專利名稱：用于增加體內(nèi)能量的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效增加能量有效性低或能量消耗水平高的哺乳動(dòng)物的能量的組合物和方法。所述哺乳動(dòng)物包括患有因細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)減少所致疾病的人體，從事重體力活動(dòng)的人群如運(yùn)動(dòng)員或體力勞動(dòng)者，和希望提高其能量水平的人體。其它哺乳動(dòng)物如狗和貓也包括在本發(fā)明方法內(nèi)。給予本發(fā)明的組合物可提高血液和細(xì)胞內(nèi)的ATP水平，延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物活動(dòng)的時(shí)間和強(qiáng)度，并且提高運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)者對(duì)氧的利用率。無運(yùn)動(dòng)哺乳動(dòng)物和那些在身體損傷(如創(chuàng)傷、燒傷和膿毒病)復(fù)原期間消耗高于正常水平的能量的哺乳動(dòng)物也受益于本發(fā)明組合物的給藥。
背景技術(shù)：
已知細(xì)胞的能量制造者是三磷酸腺苷(ATP)。在合成代謝過程中，來源于營(yíng)養(yǎng)物代謝的能量轉(zhuǎn)移至ATP的高能磷酸鍵。這些鍵內(nèi)的能量在能量耗費(fèi)階段中被消耗。肌肉收縮需要重要和“高成本”的消耗，其中ATP快速循環(huán)。
能量積累步驟發(fā)生在肌肉細(xì)胞內(nèi)兩個(gè)基礎(chǔ)過程期間。氧化磷酸化作用通過分解循環(huán)脂肪酸、葡萄糖和肌內(nèi)糖原和甘油三酯重新補(bǔ)足ATP。無氧磷酸化作用由磷酸肌酸、循環(huán)葡萄糖和肌內(nèi)糖原經(jīng)過激酶反應(yīng)如肌激酶反應(yīng)提供ATP。
美國(guó)專利號(hào)5714515描述了施用含有丙酮酸鹽，一種葡萄糖的中間分解產(chǎn)物的組合物可以增強(qiáng)手術(shù)或意外創(chuàng)傷、休克、長(zhǎng)期體力消耗所致疲勞和其它適應(yīng)癥的復(fù)原。美國(guó)專利號(hào)5709971公開了與煙堿腺嘌呤二核苷酸、輔酶A和乙?；o酶A聯(lián)合給藥的其它葡萄糖代謝產(chǎn)物，也就是甘油醛-3-磷酸、磷酸烯醇丙酮酸和3-磷酸甘油酸。
一種現(xiàn)已被用來增加生產(chǎn)ATP的有效底物的不同途徑是給予氨基酸L-肉堿，該物質(zhì)被認(rèn)為能夠增強(qiáng)脂肪酸運(yùn)送和吸收到線粒體中，線粒體是氧化磷酸化部位。美國(guó)專利號(hào)4968719描述了L-肉堿治療外周血管疾病的用途。
無論ATP的高能磷酸鍵是在有氧或是在無氧下生成，并且無論其生成所用底物如何，如果沒有ATP分子的前體就無法合成ATP。ATP分子的再合成可以通過從頭或補(bǔ)救途徑進(jìn)行。
在經(jīng)核苷酸補(bǔ)救途徑合成ATP中，可存在于組織內(nèi)的核苷酸前體被轉(zhuǎn)化為AMP且進(jìn)一步磷酸化為ATP。腺嘌呤直接磷酸化為AMP，而黃嘌呤和肌苷首先被5-磷酸核糖基-1-焦磷酸(PRPP)核糖基化且進(jìn)而轉(zhuǎn)化為AMP。發(fā)現(xiàn)核糖在普通飲食中含量很低，在機(jī)體內(nèi)通過戊糖磷酸途徑合成。在從頭合成途徑中，核糖磷酸化為PRPP，并且與腺嘌呤縮合成為中間體一磷酸腺苷(AMP)。AMP進(jìn)一步經(jīng)高能磷酸鍵磷酸化成為二磷酸腺苷(ADP)和ATP。
通過從頭途徑合成緩慢。通常，AMP合成主要通過補(bǔ)救途徑進(jìn)行，然而，缺氧或局部缺血后，從頭途徑的活性增高。
