、Aran等人(LiebigsAnn.1995,817-824)和Aran等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1119-1127(1993))描述了1,2-取代的5-硝基吲唑-3-酮及其細胞抑制活性。
Bruneau等人(J.Med.Chem.34,1028-1036(1991))描述了作為5-脂氧合酶抑制劑的1-取代和2-取代吲唑-3-酮。
Wyrick等人(J.Med.Chem.27,768-772(1984))描述了具有降低膽固醇作用的1,2-二取代吲唑-3-酮。
Schmutz等人(Helv.Chim.Acta 47,1986-1996(1964))描述了吲唑酮的烷基化。
Yamaguchi等人(Chem.Pharm.Bull.43(2),332-334(1995))描述了2-取代的(1-吡啶-3-基)吲唑-3-酮及其止喘作用。
由于現(xiàn)有技術(shù)中的制劑具有很多副作用，缺乏治療作用，以及迄今為止非特異性太強的治療，因此非常需要具有高有效性和安全性的化合物來治療哮喘性疾病。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制和/或肺嗜酸性細胞滲入抑制特性的新化合物，并且使得所述化合物可通過目標(biāo)合成來獲得。
本發(fā)明式Ⅰ化合物代表能令人驚奇地特異性結(jié)合親免素的一類完全新的物質(zhì)。本發(fā)明化合物對親免素例如CypB具有高親和力。
本發(fā)明描述令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新的吲唑衍生物能抑制PPIase的作用。因此，本發(fā)明化合物對于制備用于治療其中抑制PPIase對其有利的疾病的藥物有重要價值。所述疾病是例如外周神經(jīng)病、神經(jīng)變性、中風(fēng)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、創(chuàng)傷性腦疾病、多發(fā)性硬化。
此外還已證實，本發(fā)明化合物能抑制嗜酸性粒細胞滲入到組織中，這種滲入是哮喘后期反應(yīng)的特征。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示新的1,2,5-三取代1,2-二氫吲唑-3-酮類化合物， 式Ⅰ其中X、Y、Z、R1、R2和R3具有下述含義X可以是-SO2-、-SO-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Y可以是-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-(C=O)-NH-(CH2)p-、-(C=O)-(CH2)p-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Z可以是-O-、其中p=1-4的-O-(CH2)p-、-NH-、-NH-(C=O)-、-NH-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-O-、-NH-CH2-(C=O)-和-NH-(C=O)-CH2-，R1、R2和R3可相同或不同，并具有下述含義具有5-14個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和碳環(huán)，特別是苯基、萘基、蒽基、芴基；或具有5-15個環(huán)原子、有1-6個雜原子、并且雜原子優(yōu)選為N、O和S的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和雜環(huán)，特別是噻吩基、吡啶基、異噁唑基、苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、苯并[1,2,4]噁二唑基、苯并噻唑基，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)可被下述基團單取代或多取代-C1-6-烷基，-O-C1-6-烷基，-O-C3-7-環(huán)烷基，具有3-14個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和碳環(huán)，具有5-15個環(huán)原子、有1-6個雜原子、并且雜原子優(yōu)選為N、O和S的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和雜環(huán)，-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-SH,-NO2,-NH2,-NHC1-6-烷基，-N(C1-6-烷基)2,-NHC6-14-芳基，-N(C6-14-芳基)2,-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)，-NHCOC1-6-烷基，-NHCOC6-14-芳基，-CONHC1-6-烷基，-CONHC6-14-芳基，-CONHSO2C1-6-烷基，-CONHSO2C6-14-芳基，-CN,-(CO)C1-6-烷基，-(CS)C1-6-烷基，-COOH，-COOC1-6-烷基，-O-C6-14-芳基，-O-(CO)C1-6-烷基，-O-(CO)C6-14-芳基，芐基，芐氧基，-S-C1-6-烷基，-S-C6-14-芳基，-CF3，其中p=1-4的-(CH2)p-COOH，其中p=1-4的-(CH2)p-COOC1-6-烷基，-SO2-C1-6-烷基，-SO2-C6-14-芳基，R1還可以是H(但是當(dāng)X=CH2時R1不是H)，R3-Z還可以是NO2。
