專利名稱：用于將物質(zhì)給藥的植入物以及制備植入物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將物質(zhì)給藥的植入物。一個本發(fā)明的實施方案尤其是但不限于將微量營養(yǎng)素、微量元素或礦物質(zhì)給藥的植入物。
藥物最經(jīng)常是通過攝入片劑、膠囊或氣霧劑口服給藥，或通過皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射給藥，或者是通過植入給藥。在市場上，口服固體劑型占40-50％，非胃腸道給藥產(chǎn)品占33％，其它更“新”的劑型(NDF′s)僅占很少的百分比。然而，能提高藥物治療比率和防止患者不配合的NDF′s有巨大潛力。患者不配合仍然是主要問題，盡管有95％患者意識到其后果。常見的例子是不完全的抗生素治療過程、抗抑制藥使用的時間太短、和忘記服用避孕藥丸。
已有皮下植入并且在一定時期內(nèi)以控制方式遞送藥物的已知植入物。這些植入物一般是基于聚合材料系統(tǒng)。有兩種基本類型的控制藥物遞送的植入物“貯庫”和“單片”結(jié)構(gòu)?！百A庫”裝置具有控制層，它們被身體侵蝕或吸收以釋放在這些控制層下方的貯存藥物。由于具有連續(xù)交替的控制層和藥物層，所以藥物可在一定時期內(nèi)釋放。“單片”裝置具有整體分布的藥物，因此釋放動力學(xué)是通過緩慢侵蝕和擴(kuò)散過程控制的。
問題包括所謂的“爆發(fā)效果”，其中暴露于體內(nèi)后不久即有不需要的大部分藥物從聚合膠囊內(nèi)表面釋放出來。另一問題是持續(xù)需要能在數(shù)月或數(shù)年(對于某些應(yīng)用)持續(xù)釋放藥物的高純度、昂貴主體。
其它已知植入物包括惰性陶瓷植入物，藥物位于其孔中，藥物必須通過微孔的彎曲路徑離開該陶瓷植入物，這就延遲了藥物的釋放并且使藥物釋放被控制。
本發(fā)明涉及緩釋組織相容性植入物，所述植入物特別適于將低負(fù)荷量的治療物質(zhì)遞送到特定位點和/或在長時間內(nèi)遞送藥物(“長時間”可能是數(shù)月或數(shù)年)。雖然是遞送到植入物位點，但是有益性物質(zhì)可通過全身吸收，并且可在另一位點起作用。在過去，對于使用植入材料(聚合物或陶瓷)的大多數(shù)藥物遞送系統(tǒng)，主要限制因素是可達(dá)到的“負(fù)荷量”。隨著新的、更有效的基因工程藥物(肽、蛋白、DNA片段)的來臨，微型化的遞送系統(tǒng)變得越來越有吸引力，但是條件是設(shè)計能保證患者安全。體內(nèi)給藥的安全問題的一個實例是不能將電“閘”連接到大量組件的液體貯庫上。通過使用藥物遞送布置或包含在可再吸收的主體材料內(nèi)的藥物，可解決這類問題。
本發(fā)明還涉及浸漬多孔的半導(dǎo)體材料，包括多孔硅。使用包含已經(jīng)用一種或多種有益性物質(zhì)浸漬的多孔半導(dǎo)體材料的植入物是有利的。所述物質(zhì)的濃度盡可能高、并且距多孔半導(dǎo)體材料的表面盡可能深是有利的。現(xiàn)有技術(shù)浸漬方法的問題，例如在R.Herino的“浸漬多孔硅”(多孔硅的EMIS回顧資料(1997)p66)或D Andsager，J Hilliard，J MHetrick，L H Abu Hassan，M Pilsch和M H Nayfeh在J.Appl.Phys.(1993)，74，4783中發(fā)表的“通過沉積金屬吸附物使多孔硅光致發(fā)光熄滅”中公開的問題是，浸漬的深度很淺，在300nm時通常僅為幾個原子百分率或更低。
