專利名稱：：含有帕羅西汀的新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新制劑，和所述制劑在治療和/或預防一些疾病中的應(yīng)用。US4007196中描述了一些具有抗抑郁活性的化合物。該專利中提及的一種具體化合物稱為帕羅西汀并具有下述結(jié)構(gòu)全球有許多國家已經(jīng)批準了該化合物以其鹽酸鹽形式作為抗抑郁劑用于人并銷售。迄今為止，所有市售的帕羅西汀鹽酸鹽都是以含有其半水合物(描述在EP-A-0223403中)的口服吞咽片劑的形式使用。據(jù)報道帕羅西汀鹽酸鹽也以脫水形式存在。WO96/24595描述了其脫水物的4種不同多晶型(晶型A、B、C和D)的制備和物理特性。WO95/16448公開帕羅西汀有可能變成粉紅色，除非用無水配制操作，例如將帕羅西汀直接干法壓制，或者將帕羅西汀干法制粒、然后壓制成片來將其制成片劑才能防止這種變色。本文中使用的術(shù)語“干”是指基本上干燥，與在濕法制粒中采用的加入大批水截然相反。現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，在制片過程中，甚至在這些相對干燥的條件下，脫水帕羅西汀鹽酸鹽也趨于轉(zhuǎn)化、至少部分轉(zhuǎn)化成半水合物。雖然沒有危險，但是這增加了為了管理和質(zhì)量控制而建立和維持參考標準的難度。因此，本發(fā)明提供了在制備過程中檢測不到任何向半水合物轉(zhuǎn)化的條件下配制成膠囊劑的、非半水合物形式的帕羅西汀鹽酸鹽。帕羅西汀鹽酸鹽可以以例如無定形或脫水晶體的形式存在。這可通過例如對于粉末填充膠囊使用基本上無水的賦形劑(即賦形劑含有低于2％、尤其是低于1.5％、優(yōu)選低于1％的水)或者對于固體或液體填充膠囊使用基本上疏水的賦形劑來實現(xiàn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，例如無水磷酸氫鈣和聚乙醇酸甘油酯(polyglycolizedglycerides)可用于形成其中在制備過程中脫水帕羅西汀鹽酸鹽沒有不希望地轉(zhuǎn)化成半水合物的口服吞咽膠囊劑。然后將所得膠囊劑與干燥劑一起包裝，以防止在貯存時該脫水物轉(zhuǎn)化成半水合物。因此，本發(fā)明還提供了制備不含有可檢測到的半水合物的脫水帕羅西汀鹽酸鹽膠囊劑的方法，其特征在于，采用在制備過程中不發(fā)生任何可檢測到的脫水帕羅西汀鹽酸鹽向半水合物轉(zhuǎn)化的條件。這種條件可通過在低的相對溫度條件下使用基本上無水/疏水賦形劑來實現(xiàn)。具有必須的低水分含量的賦形劑的實例包括材料例如無水磷酸氫鈣、無水直接壓縮乳糖、單糖例如甘露糖醇、二糖例如乳糖醇、纖維素粉末、預凝膠化(pregelatinised)淀粉等類似材料。這些材料也可以是適于直接壓制的質(zhì)量級，因為這有助于在膠囊填充機械上進行粉末填充，它們還可以賦予混合物適于一些類型膠囊填充機械的適當壓縮特性。無水磷酸氫鈣可以以可藥用級例如A-TAB(RhonePoulenc)商購獲得，并在粉末填充膠囊制劑中作為主要賦形劑。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與無水磷酸氫鈣以及其它可藥用賦形劑例如潤滑劑如硬脂酸鎂混合，并在適當混合器中混合，然后填充到內(nèi)部水分含量很低的纖維素膠囊殼(例如ShionogiQualicaps.＜3％)中。此外，可使用直接壓縮級的一些低水分含量的糖，例如甘露糖醇和乳糖醇，直接壓縮乳糖醇(lactilol)可以以可藥用級例如FinlacDC(Xyrofin)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與直接壓縮乳糖醇以及其它可藥用賦形劑例如潤滑劑如硬脂酸鎂混合，并在適當混合器中混合，然后填充到內(nèi)部水分含量很低的纖維素膠囊殼(例如ShionogiQualicaps.＜3％)中。具有所需疏水性的賦形劑的實例包括材料例如聚乙醇酸甘油酯例如Gelucire44/14；來源于植物的復合脂肪材料例如可可油、巴西棕櫚蠟；植物油例如花生油、橄欖油、棕櫚仁油、棉油、玉米油、豆油；氫化植物油例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉油、氫化豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；來源于動物的天然脂肪材料例如蜂蠟、羊毛脂、脂肪醇例如鯨蠟醇、硬脂醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、硬脂醇；酯例如硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯；固體酯交換半合成甘油酯例如suppocire、witepsol；液體酯交換半合成甘油酯例如miglyol810/812、labrafil；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)例如硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺；聚乙二醇(polyoxyethyleneglycol)例如PEG400、PEG600、PEG4000。合適的植物油例如花生油可以以可藥用級例如Lipex101(Karlshamns)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與溫熱的Lipex101在合適的混合器中混合(以形成懸浮液)，然后填充到明膠膠囊殼中。氫化植物油可以以可藥用級例如Lubritab(EdwardMendell)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與熔融的Lubritab在合適的混合器中混合，加入疏水性賦形劑例如無水乳糖(以形成懸浮液)，然后填充到明膠膠囊殼中。合適的脂肪醇例如鯨蠟醇可以以可藥用級例如CrodacolC95(Croda)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與熔融的CrodacolC95在合適的混合器中混合(以形成懸浮液)，然后填充到明膠膠囊殼中。聚乙醇酸甘油酯可以以可藥用級例如Gelucire44/14(Gattfosse)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與熔融的Gelucire44/14在合適的混合器中混合(以形成固體懸浮液)，然后填充到明膠膠囊殼中。