本發(fā)明化合物是新化合物，但是要依據(jù)下述限制條件排除一些式Ⅰ化合物如果Z是-NH-(C=O)-、-NH-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-CH2-，并且同時R1=被-COOH、-COOC1-6-烷基、其中p=1-4的-(CH2)p-COOH、其中p=1-4的-(CH2)p-COOC1-6-烷基、-CONHC1-6-烷基、-CONHC6-14-芳基、-CONHSO2C1-6-烷基、-CONHSO2C6-14-芳基、1H-四唑-5-基單取代或多取代的苯基，則R2必須不是被CN、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3單取代或多取代的苯基，如果R3-Z=NO2，則R1-X和R2-Y不能同時具有下述含義R1-X=芐基、4-甲氧基芐基，R2-Y=芐基、2-甲基吡啶基。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的生理可接受鹽。
所述生理可接受鹽是依據(jù)常規(guī)方法通過用無機酸或有機酸將堿中和或通過用無機堿或有機堿將酸中和而獲得的。合適的無機酸有例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸，有機酸有例如羧酸或磺酸，例如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、鞣酸、琥珀酸、藻酸、苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、3-氨基水楊酸、抗壞血酸、撲酸、煙酸、異煙酸、草酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。合適的無機堿是例如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨，有機堿是例如胺，優(yōu)選為叔胺，例如三甲基胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、喹啉、異喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、喹哪啶或嘧啶。
此外，式Ⅰ化合物的生理可接受鹽可通過依據(jù)本身已知的方法將具有叔氨基的衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季銨鹽而獲得。合適的季銨化試劑是例如鹵代烷例如碘甲烷、溴乙烷、和正丙基氯，但是也可以是芳烷基鹵例如芐基氯或2-苯基乙基溴。
此外，含有不對稱碳原子的本發(fā)明式Ⅰ化合物涉及D型、L型和D,L混合物，并且當(dāng)有多個不對稱碳原子時，還涉及非對映異構(gòu)型。含有不對稱碳原子的式Ⅰ化合物通常是以消旋體形式得到的，并且可通過本身已知的方法拆分成旋光異構(gòu)體，例如使用旋光性酸進行拆分。然而，還可以使用旋光性原料從頭進行合成，以獲得相應(yīng)的旋光性或非對映異構(gòu)化合物作為終產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其生理可接受鹽的制備及其作為下述抑制劑在制備用于治療下述疾病的藥物中的應(yīng)用1．作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制劑在制備用于治療由該酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，和/或2．作為后期嗜酸性細胞增多抑制劑在制備用于治療通過這些細胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
這些疾病包括例如外周神經(jīng)病，神經(jīng)變性，中風(fēng)，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，創(chuàng)傷性腦疾病，多發(fā)性硬化，支氣管哮喘，變應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎，特應(yīng)性皮炎，濕疹，變應(yīng)性脈管炎，由嗜酸性細胞介導(dǎo)的炎癥例如嗜酸細胞性筋膜炎、嗜酸細胞性肺炎和PIE綜合征，自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、腎小球性腎炎和眼色素層炎，胰島素依賴型糖尿病和膿毒病。
本發(fā)明化合物或其生理可接受鹽還可用于制備用于防止細胞、組織或器官移植后排斥反應(yīng)的藥物。
為了制備藥物，除了常規(guī)輔料、載體和添加劑以外，還使用有效劑量的本發(fā)明化合物或其鹽。
活性化合物的劑量可根據(jù)給藥途徑、患者年齡、體重、欲治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及類似因素而變。
日劑量可作為單劑量給藥，每天給藥1次或分2次或多次給藥，并且日劑量通常為0.001-1000mg。
合適的給藥劑型有口服制劑、非胃腸道給藥制劑、靜脈內(nèi)給藥制劑、透皮給藥制劑、局部給藥制劑、吸入劑和鼻內(nèi)給藥制劑。
為了給藥，可采用常規(guī)藥物劑型例如片劑、包衣片劑、膠囊劑、可分散粉劑、粒劑、水溶液、水懸浮液或油懸浮液、糖漿劑、果汁劑或滴劑。
固體藥物劑型可含有惰性組分和載體，例如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、淀粉、甘露糖醇、藻酸鹽、明膠、瓜爾膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑石、高分散硅酸、硅油、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明膠、瓊脂或植物或動物脂肪和油、固態(tài)高分子量聚合物(例如聚乙二醇)；如果需要的話，適于口服給藥的制劑還可含有矯味劑和/或甜料。
液體藥物劑型可滅菌和/或任選含有輔料例如防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，滲透劑，乳化劑，涂布劑，助溶劑，調(diào)節(jié)滲透壓或用于緩沖的鹽、糖或糖醇，和/或粘性調(diào)節(jié)劑。