依據(jù)第一個方面，本發(fā)明包括含有對植入者給藥的物質(zhì)的硅植入物。
所述植入物優(yōu)選包含多孔硅。多孔硅可具有至少為2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更高的孔隙率(孔隙率是指空隙占體積的百分比)。多孔硅可具有介于上述任意兩個數(shù)值之間的孔隙率。
植入物可具有硅涂層、硅區(qū)域、或硅層，或者植入物可以是基本上貫穿于其橫截面的硅。植入物可以具有在硅之上的材料層，例如羥磷灰石涂層。該材料覆蓋層對植入物的植入可具有生理作用。
硅可以是多晶硅。
所述物質(zhì)可基本上均勻地分布在固相硅材料內(nèi)。對于多孔硅，所述物質(zhì)可分布在孔網(wǎng)和/或硅骨架內(nèi)?？梢韵胂?，將物質(zhì)分布在骨架材料內(nèi)可更好地控制物質(zhì)的釋放速度，因為藥物釋放速度將與硅材料的侵蝕速度直接相關(guān)。因為物質(zhì)是在孔中，所以其釋放速度也取決于其能多快地從孔中脫逸(在骨架侵蝕之前)。這可能是或可能不是理想的或可接受的。對于多晶硅，物質(zhì)可分布在晶粒和/或晶粒間界內(nèi)。
人們已經(jīng)知道，硅、尤其是多孔硅具有能使其用作藥物或微量營養(yǎng)素遞送載體的非常良好的性質(zhì)。已經(jīng)獲得了支持多孔硅在植入物中用作物質(zhì)遞送載體的適用性的實驗證據(jù)。本發(fā)明者的研究已經(jīng)表明，多孔硅是“可再吸收的”或“生物可侵蝕的”，并且以足夠慢的速度被哺乳動物體再吸收或侵蝕，使得多孔硅植入物能夠長期遞送藥物/物質(zhì)。
長期以來已知高度多孔硅在結(jié)構(gòu)上和化學(xué)上是不穩(wěn)定的，并且光電子領(lǐng)域的研究人員已經(jīng)作了很多研究以使其在光電子應(yīng)用中更穩(wěn)定。但是出乎意料的是，現(xiàn)在多孔硅缺乏穩(wěn)定性/惰性特征是植入物控制物質(zhì)遞送的一個因素。
測試表明，高孔隙率(例如80％)硅比中等孔隙率(例如50％)硅再吸收得快，而中等孔隙率硅比大塊硅(其表現(xiàn)出很小的再吸收信號(若有的話))再吸收得快。因此，通過調(diào)節(jié)多孔硅骨架的孔徑和總孔體積，可以將硅材料的再吸收速度調(diào)得更快或更慢。
微孔硅(孔徑低于2nm)、中孔硅(孔徑為2-50nm)和大孔硅(孔徑＞50nm)都是合適的可侵蝕載體材料。
硅很便宜，并且能以非常純的形式獲得(例如電子工業(yè)已有對清潔、純凈硅片的需求)。此外，人們已經(jīng)知道如何將多種元素?fù)饺牍杈w，只不過是在不同領(lǐng)域，并且濃度非常低(比微量營養(yǎng)素所需的濃度還要低)。
可以想象，由于遞送機(jī)理，多孔硅植入物中提供有益性物質(zhì)特別合適于遞送不需要以高劑量遞送的物質(zhì)的。多孔硅植入物的大小可以為約0.5×0.5×4mm(或者為(0-2mm)×(0-20mm)×(0-20mm))。每一植入物的重量可以低于1毫克，或者為幾毫克，或者為幾十或幾百毫克，并且每一片植入物可摻入幾十-幾百微克“干負(fù)荷”的物質(zhì)，或甚至幾毫克物質(zhì)(或者更多，如果能攜帶的話)。對于遞送大量營養(yǎng)素或大劑量藥物，這可能是不足的，但是其足以遞送需要以微克-毫克數(shù)量級給予的物質(zhì)。