在能量耗費(fèi)過程中，ATP失去一個(gè)高能鍵成為ADP，ADP可以水解成為AMP。肌肉細(xì)胞內(nèi)的AMP及其代謝產(chǎn)物腺嘌呤、次黃嘌呤和肌苷可以隨意擴(kuò)散，但不能通過補(bǔ)救途徑用于ATP的再合成。
在美國(guó)專利號(hào)4719201中，它公開稱當(dāng)ATP在心肌內(nèi)在局部缺血期間水解為AMP時(shí)，AMP進(jìn)一步代謝為腺嘌呤、肌苷和次黃嘌呤，細(xì)胞在再灌注時(shí)失去它們。當(dāng)AMP不存在時(shí)，無法發(fā)生再磷酸化得到ADP和ATP。由于上述前體被沖洗出細(xì)胞，核苷酸補(bǔ)救途徑無法有效重新補(bǔ)充ATP的水平。該專利公開了當(dāng)核糖經(jīng)靜脈內(nèi)輸液給藥至心臟內(nèi)用于局部缺血復(fù)原時(shí)，ATP水平的恢復(fù)增高。
Pliml在德國(guó)專利號(hào)4228215中發(fā)現(xiàn)口服核糖可在人體中有效治療心肌機(jī)能不全和血容量減少性休克。
Zolner等人(Klinische Wochenshritt 64:1281-1290,1986)提出了給予戊糖如核糖或木糖醇用于在患有常染色體隱性遺傳病肌腺苷酸脫氨酶(MAD)缺陷的患者中預(yù)防骨骼肌疼痛和強(qiáng)直的優(yōu)越性。這種疾病的特征是永久性肌張力減退、過度肌肉虛弱、疲勞、痛苦、灼痛、強(qiáng)直和痛性痙攣。這些癥狀被認(rèn)為是ATP循環(huán)間斷的后果。蓄積的AMP抑制了ATP的脫磷酸化，導(dǎo)致缺少影響肌肉收縮和松弛的可利用能量。然而，盡管缺乏MAD患者的癥狀通過核糖給藥可以緩解，但細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸的水平仍然維持在異常高水平，正常志愿者無法由核糖給藥獲益。(Gross,Reiter ＆ Zollher,KlinischeWochenshritt,67:1205-1213,1989)。
Tullson等人(《美國(guó)生理學(xué)雜志》(Am.J.Physiol.),261(細(xì)胞生理學(xué)30)C343-347,1991)引用參考文獻(xiàn)提出，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)增加了離體肌肉內(nèi)AMP的降解和繼發(fā)損失。他們進(jìn)一步公開了向灌注液內(nèi)添加核糖可在大鼠后腿標(biāo)本中增加靜坐肌肉內(nèi)AMP的從頭合成，但無法消除收縮肌肉中從頭合成減退。
Carniglia等人在美國(guó)專利號(hào)4871718中公開了當(dāng)含有氨基酸、代謝產(chǎn)物、電解質(zhì)和核糖或核糖前體的復(fù)合混合物作為食品強(qiáng)化劑口服給予賽馬時(shí)，可以提高肌肉內(nèi)ATP水平和機(jī)體行為表現(xiàn)效果。行為表現(xiàn)的評(píng)估是軼事的，然而基于該試驗(yàn)者的行為表現(xiàn)史。
因此，始終需要能夠在正常哺乳動(dòng)物即不是因局部缺血時(shí)應(yīng)用該方法的哺乳動(dòng)物中，在進(jìn)行體力活動(dòng)之前或期間提高骨骼肌行為表現(xiàn)的簡(jiǎn)便方法。還需要一種提高哺乳動(dòng)物能量水平以提供舒適感的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供提高哺乳動(dòng)物中能量水平的組合物和方法。本發(fā)明的組合物和方法通過在ATP供應(yīng)不足的哺乳動(dòng)物中促進(jìn)ATP的合成而起作用以便支持細(xì)胞功能。具體而言，在高ATP需求的一段時(shí)期之前、期間和之后以能夠有效提高哺乳動(dòng)物能量的有效量口服給予戊糖如D-核糖。核糖給藥的哺乳動(dòng)物比未給予核糖的哺乳動(dòng)物能夠活動(dòng)更長(zhǎng)時(shí)間，獲得更高強(qiáng)度，具有更多的能量。