這類調(diào)節(jié)劑是例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑、乙醇、絡(luò)合劑(例如乙二胺四乙酸及其無毒鹽)。為了調(diào)節(jié)粘度，可使用高分子量聚合物例如液態(tài)聚氧化乙烯、微晶纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明膠。固體載體是例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散硅酸、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物和植物脂肪、固態(tài)高分子量聚合物例如聚乙二醇。
非胃腸道給藥或局部給藥用的油懸浮液可以是植物油、合成油或半合成油，例如在脂肪酸鏈中具有8-22個碳原子的液態(tài)脂肪酸酯，例如用具有1-6個碳原子的一元-三元醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或它們的異構(gòu)體、乙二醇或甘油酯化的棕櫚酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、二十二烷酸、十五烷酸、亞油酸、反油酸、巴西酸、芥酸或油酸。這類脂肪酸酯是例如市售Miglyols、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、PEG 6-癸酸、飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧化乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯例如人工鴨尾羽腺脂肪、可可酸異丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、多元醇脂肪酸酯等。同樣適用的有具有不同粘度的硅油或脂肪醇例如異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇或油醇，脂肪酸例如油酸。還可以使用植物油例如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉子油、花生油或豆油。
可使用的溶劑、膠凝劑和助溶劑是水或可與水混溶的溶劑。合適的有例如醇如乙醇、異丙醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、一縮二丙二醇、二縮三丙二醇、蠟、甲基溶纖劑、溶纖劑、酯、嗎啉、二氧雜環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、環(huán)己酮等。
成膜劑是既可在水中又可在有機溶劑中溶解或膨脹的纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或可溶淀粉。
介于膠凝劑和成膜劑之間的混合型也完全是可適用的。尤其可使用離子型大分子，例如羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽、支鏈淀粉半羥乙酸鈉、藻酸或丙二醇藻酸鹽例如鈉鹽、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠或角叉菜膠。
可使用的其它制劑輔料有甘油、具有不同粘度的石蠟、三乙醇胺、膠原、尿囊素、novantisolic acid。
在配制制劑時，可能還需要使用表面活性劑、乳化劑或濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸酯、N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉、聚乙氧基化蓖麻油或脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚山梨酸酯(例如吐溫)、鯨蠟醇、卵磷脂、甘油一硬脂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、烷基苯基聚乙二醇醚、氯化十六烷基三甲基銨、或一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸一乙醇胺鹽。
為了制備所需制劑，也可能需要使用用于穩(wěn)定乳液的穩(wěn)定劑例如蒙脫石或膠體硅酸或用于防止活性組分變化的物質(zhì)例如抗氧化劑如生育酚或丁基羥基苯甲醚或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。
制劑的配制、分裝和密封是在常規(guī)抗微生物和無菌條件下進行的。
藥物制劑的劑量取決于患者的年齡、身體狀況和體重以及給藥形式。本發(fā)明活性化合物的日劑量一般為0.001-25mg/kg體重。
制備依據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ化合物可通過下述方法制得制備通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于a)對于X=-SO2-、-SO-，依據(jù)反應(yīng)方案1進行反應(yīng)。
在堿存在下、適當(dāng)時在稀釋劑存在下，將磺酸(1H-吲唑-3-基)酯Ⅱ反應(yīng)以生成通式Ⅲ化合物，其中R1、R3、X和Z的定義同上。