其中多孔硅適于用作治療或有益物質(zhì)的載體的一個方面是給被植入者提供微量營養(yǎng)素或微量礦物質(zhì)。
有些身體需要的微量元素是以非常低的濃度存在于體內(nèi)(例如硒、鉻、錳和鉬)。微量礦物質(zhì)日供量的推薦水平(RDA)可以為＜0.1mg/天，可是其供應(yīng)不足的影響是眾所周知的(例如碘化硒)。這通常是因為在口服攝取的微量礦物質(zhì)當(dāng)中，僅有小且高度可變的部分被吸收并因此可被生物利用。通過被完全吸附的植入硅片遞送這些微量礦物質(zhì)是解決這種不足問題的有吸引力途徑。此外，通過將物質(zhì)置于植入物中，可將物質(zhì)遞送到特定位點(例如將碘遞送到甲狀腺或甲狀腺附近)。
硅自身是必需微量元素，當(dāng)然，多孔硅植入物也可用于遞送硅，在這種情況下它可以不攜帶其它任何有益物質(zhì)。
植入物可攜帶一種以上有益物質(zhì)?？商峁y帶2、3、4、5或更多種微量元素的多必需微量元素植入物。
其它元素在臨床上具有廣泛治療應(yīng)用，例如鋰用于治療抑郁癥，金和銀具有抗菌特性，鉑用于治療腫瘤疾病。給予這些元素不是為了在被植入者生理機(jī)能中獲得可取的“正?！钡V物質(zhì)水平，而是為了將微量礦物質(zhì)的水平提高到治療水平(可能在特定部位)。這些治療元素在血流中的劑量水平通常是μg/l數(shù)量級，該水平在多孔硅植入物的提供能力范圍內(nèi)。植入物可包含多孔硅樣本，其中所述元素(不論其是微量元素還是有益物質(zhì)內(nèi)的元素或者是元素周期表中的一些其它元素)以1-90原子百分率的濃度浸漬該樣本內(nèi)，并且浸漬在距該樣本表面0.35μm-1000μm的深度處。更優(yōu)選的是，元素以1-90原子百分率的濃度存在于距該樣本表面1μm-1000μm的深度處。還更優(yōu)選的是，元素以1-90原子百分率的濃度存在于距該樣本表面10μm-1000μm的深度處。甚至更優(yōu)選的是，元素以一定濃度濃度存在于30μm-1000μm處。對于所述元素，以慢速度釋放到體內(nèi)通常是有利的。為了便于緩慢釋放，在距離多孔硅表面相當(dāng)廣的深度處提供高濃度所述元素是有利的。
治療或必需微量元素(或其它元素)可以以非元素形式遞送。例如，金屬鹽可以是有益物質(zhì)，其中金屬離子可以被患者身體利用。只要物質(zhì)是以生理可利用形式遞送，它在可侵蝕材料中是如何攜帶的(化合或元素形式)無所謂。
應(yīng)當(dāng)理解，植入可在1個月、或甚至2個或3個月、或1年、或甚至數(shù)年內(nèi)遞送可控量的藥物/微量營養(yǎng)素/微量礦物質(zhì)的植入物比依賴患者正確地吃或攝取口服片要有利的多，尤其是當(dāng)所治療的病癥增加了需要約束來接受治療的患者的一些困難時更是如此。硅植入物可被緩慢分解的事實使得能將植入物長時間單獨放置。當(dāng)需要持續(xù)水平的藥物遞送劑量時，可將硅植入物設(shè)計成可在長時間內(nèi)遞送持續(xù)的基本上恒定(或者對于使用目的是足夠恒定的)水平的藥物或礦物質(zhì)。對于患有胃腸道障礙或不能口服吸收一些元素的人來講，使用植入物來遞送微量元素是有吸引力的。即使對于可口服治療的患者，在患者腸中達(dá)到的吸收水平也會有很大差異，并且相同水平的口服食品強化劑也會產(chǎn)生不同水平的吸收的礦物質(zhì)?；颊唛g皮下吸收的差異要小得多，因此更易于控制。