據(jù)稱細(xì)胞PRPP的濃度在通過從頭合成或核苷酸補(bǔ)救途徑的ATP水平恢復(fù)或增高中是限制因子，并且給予的核糖可以促進(jìn)ATP合成，為能量消耗提供更大的ATP儲(chǔ)備。ATP需求不足的哺乳動(dòng)物包括高能需求的正常、健康試驗(yàn)者，如運(yùn)動(dòng)員和進(jìn)行重體力勞動(dòng)的工作者。還推測(cè)，正常試驗(yàn)者甚至在休息狀態(tài)也將在給予有效量核糖后感受到積極的高舒適感。
PRPP的有效性可能控制補(bǔ)救途徑和從頭途徑的活性，和腺嘌呤向ATP的直接轉(zhuǎn)化。由葡萄糖生產(chǎn)PRPP似乎受到葡糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)限制。葡糖在酶如G6PDH的作用下轉(zhuǎn)化為核糖-5-磷酸并且進(jìn)一步磷酸化為PRPP，其增強(qiáng)從頭途徑和補(bǔ)救途徑，以及腺嘌呤的利用。加入核糖繞過這個(gè)限速酶促步驟。
本發(fā)明方法所受益試驗(yàn)者中還包括具有因衰老、創(chuàng)傷、膿毒癥所致慢性低能量水平，或如充血性心衰的病癥或其他慢性病的哺乳動(dòng)物。
還提供了增強(qiáng)戊糖效益的組合物。此類組合物適宜含有鎂、肌酸、丙酮酸鹽、L-肉堿、戊糖、其他能量代謝產(chǎn)物的至少一種和任選的至少一種血管舒張物質(zhì)。其中，核糖優(yōu)選和肌酸和鎂合用。經(jīng)受高能需求和損失體液的哺乳動(dòng)物也可從進(jìn)一步含有電解質(zhì)和附加能源如碳水化合物的組合物獲益。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示核糖給藥的正常成年大鼠中腺嘌呤補(bǔ)救途徑的劑量反應(yīng)。
圖2表示在核糖或安慰劑給藥后，基于放能循環(huán)(exercycle)測(cè)量，正常成人每次全速?zèng)_刺期間的平均功率輸出。
圖3表示在核糖或安慰劑給藥后，基于放能循環(huán)測(cè)量，正常成人每次全速?zèng)_刺期間的功率輸出峰。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種通過口服給予戊糖促進(jìn)ATP合成的方法，并且提供特別有益于經(jīng)受高能需求或患有慢性低能量水平的哺乳動(dòng)物的含戊糖組合物。
為了說明本發(fā)明，以下術(shù)語具有如下含義1．“戊糖”是指單糖，包括但不限于核糖、D-核糖、核酮糖、木糖醇，木酮糖和任何核糖的5-碳前體。
2．“血管舒張藥”包括任何可經(jīng)皮或口服給藥引起血管擴(kuò)張的物質(zhì)，包括腺嘌呤、肼苯噠嗪、精氨酸和硝酸甘油。
3．“細(xì)胞內(nèi)ATP水平”是指通過組織活檢或核磁共振直接測(cè)量或通過血液ATP濃度間接測(cè)量的ATP濃度。
4．“其他能量代謝產(chǎn)物和輔因子”是指肌酸，輔酶類，三羧酸、戊糖磷酸或糖酵解酶途徑的中間體，嘧啶和嘌呤核苷酸和無機(jī)物。
所述組合物優(yōu)選含有溶解或分散在水載體如水中的能量提高量的戊糖，該組合物可以含有少而有效量的添加劑，如多元醇、防腐劑、矯味劑、著色劑等。適于口服給藥的含戊糖組合物還包括固體劑型，如片劑、錠劑、膠囊等。戊糖還可以混合在固體營(yíng)養(yǎng)物中，例如方條狀食品、濕的或干燥的狗食，粉末或混合飲料。核糖的有效總劑量在下文中公開，可由此推及其他戊糖。
由于戊糖是具有宜人味道的天然糖并且實(shí)際上無毒，可以鼓勵(lì)試驗(yàn)者自己施用片劑、錠劑、散劑、混懸液、溶液形式或與固體食物混合的戊糖。當(dāng)試驗(yàn)者是犬科或貓科時(shí)，戊糖易于被加入“高級(jí)食品”或“心臟病飲食”并且不一定分開給藥。當(dāng)該試驗(yàn)者是人體時(shí)，戊糖可以含在飲料、方條狀食品、雞尾酒或快餐中。優(yōu)選的戊糖是核糖或木糖醇。劑量適宜是0.1至100gm戊糖/天，優(yōu)選1至20gm戊糖/天。發(fā)現(xiàn)成人平均4至8gm戊糖/天足以提供本發(fā)明的有益作用。上限劑量?jī)H受到試驗(yàn)者味覺偏愛的限制，盡管劑量很高，試驗(yàn)者可能發(fā)生腹瀉?？梢砸詥挝粍┬兔刻旖o藥1次，但優(yōu)選全天給藥2或3次，最常見在進(jìn)餐期間或之后給藥。