液體酯交換半合成甘油酯可以以可藥用級例如LabrafilM2125CS(Gattfosse)或Miglyol810/812(Hull)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與LabrafilM2125CS(Gatfosse)混合，以制備在硬或軟明膠膠囊制劑中的懸浮液?；蛘撸瑢⒚撍亮_西汀鹽酸鹽與Miglyol810(H①1sAG)在合適的混合器中混合，以制備在硬或軟明膠膠囊制劑中的懸浮液。固體酯交換半合成甘油酯可以以可藥用級例如SuppocireAM-DM(Gattfosse)商購獲得。在一個特定的本發(fā)明方法中(實施例4)，將脫水帕羅西汀鹽酸鹽與熔融的SuppocireDM在合適的混合器中混合(以形成懸浮液)，然后填充到明膠膠囊殼中。將膠囊制劑、任選與干燥劑一起包裝在標準藥物容器/封閉的藥物遞送裝置中。將帕羅西汀的用量調(diào)節(jié)為在單個單位劑量中含有治療有效量的帕羅西汀。單位劑量優(yōu)選含有10-100mg帕羅西汀(按帕羅西汀游離堿計)。帕羅西汀在單位劑量中的含量更優(yōu)選為10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。單位劑量中帕羅西汀的含量最優(yōu)選為20mg。在本發(fā)明制劑中使用的帕羅西汀是脫水帕羅西汀鹽酸鹽，其可依據(jù)在WO96/24595中記載的方法制得。制備帕羅西汀的合適方法包括在US4009196、US4902801、US4861893和US5039803及PCT/GB93/00721中描述所方法。已經(jīng)提及帕羅西汀在抑郁癥的治療中有特別用途。帕羅西汀還可用于治療混合性焦慮和抑郁、強迫觀念與行為性障礙、恐慌癥、疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食癥、社交恐怖癥、和由于月經(jīng)前緊張和青春期所致的抑郁。因此本發(fā)明還提供了治療或預防任一上述疾病的方法，包括施用有效或預防量的依據(jù)本發(fā)明制得的口服吞咽膠囊劑。下述實施例是舉例說明本發(fā)明實施例1mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22無水磷酸氫鈣225.28硬脂酸鎂2.50膠囊重量250.00實施例2mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22直接壓縮乳糖醇225.28硬脂酸鎂2.50膠囊重量250.00實施例3mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22無水乳糖225.28硬脂酸鎂2.50膠囊重量250.00實施例4mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22無水乳糖175.78硬脂酸鎂2.00膠囊重量200.00實施例5mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22無水乳糖126.28硬脂酸鎂1.50膠囊重量150.00實施例6mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22Lipex101227.78膠囊重量250.00實施例7mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22無水乳糖50.0Lubritab177.78膠囊重量250.00實施例8mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22CrodacolC95227.78膠囊重量250.00實施例9mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22Gelucire44/14227.78膠囊重量250.00實施例10mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22LabrafilM2125CS227.78膠囊重量250.00實施例11mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22Miglyol810227.78膠囊重量250.00實施例12mg帕羅西汀鹽酸鹽22.22SuppocireDM227.78膠囊重量250.00相當于20mg無水游離堿形式的帕羅西汀。權(quán)利要求1．帕羅西汀鹽酸鹽，它是以非半水合物形式存在的，它是在制備過程中檢測不到任何向半水合物轉(zhuǎn)化的條件下配制成膠囊劑的。2．權(quán)利要求1的帕羅西汀鹽酸鹽，其中所述帕羅西汀鹽酸鹽是無定形的或者是脫水晶體形式。3．一種制備不含有可檢測到的半水合物的帕羅西汀鹽酸鹽膠囊劑的方法，其特征在于，采用在制備(tabletting)過程中檢測不到任何向半水合物轉(zhuǎn)化的條件。4．權(quán)利要求3的方法，其中所述方法是使用基本上無水和/或疏水賦形劑進行的。5．權(quán)利要求4的方法，其中所述賦形劑選自無水磷酸氫鈣、無水直接壓縮乳糖、單糖、二糖、纖維素粉末、和預凝膠化淀粉。6．權(quán)利要求4的方法，其中所述賦形劑選自聚乙醇酸甘油酯；來源于植物的復合脂肪材料；植物油；氫化植物油；來源于動物的天然脂肪材料；脂肪醇、酯；固體酯交換半合成甘油酯；液體酯交換半合成甘油酯；酰胺或脂肪酸醇酰胺；和聚乙二醇(polyoxyethyleneglycols)。7．權(quán)利要求3-6任一項的方法，其中所述方法是在低相對濕度條件下進行的。8．一種部分藥盒，它包含依據(jù)權(quán)利要求1或2的膠囊劑、或通過權(quán)利要求3-7任一項的方法制得的膠囊劑和干燥劑。全文摘要在制備過程中檢測不到任何向半水合物轉(zhuǎn)化的條件下配制成膠囊劑的、非半水合物形式的帕羅西汀鹽酸鹽。文檔編號A61K31/4427GK1309557SQ99808548公開日2001年8月22日申請日期1999年5月13日優(yōu)先權(quán)日1998年5月13日發(fā)明者D·P·埃爾德爾,G·S·萊安納德申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司