然而，事實上所有藥物、尤其是大的有機(jī)分子的特征是不能在高溫下穩(wěn)定存在。如果硅植入物是用高溫?fù)饺爰夹g(shù)制備的，則也許不能使植入物結(jié)構(gòu)硅材料以功能態(tài)接納一些分子。然而，對于治療元素(例如Li、Se等)這不成問題。
當(dāng)然，可以使用除熱力驅(qū)動以外的技術(shù)來將藥物摻入到植入物深處和/或多孔骨架的固相內(nèi)。我們可以使用真空蒸發(fā)，或者建立多層植入物，并將物質(zhì)主要粘著在每層的表面上，或者使用任意合適技術(shù)以將物質(zhì)分布在整個可侵蝕植入物內(nèi)部。
可采用已知單片藥物釋放植入物的幾何設(shè)計來控制藥物釋放速度，并且可使用類似幾何設(shè)計技術(shù)來控制物質(zhì)從硅植入物中的釋放。此外還可以控制多孔硅的孔隙率、和孔徑來控制植入物的溶解速度。植入物可在不同深度具有不同孔隙率。
當(dāng)然，硅植入物不一定是由純硅、或基本上純的硅制成的可侵蝕載體材料。既然已經(jīng)建立了硅產(chǎn)品，所以可預(yù)計碳化硅和氮化硅也可能具有類似特性。實際上，概括來說，具有所需侵蝕性(在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)以通常恒定的速度侵蝕)、在釋放水平上無毒、并且沒有任何不可接受的有害作用的硅化合物可適于代替純硅(或基本上純的硅)來用作載體材料，但是硅通常是優(yōu)選的。
依據(jù)第二個方面，本發(fā)明包括供有對植入者給藥的物質(zhì)的多孔或多晶植入物，其中所述植入物基本上由元素制成。
所述植入物優(yōu)選由多孔或多晶半導(dǎo)體制成。
雖然本發(fā)明者已經(jīng)通過體內(nèi)測試表明如果皮下植入的話多孔硅可被侵蝕，但是本發(fā)明者還使用模擬體液(SBF)進(jìn)行了體外測試，結(jié)果表明多孔和多晶硅在SBF中表現(xiàn)出類似特性。
關(guān)于硅、尤其是多孔硅和/或多晶硅是可被身體以可控方式生物侵蝕的合適材料的認(rèn)識，以及關(guān)于其可用于將藥物/物質(zhì)釋放到體內(nèi)(或釋放到特定區(qū)域)的認(rèn)識可進(jìn)一步擴(kuò)展。植入物可具有多個位于硅體內(nèi)的藥物負(fù)荷區(qū)域，硅體具有多個適于在使用時被身體再吸收的屏障區(qū)或門，屏障區(qū)的幾何性質(zhì)和大小是這樣的，即應(yīng)用時使至少第一個屏障區(qū)被侵蝕或再吸收，從而使與所述第一個屏障區(qū)域相鄰的藥物負(fù)荷區(qū)域中的藥物負(fù)荷在相鄰于第二個藥物負(fù)荷區(qū)域的第二個屏障區(qū)域被再吸收到足以使第二個藥物負(fù)荷釋放前釋放到體內(nèi)，因此使第一個和第二個屏障區(qū)域在不同時間分解，從而使所述第一個和第二個藥物負(fù)荷順序釋放。
第一個和第二個藥物負(fù)荷可包含相同藥物或不同藥物。