在費(fèi)勁的活動(dòng)中，個(gè)體可能大量流汗，需要補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。不出汗的試驗(yàn)者如狗經(jīng)肺失去大量水分并且也需要補(bǔ)充液體。除了戊糖單獨(dú)提供的優(yōu)越性以外，對(duì)于肉堿和或血管舒張藥，一般補(bǔ)充液中含有其他組分，以便在運(yùn)動(dòng)過程中和之后飲用。再水化溶液如Gatorade、Thirst Quencher,和Max飲料為運(yùn)動(dòng)員所喜愛。
這些持久能量和合成代謝配方一般是由以下物質(zhì)組成不同的碳水化合物，包括玉米糖漿、蔗糖、果糖和麥芽糖糊精；蛋白質(zhì)類，包括酪蛋白和得自牛奶和大豆的其他蛋白質(zhì)；和脂質(zhì)類，包括玉米、大豆、紅花和白桂皮(canola)油和中鏈甘油三酯。為改進(jìn)此類“行為飲料”的努力仍在繼續(xù)。
美國(guó)專利號(hào)5292538描述了能量維持組合物，該組合物含有果糖、葡萄糖、水解蛋白和與氨基酸螯合物配合的鎂。特別有益的其他組分包括鉀、磷、錳、鋅、硼、銅、鉬、鉻、釩、維生素B1,2,5,6,和12、維生素C、E和肉堿。
美國(guó)專利號(hào)5114723描述了用于口服給予的低滲飲料組合物，包括電解質(zhì)、無機(jī)物、碳水化合物和其他組分。該組合物調(diào)至100至70mOs/l重量摩爾滲透壓濃度。
這些再水化飲料可以分別通過加入約1至20％戊糖，首選10％戊糖(重量/體積)來改進(jìn)。戊糖的加入量應(yīng)取決于組合物的其他組分，以使重量摩爾滲透壓濃度維持在優(yōu)選限度內(nèi)。通過加入其他能量代謝產(chǎn)物和輔因子可以進(jìn)一步改進(jìn)這些飲料。
本發(fā)明將通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1 D-核糖在靜止大鼠肌肉中對(duì)核苷酸補(bǔ)救的影響理論上但不是客觀上顯示，核糖通過PRPP合成提高了經(jīng)核苷酸補(bǔ)救途徑的ATP合成速率。然而，對(duì)于靜止肌肉中總的腺嘌呤核苷酸(TAN)或核糖水平無任何了解。因此可能該合成酶途徑已經(jīng)被飽和，核糖的給予無法提高正常、無局部缺血骨骼肌的ATP水平。為了證明核糖對(duì)該途徑的影響，將健康成年雄性Sprague-Dawley大鼠跖肌復(fù)合肌手術(shù)暴露并用重構(gòu)血液輸注介質(zhì)灌注，該介質(zhì)內(nèi)含有氨基酸、mM葡萄糖和100μU的牛胰島素/ml。肌肉用重構(gòu)血液介質(zhì)以約40ml/分鐘灌注，提供約0.65ml/分鐘的組織灌注。將不同濃度的D-核糖加入到灌注液中以使其濃度達(dá)到0.156mM,0.5mM,1.58mM,5.0mM和15.0mM。灌注肌肉30分鐘。對(duì)于每個(gè)核糖試驗(yàn)劑量最少分析2只大鼠。
灌注后，迅速由肢體切取肌肉切片并且在液氮中用鋁鉗凍夾。將肌肉切片冷凍干燥且在蒸餾水中重構(gòu)用于通過反相高壓液相色譜分離腺嘌呤核苷酸。結(jié)果以每克肌肉濕重每小時(shí)補(bǔ)救的腺嘌呤(即，ATP的形成)的毫微摩爾數(shù)(nM/gm/hr)來表示。
表Ⅰ核糖骨骼肌劑量-反應(yīng)動(dòng)力學(xué)