適當(dāng)時在堿、尤其是氫化鈉存在下，并且適當(dāng)時在稀釋劑、尤其是二甲亞砜存在下，將磺酸(1H-吲唑-3-基)酯Ⅱ或1-磺酰基吲唑類Ⅲ與下述通式化合物反應(yīng)Hal-Y-R2、O=C=N-(CH2)p-R2、[R2-(CH2)p-C=O]2O其中p=0-5,R1、R2、R3、X、Y和Z定義同上，并且Hal是鹵素原子F、Cl、Br或碘，以生成通式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z定義同上。反應(yīng)方案1 式Ⅱ 式Ⅲ 式Ⅰb)對于X=-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4，依據(jù)反應(yīng)方案2進行反應(yīng)。
適當(dāng)時在堿、尤其是吡啶或氫化鈉存在下，并且適當(dāng)時在稀釋劑、尤其是四氫呋喃或二甲亞砜存在下，將通式Ⅲ化合物與下述通式化合物反應(yīng)Hal-Y-R2、O=C=N-(CH2)p-R2、[R2-(CH2)p-C=O]2O其中p=0-5,R1、R2、R3、X、Y和Z定義同上，并且Hal是鹵素原子F、Cl、Br或碘，以生成通式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z定義同上。反應(yīng)方案2 式Ⅲ 式Ⅰ其中依據(jù)反應(yīng)方案3，式Ⅲ還可以作為互變異構(gòu)形式式Ⅳ存在。反應(yīng)方案3 式Ⅲ 式Ⅳ通式Ⅰ化合物是新化合物。
有效實施例提及下述代表性本發(fā)明化合物以舉例說明2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-氯苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺?；?-2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1,2-二氫吲唑-3-酮；N-(4-[2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫吲唑-1-磺酰基]苯基)乙酰胺；2-(4-氟芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(4-氟芐基)-5-甲氧基-1-(4-氯苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺?；?-2-(4-氟芐基)-5-甲氧基-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；
1-(4-氟苯磺酰基)-2-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(3-甲氧基芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(3-三氟甲基芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲基]-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；5-甲氧基-2-(3-苯基烯丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(2,6-二氟苯氧基)乙基]-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)乙基]-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)乙基]-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；N-(4-{2-[2-(2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)乙基]-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫吲唑-1-磺酰基}苯基)乙酰胺；2-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氯苯磺?；?-2-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；N-芐基-2-[5-甲氧基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,3-二氫吲唑-2-基]乙酰胺；2-[5-甲氧基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,3-二氫吲唑-2-基]-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-(2,6-二氯苯甲?；?-5-硝基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(3,4-二氯芐基)-2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲硫基-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2-氟苯基)酰胺；5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺；5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2-氟-6-三氟甲基苯基)酰胺；3-[2-(2-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫吲唑-1-基甲基]苯甲酸甲酯；1-(4-氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺；1-(4-氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(4-硝基芐基)酯；1-(2,6-二氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺；1-(2-氯-6-氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺。