可以有適于在不同時間侵蝕、并且適于在不同時間從各自藥物負(fù)荷區(qū)域釋放藥物負(fù)荷的3個或更多個屏障區(qū)域。
屏障區(qū)域可包含多孔硅，例如中孔硅或大孔硅。屏障區(qū)域可包含多晶硅?？赏ㄟ^控制孔隙率(高孔隙率材料侵蝕的較快)和孔徑(孔隙率相同時，較小孔的材料侵蝕的較快)以及屏障厚度來控制硅的侵蝕速度。
作為具有多個藥物負(fù)荷的一個植入物的替代，可以提供多個獨立的植入物，所述獨立的植入物具有藥物負(fù)荷和適于在不同時間釋放藥物負(fù)荷的屏障區(qū)域。
植入物可包含片。所述片可包含一排分別含有各自的藥物負(fù)荷量的藥物負(fù)荷貯庫。所述片可具有縱向方向，并且與各藥物負(fù)荷關(guān)聯(lián)的各屏障區(qū)域可在該縱向方向中分隔。將植入物適于沿著與該縱向方向成橫向的方向、優(yōu)選與該縱向方向成直角的方向侵蝕，以釋放各藥物負(fù)荷。植入物可具有縱向延伸的表面部分，并且藥物負(fù)荷區(qū)域可通過需要不同時間被體液攻擊以侵蝕的屏障區(qū)域來與該表面部分間隔。通過不同厚度的屏障區(qū)域可實現(xiàn)不同屏障區(qū)域具有不同侵蝕時間?；蛘呋虼送?，植入物的硅材料可在不同屏障區(qū)域具有不同侵蝕特性(例如屏障區(qū)域可由具有不同孔隙率的多孔硅制成)。
依據(jù)第三個方面，本發(fā)明提供了用浸漬物質(zhì)浸漬多孔半導(dǎo)體材料的方法，所述方法包括將浸漬物質(zhì)與多孔半導(dǎo)體材料接觸的步驟；其特征在于，所述方法還包括下述步驟(a)使浸漬物質(zhì)達(dá)到熔化相；和(b)使熔化的浸漬物質(zhì)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料。
對于某些應(yīng)用例如藥物應(yīng)用，將物質(zhì)浸漬到距離多孔半導(dǎo)體樣本表面下至少幾百納米的深度處是有利的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過保證物質(zhì)以熔化相浸漬可實現(xiàn)高深度浸漬。
浸漬多孔半導(dǎo)體材料的方法優(yōu)選還包括將已經(jīng)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)的浸漬物質(zhì)熱分解的步驟。
浸漬多孔半導(dǎo)體材料的方法還有利地包括將已經(jīng)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)的浸漬物質(zhì)與氧化劑例如氧反應(yīng)的步驟。
可通過一旦浸漬物質(zhì)已進(jìn)入多孔半導(dǎo)體內(nèi)部即將進(jìn)行熱分解來把浸漬物質(zhì)固定到多孔半導(dǎo)體上。或者可通過將浸漬物質(zhì)與氧化劑例如氧反應(yīng)來將其固定到多孔半導(dǎo)體上。
在本說明書中使用的術(shù)語“樣本表面”是表示將多孔半導(dǎo)體(包括多孔硅)與其周圍環(huán)境隔開的表面。該術(shù)語不表示限定孔的表面，除非這些孔表面形成多孔半導(dǎo)體與其周圍環(huán)境隔開的表面的一部分時才例外。