如圖1和表Ⅰ所示，0毫摩爾(mM)核糖時(shí)腺嘌呤補(bǔ)救低于50nM/gm/hr。當(dāng)給予0.158mM核糖時(shí)加倍。在5mM核糖時(shí)，ATP合成速率達(dá)到250nM/gm/hr。這些結(jié)果表明正常、健康肌肉具有低核糖基線水平和核苷酸補(bǔ)救能力，這些可以通過給予核糖提高。實(shí)施例2在正常試驗(yàn)者中提高運(yùn)動(dòng)能力試驗(yàn)4名年齡在24-26歲之間的健康合適試驗(yàn)者。選擇的該組人員的健康水平、性別和平均年齡一致，并且沒有已知的代謝、神經(jīng)元、內(nèi)分泌或心肺疾病。他們?nèi)磕軌蚧蛴羞^騎車的經(jīng)驗(yàn)。研究方案包括四個(gè)階段(1)由無運(yùn)動(dòng)期組成的起始基線階段；(2)負(fù)荷階段，每天給予3次D-核糖或安慰劑(葡萄糖)共3天；(3)3天采用以下運(yùn)動(dòng)期的訓(xùn)練階段，其特征在于以7％體重的阻力連續(xù)回合(N=6)的短時(shí)間(10秒)高強(qiáng)度循環(huán)全速跑，全速跑之間休息50秒，每天兩次(清晨和下午)，和(4)自末次訓(xùn)練期后48小時(shí)的恢復(fù)階段。圖1是一個(gè)循環(huán)全速跑回合的圖示。
對(duì)腿部的股外側(cè)肌(vastis lateralis musele)進(jìn)行肌肉活檢(MB)以便在每只腿均勻分布且使活組織取樣和可能的肌肉疼痛最小。在研究開始建立基線時(shí)在靜止下進(jìn)行首次MB并且在第0天或第1階段的首次訓(xùn)練期后立刻進(jìn)行MB。在負(fù)荷階段，不進(jìn)行MB。在末次訓(xùn)練后和恢復(fù)48小時(shí)后進(jìn)行肌肉活檢。
安慰劑或核糖組中包括隨機(jī)選擇的兩個(gè)試驗(yàn)者。在訓(xùn)練(負(fù)荷階段)之前3天和訓(xùn)練(訓(xùn)練階段)期間的3天內(nèi)，核糖或葡萄糖以250ml含有10g核糖或安慰劑的等滲溶液每天口服給藥3次?；顒?dòng)后立刻給予0.5L等滲電解質(zhì)溶液并且在30分鐘后再次給予以避免脫水。
測(cè)定MB樣品中的下列分析物的濃度ATP,ADP,AMP,IMP(肌苷一磷酸)，TAN(總的腺嘌呤核苷酸)，肌酸磷酸和肌酸。
表Ⅱ運(yùn)動(dòng)員核糖研究平均功率/千克(瓦特)
表Ⅲ運(yùn)動(dòng)員核糖研究功率峰/千克(瓦特)
表Ⅳ運(yùn)動(dòng)員核糖研究總功率/千克
如表Ⅱ至Ⅳ和圖2和3所示，核糖的給予令行為表現(xiàn)提高9％。
行為表現(xiàn)的提高在肌肉活檢中反映在ATP水平中。如表Ⅴ所示，在訓(xùn)練階段開始3天用核糖預(yù)負(fù)荷試驗(yàn)者具有較高的ATP水平，在全速跑回合后較安慰劑組的ATP水平降低更為明顯，這表明ATP利用更有效。與安慰劑組的78％比較，核糖組在48小時(shí)后恢復(fù)到起始水平的82％。
表Ⅴ平均ATP值(mmol/kg dw)
實(shí)施例3在正常、無訓(xùn)練試驗(yàn)者中精力和舒適感的增強(qiáng)在活動(dòng)之前和期間立刻給藥D-核糖可以為那些未曾鍛練過的試驗(yàn)者提高有益作用。如上述實(shí)施例2所述，試驗(yàn)4名健康、正常男性志愿者在放能循環(huán)中的全速跑輸出功率。各個(gè)試驗(yàn)者充當(dāng)其自身的對(duì)照。在全速跑回合之間，試驗(yàn)者應(yīng)慢速和連續(xù)環(huán)行?？傇囼?yàn)時(shí)間是1小時(shí)，在該試驗(yàn)期間共4個(gè)全速跑回合。在起始基線測(cè)定后和在每個(gè)全速跑回合之后，給該試驗(yàn)者施用存在于200m1中的5gD-核糖或類似味道的安慰劑(葡萄糖)。在攝取試驗(yàn)溶液后15分鐘時(shí)測(cè)定全速跑輸出功率。各試驗(yàn)者以隨機(jī)順序經(jīng)歷兩個(gè)時(shí)期，一個(gè)時(shí)期給予核糖并且一個(gè)時(shí)期給予安慰劑，其間間隔一周。安慰劑用葡萄糖加甜以便無法區(qū)分于核糖溶液。所述試驗(yàn)者在持續(xù)緩和運(yùn)動(dòng)后給予核糖表現(xiàn)出比用安慰劑給藥后高的輸出功率?？梢赃M(jìn)一步認(rèn)為這些試驗(yàn)者主觀上具有更強(qiáng)的舒適感。