通過熔點、薄層色譜法、元素分析、NMR光譜、IR和UV-VIS光譜以及任選使用質(zhì)譜來描繪化合物的特性。
使用柱液體色譜法純化在實施例1-35化合物的制備中，可形成副產(chǎn)物通式Ⅴ1-和3-O-取代的1H-吲唑類化合物。 式Ⅴ
一般可通過重結(jié)晶將通式Ⅰ化合物與通式Ⅴ化合物分離開。如果使用重結(jié)晶不成功的話，則需要使用在下述條件下的柱色譜法分離固定相正相硅膠，例如Si60-100，粒徑為5-100μM。洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5或二氯甲烷/甲醇=95/5。
通式Ⅰ化合物的極性比通式Ⅴ化合物大，因此在這些色譜條件下通式Ⅰ化合物在通式Ⅴ化合物之后被洗脫下來。該純化操作適用于所有實施例1-35。
實施例12-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮 將5.01g(15mmol)4-甲氧基苯磺酸(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)酯溶于70ml DMSO中，并用1.5g(37.5mmol)氫化鈉(60％)分批處理。攪拌2小時后，滴加2.81g(15mmol)2-羥基-5-硝基芐基氯在25ml DMSO中的溶液，將該混合物在90-100℃攪拌3小時。冷卻后，加入400ml水，將該混合物攪拌3小時，用400ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸餾至干，將殘余物在乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.0g(產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的41.1％)熔點215-217℃13C NMR(DMSO-d6；300MHz):δ=46.0 CH2N；55.82×CH3O；165.1C=O。
IR(KBr):v=1669cm-1C=O。
表1所列化合物是通過類似方法制得的。表1 式ⅥR1=CH3O 實施例252-(2,6-二氯苯甲?；?-5-硝基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮 將5g(0.015mol)甲苯-4-磺酸(5-硝基-1H-吲唑-3-基)酯溶于50ml吡啶中，并與3.77g(0.018mol)2,6-二氯苯甲酰氯在80℃攪拌30分鐘。冷卻后，將該混合物攪拌到150ml水中，用100ml 5N鹽酸處理，抽濾出固體，并用水洗滌。通過使用硅膠Si60的制備性HPLC將粗產(chǎn)物純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯=99/1洗脫。
產(chǎn)量2.4g(理論產(chǎn)率的32％)熔點195-197℃(EtOAC)13C NMR(DMSO-d6；300MHz):δ=20.27CH3；159.33 C=O；162.87C=O。
IR(KBr):v=1726cm-1C=O。
實施例261-(3,4-二氯芐基)-2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲硫基-1,2-二氫吲唑-3-酮水合物 將3.6g(11mmol)1-(3,4-二氯芐基)-5-甲硫基-1H-吲唑-3-醇溶于100ml DMSO中，并用0.34g(13.2mmo1)氫化鈉(95％)分批處理。攪拌2小時后，滴加2.1g(11mmol)2-羥基-5-硝基芐基氯在20ml DMSO中的溶液，將該混合物在60℃攪拌3小時。冷卻后，滴加200ml水，將該混合物攪拌4小時，抽濾出固體。在攪拌下趁熱用甲醇提取沉淀，并用2-丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量1.0g(理論產(chǎn)率的18.5％)熔點225℃13C NMR(DMSO-d6；300MHz):δ=13.7CH3S；48.82×CH2N；160.6C=O。
IR(KBr):v=1623cm-1C=O。
表2所示化合物是使用5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-1H-吲唑-3-醇作為原料、通過類似方法制得的。
表2 式ⅦR1=CH3O 實施例285-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2-氟苯基)酰胺 將1.8g(0.013mol)異氰酸(2-氟苯基)酯加到3.0g(0.01mol)5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-1H-吲唑-3-醇在100ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中，將該混合物加熱回流4小時．然后濃縮至20ml，抽濾出沉淀物，并用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)量1.1g(理論產(chǎn)率的25％)熔點149-151℃13C NMR(DMSO-d6300MHz)δ=157.22 C=O165.15 C=O。
IR(KBr)v=1682;1727cm-1C=O。
表3所列化合物是通過類似方法制得的。
表3 式ⅧR1=CH3O 為了確定本發(fā)明化合物的止喘、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)作用，進行體外和體內(nèi)實驗。
本發(fā)明式Ⅰ化合物令人驚奇地表現(xiàn)出親免素結(jié)合以及抑制肽基脯氨?；樖?反式異構(gòu)酶(PPIase)的活性。為了進行初步篩選(10μmol/1)，在該PPIase實驗中測定對人親環(huán)蛋白B的抑制作用。