依據(jù)第四個方面，本發(fā)明提供了已經(jīng)用浸漬物質(zhì)浸漬的多孔硅樣本，其中所述樣本具有樣本表面，并且浸漬物質(zhì)包含浸漬元素，其特征在于，浸漬元素以1-90原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-1000μm的深度處。
下面參照附圖來描述本發(fā)明實施方案，但這僅是舉例說明，其中附

圖1A-1D分別表示植入0、1、4和12周后從豚鼠中取出的鈦植入物在×3000放大倍數(shù)下的掃描電子顯微鏡照片；附圖2A-2D分別表示植入0、1、4和12周后從豚鼠中取出的多孔硅植入物在×3000放大倍數(shù)下的掃描電子顯微鏡照片；附圖3A-3D分別表示植入0、1、4和12周后從豚鼠中取出的部分涂布有羥磷灰石(HA)的多孔硅植入物在×3000放大倍數(shù)下的掃描電子顯微鏡照片；附圖4A按照圖式表示用微型機(jī)加工成幾千個移植物的硅圓片；附圖4B和4C表示兩個植入物結(jié)構(gòu)；附圖5表示可用本發(fā)明給藥的元素周期表中的元素，由暗色基調(diào)指示的作為必需微量元素的元素和/或具有不足問題的元素是優(yōu)選摻入到植入物中的元素；附圖6表示本發(fā)明另一實施方案，其中在再吸收片上提供多個藥物負(fù)荷；附圖7到9表示替代的多藥物片植入物；
附圖10表示4組豚鼠中每一組的每天的平均(+/-sem)體溫；附圖11表示4組豚鼠中每一組的每天的平均(+/-sem)體重；附圖12表示比較在7天對照期間和隨后的1、4、12、和26周期間豚鼠的每天的平均(+sem)體溫；附圖13表示比較在7天對照期間和隨后的1、4、12、和26周期間豚鼠的平均(+sem)體重增加。
附圖1A-1D表明，在12周期間內(nèi)，皮下植入到豚鼠體內(nèi)的鈦植入物表現(xiàn)出很小變化(從其表面到其生物惰性都是如此)。
附圖2A-2D表明，當(dāng)在第0、1、4和12周測定多孔硅皮下植入物(30％孔隙率)時，植入物的多孔表面發(fā)生了相當(dāng)大的變化。多孔硅被顯著侵蝕，甚至達(dá)到塊狀硅體(多孔硅在其上面形成)上面的多孔硅層全部被侵蝕的程度。
在體內(nèi)試驗中使用的圓片是如下所述制得的(a)鈦圓片99.6+％純度的鈦箔以厚0.5mm、直徑11.5mm的沖壓圓片形式購自Goodfellow Metals Limited。用12μm的金剛砂將這些圓片磨擦(兩個面都磨)以除去由沖壓力帶來的所有毛邊，并在兩個面上產(chǎn)生同等程度的表面粗糙度。在超聲攪拌的丙酮浴中洗滌20分鐘后，將圓片進(jìn)行化學(xué)蝕刻，該操作分批進(jìn)行，每批10個圓片。在35ml H2O、10ml HNO3和5ml 40％HF的攪拌溶液中將圓片進(jìn)行2分鐘的各向同性蝕刻(除去表面損傷)。用DI水中止該蝕刻操作，把圓片在DI水中充分洗滌，然后在濾紙上干燥。
(b)塊狀硅圓片用定做的鉆頭將直徑約為5”(100mm)的CZ圓片(N+，摻入磷，電阻率為0.0104.0.0156Ωcm，厚0.5mm，(100)定向)鋸成12mm寬的圓片，該操作分批進(jìn)行。將圓片依次在“meths”、乙酸乙酯、和超聲攪拌的丙酮浴中洗滌。將圓片邊緣弄平滑，去除鋸損傷，用“拋光蝕刻”25ml HNO3+5ml HF(40％)+5ml乙酸使兩面的表面粗糙度相等。每次在連續(xù)攪拌下蝕刻5分鐘，該操作分批進(jìn)行，每批10個圓片，然后用DI水中止，洗滌，用濾紙干燥。