實(shí)施例4對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛的緩解患有慢性動(dòng)脈疾病病史、處于三次冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后狀態(tài)的68歲男性患者經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛。其當(dāng)前用藥是依那普利(一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、卡維地洛(β阻斷劑)、硝酸甘油貼劑和必要時(shí)使用的硝酸甘油舌下片。最新的冠狀血管造影片表明他的冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展到一個(gè)旁路移植已完全閉合。該患者在兩個(gè)應(yīng)激試驗(yàn)中表現(xiàn)不良。其運(yùn)動(dòng)僅限于每天步行。
因絞痛惡化，該患者每天只能步行少于1英里，到達(dá)地點(diǎn)后必須舌下攝取硝酸甘油。經(jīng)口服給予該患者溶于約250cc水中的D-核糖。在6個(gè)月內(nèi)，該患者每天接受間斷劑量的5-10g D-核糖。核糖給藥后，該患者能夠提高其每天運(yùn)動(dòng)耐力達(dá)到2英里，而且不需要任何補(bǔ)充的口服硝酸給藥。當(dāng)中斷核糖時(shí)，其再次出現(xiàn)核糖給藥之前的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性心絞痛，必須使用補(bǔ)充的口服硝酸甘油。重新口服核糖使該患者能夠每天步行2英里，不發(fā)生心絞痛或需要硝酸甘油。其對(duì)核糖治療的主觀評(píng)價(jià)是“很弱的心絞痛，我感覺較好，更有精力并且可以進(jìn)行更多活動(dòng)而無痛苦或藥物(硝酸甘油)”。實(shí)施例5對(duì)踏車試驗(yàn)行為的改善由1名患有持久冠狀動(dòng)脈疾病的60歲男性患者觀察到其不止一個(gè)心外膜冠狀動(dòng)脈的閉塞超過百分之五十并且持續(xù)絞痛。測(cè)試該患者的踏車行為。在兩個(gè)基線踏車試驗(yàn)后，按照Bruce方案，他接受D-核糖給藥(40gm，每天分3次給藥)三天并且完成第3次踏車試驗(yàn)。每次，當(dāng)患者出現(xiàn)以下情況時(shí)停止試驗(yàn)a)當(dāng)患者在心電圖(ECG)示蹤中ST段衰退1mm或更多時(shí)；b)當(dāng)患者抱怨心絞痛時(shí)或c)當(dāng)患者因呼吸困難或疲勞停止時(shí)。在各個(gè)試驗(yàn)中，該患者在因呼吸短促但無心絞痛時(shí)結(jié)束試驗(yàn)。
由表Ⅵ可以看出，通過測(cè)量試驗(yàn)各階段，包括靜止(0時(shí)刻)時(shí)的速率-壓力結(jié)果，在末次踏車試驗(yàn)之前3天給予D-核糖可以提高能量和心功能。一般可接受的是，心搏率和全身壓力的結(jié)果是心肌功能和能量水平的量度，數(shù)值越低表示心肌功能越好。核糖給藥的結(jié)果，對(duì)踏車的平均耐受時(shí)間延長(zhǎng)。除了客觀測(cè)定效能，患者主觀上提出在核糖給藥期間感覺更有精力。
表Ⅵ每分鐘心跳次數(shù)乘以收縮血壓mmHg的速率-壓力結(jié)果