測定肽基脯氨?；悩?gòu)酶(PPIase)活性和抑制的實驗方法依據(jù)全球通用的常規(guī)酶測試法測定PPIase活性G.Fischer,H．Bang,C.Mech,Biomed.Biochim.Acta 43 1101-1111:G.Fischer,H.Bang,A.Schellenberger,Biochim.Biophys.Acta 791(1984),87-97:D.H.Rich等人，J.Med.Chem.38(1995),4164-4170。
將本發(fā)明通式Ⅰ化合物在4℃與10 nmol Gyp B一起預(yù)培養(yǎng)15分鐘。加入胰凝乳蛋白酶和HEPES緩沖液后，用測試肽Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan啟始該酶反應(yīng)。然后監(jiān)視和評價在390 nm的消光變化。該通過光度法測定的消光改變是由于兩個子反應(yīng)所致a)該反式肽的迅速的胰凝乳蛋白酶裂解；b)通過親環(huán)蛋白催化的非酶順式-反式異構(gòu)化。測定的所選通式Ⅰ化合物對PPIase活性的抑制如表4所示表4

在活性致敏的豚鼠中吸入卵清蛋白攻擊24小時后對后期嗜酸性細胞增多的抑制方法在使用通過卵清蛋白(OVA)致敏的雄性Dunkin-Hartley豚鼠(200-250g)的體內(nèi)測試中，測試本發(fā)明化合物對肺嗜酸性細胞滲入的抑制。致敏是這樣進行的在連續(xù)2天內(nèi)，給每只動物腹膜內(nèi)注射20μg OVA與20mg氫氧化鋁(佐劑)在0.5ml生理鹽水中的懸浮液，共注射2次。第2次注射14天后，用馬來酸甲氧芐二胺(10mg/kg，i.p.)對動物進行預(yù)治療，以防止動物過敏性死亡。30分鐘后，在塑料盒中將動物暴露于OVA氣霧(0.5mg/ml)30秒(變應(yīng)原攻擊)，其中該氣霧是由壓縮空氣(19.6kPa)驅(qū)動噴霧器產(chǎn)生的。給對照動物噴霧生理鹽水溶液。攻擊24小時后，用過量乙基烏拉坦(1.5g/kg體重，i.p.)將動物麻醉，用2×5ml生理鹽水溶液進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。收集該BAL液體，以300rpm轉(zhuǎn)速離心10分鐘，然后將細胞沉積物重懸在1ml生理鹽水溶液中。使用嗜酸性細胞用Becton-Dickinson測試試劑盒(N.5877)將嗜酸性細胞染色，在Neubauer室中計數(shù)。在每一測試中還包括2個對照組(用生理鹽水溶液噴霧的組和用OVA溶液噴霧的組)。
依據(jù)下述公式計算用測試物治療的測試組的嗜酸性細胞增多的％抑制(A-C)-(B-C)/(A-C)×100=％抑制在變態(tài)原攻擊前2小時，將測試物以在10％聚乙二醇300和0.5％濃度5-羥基乙基纖維素中的懸浮液形式腹膜內(nèi)或口服給藥。對照組用依據(jù)測試物給藥劑型的載體治療。每一對照組和測試組中動物的數(shù)目為3-10。結(jié)果如表5所示表5

A=在用OVA攻擊的、用載體治療的對照組中的嗜酸性細胞數(shù)目B=在用OVA攻擊的、用測試物治療的組中的嗜酸性細胞數(shù)目C=在用0.9％濃度NaCl攻擊的、用載體治療的對照組中的嗜酸性細胞數(shù)目x=平均值s=標(biāo)準(zhǔn)偏差因此，本發(fā)明化合物特別適用于制備用于治療與免疫過程抑制有關(guān)的疾病的藥物。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ所示新的1,2,5-三取代1,2-二氫吲唑-3-酮類化合物 式Ⅰ其中X、Y、Z、R1、R2和R3具有下述含義X可以是-SO2-、-SO-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Y可以是-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-(C=O)-NH-(CH2)p-、-(C=O)-(CH2)p-、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4,Z可以是-O-、其中p=1-4的-O-(CH2)p-、-NH-、-NH-(C=O)-、-NH-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-O-、-NH-CH2-(C=O)-和-NH-(C=O)-CH2-,R1、R2和R3可相同或不同，并具有下述含義具有5-14個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和碳環(huán)，特別是苯基、萘基、蒽基、芴基；或具有5-15個環(huán)原子、有1-6個雜原子、并且雜原子優(yōu)選為N、O和S的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和雜環(huán)，特別是噻吩基、吡啶基、異噁唑基、苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、苯并[1,2,4]噁二唑基、苯并噻唑基，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)可被下述基團單取代或多取代-C1-6-烷基，-O-C1-6-烷基，-O-C3-7-環(huán)烷基，具有3-14個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和碳環(huán)，具有5-15個環(huán)原子、有1-6個雜原子、并且雜原子優(yōu)選為N、O和S的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或單不飽和或多不飽和雜環(huán)，-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-SH,-NO2,-NH2,-NHC1-6-烷基，-N(C1-6-烷基)2,-NHC6-14-芳基，-N(C6-14-芳基)2,-N(C1-6-烷基)(C6-14-芳基)，-NHCOC1-6-烷基，-NHCOC6 -14-芳基，-CONHC1-6-烷基，-CONHC6-14-芳基，-CONHSO2C1-6-烷基，- CONHSO2C6-14-芳基，-CN，-(CO)C1-6-烷基，-(CS)C1-6-烷基，-COOH，-COOC1-6-烷基，-O-C6-14-芳基，-O-(CO)C1-6-烷基，-O-(CO)C6-14-芳基，芐基，芐氧基，-S-C1-6-烷基，-S-C6-14-芳基，-CF3，其中p=1-4的-(CH2)p-COOH，其中p=1-4的-(CH2)p-COOC1-6-烷基，-SO2-C1-4-烷基，-SO2-C6-14-芳基，R1還可以是H(但是當(dāng)X=CH2時R1不是H)，R3-Z還可以是NO2，但是要依據(jù)下述限制條件排除一些式Ⅰ化合物如果Z是-NH-(C=O)-、-NH-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-CH2-，并且同時R1=被-COOH、-COOC1-6-烷基、其中p=1-4的-(CH2)p-COOH、其中p=1-4的-(CH2)p-COOC1-6-烷基、-CONHC1-6-烷基、-CONHC6-14-芳基、-CONHSO2C1-6-烷基、-CONHSO2C6-14-芳基、1H-四唑-5-基單取代或多取代的苯基，則R2必須不是被CN、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3單取代或多取代的苯基，如果R3-Z=NO2，則R1-X和R2-Y不能同時具有下述含義R1-X=芐基、4-甲氧基芐基，R2-Y=芐基、2-甲基吡啶基。
2．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(4-氯苯磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺?；?-2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1,2-二氫吲唑-3-酮；N-(4-[2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫吲唑-1-磺?；鵠苯基)乙酰胺；2-(4-氟芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(4-氟芐基)-5-甲氧基-1-(4-氯苯磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺酰基)-2-(4-氟芐基)-5-甲氧基-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氟苯磺?；?-2-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(3-甲氧基芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(3-三氟甲基芐基)-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲基]-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；5-甲氧基-2-(3-苯基烯丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基丙基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(2,6-二氟苯氧基)乙基]-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)乙基]-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-[2-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)乙基]-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；N-(4-{2-[2-(2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)乙基]-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫吲唑-1-磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(4-氯苯磺酰基)-2-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；N-芐基-2-[5-甲氧基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-1,3-二氫吲唑-2-基]乙酰胺；2-[5-甲氧基-3-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-1,3-二氫吲唑-2-基]-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-硝基-1-(甲苯-4-磺?；?