(c)多孔硅圓片在能使兩個表面和邊緣產(chǎn)生多孔的定做的電解池中將化學(xué)拋光的塊狀Si圓片依次陽極化，每次處理1個。通過鉑“croc-小夾”在一邊將圓片固定，通過步進(jìn)電機(jī)將圓片以可控方式升降到形成陰極的圓柱形Pt坩鍋中的電解質(zhì)內(nèi)。將每一圓片在40％HF水溶液中進(jìn)行10分鐘恒電勢陽極化。采用這種類型的排列，大多數(shù)電流是通過彎液面產(chǎn)生，因此該采用的操作是將彎液面緩慢地升至圓片中央，取出半陽極化圓片，干燥，并將其反轉(zhuǎn)以通過相同方式將其另一半進(jìn)行陽極化。通過該處理，完全陽極化的圓片全部覆蓋上了厚約30μm的多孔硅涂布層。將圓片在DI水中洗滌并用濾紙干燥。
(d)滅菌所有圓片都貯存在空氣中，然后通過“高壓滅菌法”于134℃在加壓蒸汽中滅菌10分鐘。
附圖3A-3D表明了孔隙率為30％的涂敷多孔硅(涂敷有羥磷灰石)的類似侵蝕/再吸收。對于涂敷多孔硅，侵蝕速度看上去慢一些。根據(jù)所用的涂敷材料，用其它材料涂敷硅可延遲或加速早期侵蝕。這可用于先釋放高初始劑量的物質(zhì)、然后釋放較低劑量(可能長時間釋放)，或者先釋放低初始劑量(或沒有任何劑量)、然后釋放較高劑量。
附圖2和3表明，多孔硅在哺乳動物中以漸進(jìn)方式被侵蝕。
還進(jìn)行測試以保證硅植入物不給豚鼠帶來嚴(yán)重問題，并且這些測試同樣表明，在皮下位點使用硅、尤其是多孔硅作為生物可接受材料是可行的。在下文標(biāo)題為“多孔硅植入物體內(nèi)試驗”和“評分等級”的部分(這些內(nèi)容是本專利申請的一部分)中給出病理測試結(jié)果。
上述12周測試后，進(jìn)行26周實驗，該實驗表明了完全一致的結(jié)果多孔硅能穩(wěn)定地侵蝕，并且植入物的侵蝕對測試個體沒有引起任何顯著有害作用。沒有任何總的炎癥反應(yīng)，沒有任何顯著纖維變性瘢痕，排泄侵蝕的硅不成問題。
因為聚合物的侵蝕是已知的，并且作為藥物遞送系統(tǒng)測試過，所以在這些測試的支持下，本發(fā)明是完全可以實現(xiàn)的。雖然如此，使用半導(dǎo)體片來在體內(nèi)長時間遞送藥物的概念是全新的。
附圖4表示將硅圓片40通過機(jī)械加工成數(shù)千個植入片42?？梢韵胂螅褂弥睆綖?英寸(200mm)的圓片可以制成幾百個或幾千個植入片。
將圓片進(jìn)行處理，以使其整體成為多孔狀，然后分割成獨立的植入片。然后可將這些植入片弄光滑以利于皮下插入和可接受。延長的植入片、例如附圖4所示植入片可適于通過針頭注射。該延長植入片的園端44可有助于這種注射。植入片可以呈現(xiàn)附圖4B所示的形式。
在附圖4C所示的另一安排中，顯示了直徑約為20-25mm的圓片46。這種圓片是通過手術(shù)皮下植入的。
應(yīng)當(dāng)理解，植入物42和46在體內(nèi)被完全侵蝕，并且無需通過手術(shù)取出。
附圖5表示適于摻入到依靠硅材料的侵蝕/再吸收來遞送活性物質(zhì)(元素)的硅植入物中的元素。可以理解，可給植入物提供一種或多種圖示為必需微量元素的元素，最優(yōu)選圖示為具有不足問題的必需微量元素的元素。
當(dāng)然，對于特定病癥，也可以施用治療元素或物質(zhì)。