在Bruce方案中，踏車速度在3分鐘內(nèi)由1.7英里/小時(shí)提高至6.0英里/小時(shí)，同時(shí)斜率由10％增加至22％。實(shí)施例6核糖的自行給藥患有慢性病(包括但不限于冠狀動(dòng)脈疾病、AIDS、間歇性跛行、結(jié)核和慢性疲勞綜合征)而其特征是能量水平低的患者，以及那些沒有明顯疾病但因衰老、創(chuàng)傷、燒傷和由患病或手術(shù)復(fù)原所致的能量水平低下的試驗(yàn)者可以在無需持續(xù)醫(yī)療干預(yù)的同時(shí)通過提高其能量水平而受益。許多具有相對(duì)穩(wěn)定疾病的個(gè)體通過遵照一種改變了的生活方式，結(jié)合藥物的補(bǔ)充日復(fù)一日地生存著。通常，這些試驗(yàn)者因擔(dān)心引起不適感如心絞痛、喘不過氣、肌肉疼痛、痛性痙攣或疲憊感而被阻止從屬適度體力活動(dòng)。這種逃避降低了這些試驗(yàn)者的生活質(zhì)量并且產(chǎn)生始終存在的本底焦慮。此外，這些試驗(yàn)者被剝奪了有益或適度的運(yùn)動(dòng)，包括增強(qiáng)消化、睡眠以及更松弛和正面的精神狀態(tài)。甚至無疾病但擔(dān)心健康的試驗(yàn)者可能在主觀上對(duì)其能量水平和舒適感不滿意。
沒有明顯疾病但得益于核糖自行給藥的試驗(yàn)者的實(shí)例是一個(gè)55歲老年男子。他在其生活大部分時(shí)間內(nèi)每周堅(jiān)持嚴(yán)格的運(yùn)動(dòng)方案直至持續(xù)系統(tǒng)細(xì)菌感染，需要住在加強(qiáng)護(hù)理室中1個(gè)月并且又康復(fù)1個(gè)月。其心血管和肺系統(tǒng)主要在其患病期間和之后被感染并且1年后功能無法恢復(fù)到原先水平，或令他感到滿意。
康復(fù)期后，他試圖恢復(fù)運(yùn)動(dòng)方案，包括每周在踏車上跑步4天并且每周2天內(nèi)舉重。但跑步限制在短時(shí)間內(nèi)。每天運(yùn)動(dòng)后，他持續(xù)感到疲勞達(dá)到虛脫點(diǎn)并且需要時(shí)常小睡。患者開始自行口服D-核糖，每天給予2個(gè)劑量，每個(gè)劑量4-5g。在7天內(nèi)，他聲稱其“活力”和運(yùn)動(dòng)耐受性有所增強(qiáng)。自他患病后首次能夠在踏車上奔跑達(dá)30分鐘。他仍然感到一定程度的疲勞，但能夠在運(yùn)動(dòng)后停止小睡。他持續(xù)每天口服核糖給藥，同時(shí)堅(jiān)持有計(jì)劃的運(yùn)動(dòng)，并且在核糖給藥4周后感到其能量水平繼續(xù)提高。核糖對(duì)他無副作用。實(shí)施例7核糖和精氨酸和/或內(nèi)堿對(duì)患有慢性病癥試驗(yàn)者的影響如實(shí)施例6所述，可以預(yù)言經(jīng)歷低能量水平的試驗(yàn)者可受益于戊糖的自行給藥?？梢赃M(jìn)一步推斷攝取口服可接受的血管舒張藥如L-精氨酸將對(duì)此類試驗(yàn)者具有附加有利效果。仍然可進(jìn)一步預(yù)言攝取L-肉堿以運(yùn)送脂肪酸進(jìn)入線粒體將為這些試驗(yàn)者提供另外的有益作用。還可以預(yù)計(jì)加入其他能量代謝產(chǎn)物和輔因子將為此類試驗(yàn)者提供附加有益效果。
已知精氨酸是內(nèi)皮松弛因子一氧化氮的前體。體外分析已經(jīng)證明在正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞可以獲得過量的L-精氨酸。然而，體外研究還顯示，當(dāng)L-精氨酸的儲(chǔ)存被耗盡或如果L-谷酰胺，一種L-精氨酸的拮抗劑存在時(shí)，內(nèi)皮依賴型血管舒張可以通過加入L-精氨酸得以提高。在本發(fā)明之前未知的是，口服精氨酸是否可以增強(qiáng)心灌注并且由此使核糖分配在肌肉組織內(nèi)。所選試驗(yàn)組應(yīng)是因心臟病能量水平低下的患人，其是可利用和充分研究的群體。預(yù)期結(jié)果可以同等地應(yīng)用于具有低能量水平的其他試驗(yàn)者(例如患有虛弱疾病的試驗(yàn)者和老年人和犬)。
將患有已知穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病但無靜止局部缺血的30名成年(45-70歲)試驗(yàn)者隨機(jī)分成3個(gè)獨(dú)立的組。每個(gè)試驗(yàn)者應(yīng)接受連續(xù)的踏車試驗(yàn)以首先確認(rèn)有資格加入這個(gè)方案。在給予L-精氨酸、D-核糖、L-肉堿或含L-精氨酸、D-核糖和L-肉堿的組合物3天后進(jìn)行末次踏車試驗(yàn)。該研究的終點(diǎn)是調(diào)查在踏車運(yùn)動(dòng)期間心絞痛的進(jìn)展和/或心電圖的變化。