-1,2-二氫吲唑-3-酮；1-(3,4-二氯芐基)-2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲硫基-1,2-二氫吲唑-3-酮；2-(2-羥基-5-硝基芐基)-5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-1,2-二氫吲唑-3-酮；5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2-氟苯基)酰胺；5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺；5-甲氧基-1-(3-硝基芐基)-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2-氟-6-三氟甲基苯基)酰胺；3-[2-(2-氟苯基氨基甲酰基)-5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫吲唑-1-基甲基]苯甲酸甲酯；1-(4-氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺；1-(4-氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(4-硝基芐基)酯；1-(2,6-二氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺；1-(2-氯-6-氟芐基)-5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫吲唑-2-甲酸(2,6-二氯苯基)酰胺。
3．權(quán)利要求1或2的新式Ⅰ化合物的生理可接受鹽，其特征在于，所述生理可接受鹽是通過用無機酸或有機酸將堿中和或通過用無機堿或有機堿將酸中和或通過將叔胺季銨化以生成季銨鹽而獲得的。
4．權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物及其鹽作為治療活性化合物在制備用于治療由PPIase介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
5．權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物及其鹽作為治療活性化合物在制備用于治療與免疫過程抑制有關(guān)的疾病的藥物中的特別優(yōu)選的應(yīng)用。
6．制備依據(jù)權(quán)利要求1-3的通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，a)對于X=-SO2-、-SO-，依據(jù)反應(yīng)方案1進行反應(yīng)，即在堿存在下、適當(dāng)時在稀釋劑存在下，將磺酸(1H-吲唑-3-基)酯Ⅱ 式Ⅱ反應(yīng)以生成通式Ⅲ化合物， 式Ⅲ其中R1、R3、X和Z的定義同權(quán)利要求1或同上，并且適當(dāng)時在堿、尤其是氫化鈉存在下，以及適當(dāng)時在稀釋劑、尤其是二甲亞砜存在下，將磺酸(1H-吲唑-3-基)酯Ⅱ或1-磺酰基吲唑類Ⅲ與下述通式化合物反應(yīng)Hal-Y-R2、O=C=N-(CH2)p-R2、[R2-(CH2)p-C=O]2O其中p=0-5,R1、R2、R3、X、Y和Z定義同權(quán)利要求1或同上，并且Hal是鹵素原子F、Cl、Br或碘，以生成通式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z定義同權(quán)利要求1或同上，b)對于X=-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-(C=O)-、-(CH2)p-(C=O)-NH-、-(CH2)p-CHOH-、-CHOH-(CH2)p-、-(CH2)p-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)p-，其中p=1-4，依據(jù)反應(yīng)方案2進行反應(yīng)，即適當(dāng)時在堿、尤其是在吡啶或氫化鈉存在下，并且適當(dāng)時在稀釋劑、尤其是四氫呋喃或二甲亞砜存在下，將通式Ⅲ化合物與下述通式化合物反應(yīng)Hal-Y-R2、O=C=N-(CH2)p-R2、[R2-(CH2)p-C=O]2O其中p=0-5,R1、R2、R3、X、Y和Z定義同權(quán)利要求1或同上，并且Hal是鹵素原子F、Cl、Br或碘，以生成通式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z定義同權(quán)利要求1或同上，其中依據(jù)反應(yīng)方案3，式Ⅲ還可以作為互變異構(gòu)形式式Ⅳ存在 式Ⅳ
7．藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有至少一種權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物作為活性組分和生理可接受載體和/或稀釋劑或輔料。
8．藥物制劑，其特征在于，所述制劑含有至少一種權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物作為活性組分和合適的載體。
9．權(quán)利要求1、2、3、7和8的藥物制劑，其特征在于，所述制劑是以片劑、包衣片劑、膠囊劑、氣霧劑、粉劑、貼劑、溶液劑、安瓿劑或栓劑的劑型給藥。
10．權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物和/或權(quán)利要求7和8的藥物制劑自身或彼此組合或與載體的組合作為具有止喘、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)作用的活性劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的1,2,5－三取代1,2－二氫吲唑－3－酮類化合物,其制備方法以及其藥物應(yīng)用。所述化合物具有止喘、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護作用。
文檔編號A61K9/12GK1309642SQ99808515
公開日2001年8月22日 申請日期1999年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月11日
發(fā)明者R·欣德勒, N·赫夫根, H·波佩, K·布魯尼 申請人:德雷斯頓藥品工廠有限公司