預(yù)期這些試驗(yàn)者的改善比實(shí)施例2中所述的速率-壓力降低10％和耐受時(shí)間增加5％更大。
在此引用的所有文獻(xiàn)和專利全文引入作為參考。本發(fā)明已描述了多個(gè)具體和優(yōu)選的實(shí)施方案。然而，應(yīng)理解，在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)可以進(jìn)行多種變化或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1．一種提高哺乳動(dòng)物的能量水平的方法，其中包括向所述試驗(yàn)者口服給予有效量的戊糖。
2．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述戊糖是核糖。
3．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有低ATP有效性。
4．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有高能量需求。
5．按照權(quán)利要求3所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物患有冠狀動(dòng)脈疾病。
6．按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物在由感染、創(chuàng)傷或燒傷復(fù)原。
7．按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物劇烈運(yùn)動(dòng)。
8．按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物未經(jīng)局部缺血損傷。
9．一種在哺乳動(dòng)物中施用的用于提高能量水平的組合物，其中含有有效量的戊糖。
10．按照權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述戊糖是核糖。
11．按照權(quán)利要求9所述的組合物，其中進(jìn)一步含有鎂和肌酸。
12．一種適于口服攝取的單位劑型，其中含有與可藥用賦形劑結(jié)合的約0.1至50gm戊糖。
13．權(quán)利要求12的單位劑型，其中所述戊糖是核糖。
14．權(quán)利要求12的單位劑型，其中賦形劑是液體。
15．權(quán)利要求14的單位劑型，其中所述液體是含水液體。
16．權(quán)利要求12的單位劑型，其中所述賦形劑是固體或半固體的可食用賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了三磷酸腺苷的前體作為食品強(qiáng)化劑經(jīng)口服給藥用來提高細(xì)胞內(nèi)ATP的濃度或用于治療因耗體力活動(dòng)、疾病或創(chuàng)傷所致能量有效性降低。戊糖單獨(dú)施用,或混合在干燥食品或溶液內(nèi)給藥。優(yōu)選的戊糖是D－核糖,單獨(dú)施用或與肌酸、丙酮酸鹽、L－肉堿和/或血管舒張藥結(jié)合施用。另外,可以應(yīng)用鎂、電解質(zhì)、脂肪酸和己糖。本發(fā)明的組合物和方法特別有利于能量有效性低下或高能需求的哺乳動(dòng)物。
文檔編號(hào)A61K33/06GK1306431SQ99807560
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期1999年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者J·圣西爾, C·A·約翰遜 申請(qǐng)人:生物能公司