此外，對于由元素過量或物質(zhì)過量有關(guān)的問題，可使用植入物來給予阻滯劑以阻止過量物質(zhì)發(fā)揮完全作用，或給予與過量物質(zhì)結(jié)合或反應(yīng)的物質(zhì)以減少這種過量。例如，已經(jīng)有人提出硅酸形式的硅可有助于鋁排泄。
對于為何元素例如鐵不能用本發(fā)明給藥，沒有任何理論上的原因，但是事實上難以將足夠高劑量的Fe置于硅片中以使植入植入物可行。
優(yōu)選摻入到硅微量礦物質(zhì)片內(nèi)的元素包括Vn、Cr、Mn、Se、Mo(飲食需要)、Li、Ag、Au、Pt(治療作用)。
除了硅以外，其它適于用作有益性物質(zhì)的載體的可生物侵蝕半導(dǎo)體包括鍺、碳化硅和氮化硅?？蓪雽?dǎo)體材料摻入或不摻入。碳化硅可具有抗血栓形成特性，氮化硅可具有整形學(xué)應(yīng)用。
關(guān)于為何分子以及元素不能被遞送，沒有任何原因，只要用于將藥物/需要的物質(zhì)摻入到植入物中的技術(shù)不破壞該物質(zhì)的效力，并且只要當(dāng)硅被侵蝕時它們以其活性形式釋放即可。
對于礦物質(zhì)/微量元素，制備微量礦物質(zhì)片的一個方法是(1)制備多孔硅例如將整個硅片陽極化，以引入低濃度的中孔(例如30％孔隙率)-這是通過已知方式使用HF酸和電勢進(jìn)行的(參見例如US 5348618，該專利公開了使用HF酸以實現(xiàn)部分電化學(xué)溶解來制備多孔硅的方法-將US 5348618全文引入本發(fā)明以作參考)；(2)使用硅半導(dǎo)體工業(yè)中標(biāo)準(zhǔn)的圓片切割成片和濕法蝕刻技術(shù)來界定光滑片(尖銳的邊緣是不利的)；(1)和(2)的順序可相反，(3)浸漬植入片例如將植入片浸泡在欲浸漬的礦物質(zhì)的水溶液中(植入片可包含一種以上礦物質(zhì))，然后用熱力驅(qū)動技術(shù)驅(qū)動礦物質(zhì)，例如將飽和的植入片在烘箱中于800℃烘烤30分鐘；(4)清洗植入片(如果需要的話)。
將物質(zhì)摻入到植入物內(nèi)的另一方法是將礦物質(zhì)的鹽置于表面上，在惰性氣氛下(例如氬氣)加熱直至礦物質(zhì)熔化并滲入到多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)。然后可將插入片/圓片冷卻，并在水中洗去過量物質(zhì)。然后可進(jìn)行熱力驅(qū)動操作。
優(yōu)選將礦物質(zhì)驅(qū)動到多孔結(jié)構(gòu)的固相內(nèi)，而不是僅將其留在孔中。這樣可更好地控制礦物質(zhì)的溶解速度，并消除聚合物體系所通常具有的“速釋作用”問題。
聯(lián)合采用關(guān)于植入片溶解速度、其溶解是如何隨時間變化、植入片摻入水平、以及摻入是如何均勻的知識使得能長時間控制物質(zhì)的給予劑量。
附圖6表示的是多貯庫硅片60的橫截面(沒有標(biāo)出)。硅片60包含第一部分62，62通過例如醫(yī)用膠粘劑(或通過圓片粘合)與第二部分64在接觸面65接合。在該實例中，第一和第二部分彼此呈鏡象，并且是相同的(它們是對稱的)。該硅片的每一半62或64都具有側(cè)外周或邊緣部分66和頂(或底)壁部分68。每一半硅片都具有大量微型機(jī)械化的貯庫70，在裝配的完成片中的貯庫70含有藥物72。貯庫通過硅的島壁74分隔。硅片60(包括邊緣部分66、頂/或底壁部分68、和島壁74)是由當(dāng)植入時可被身體侵蝕和吸收的可再吸收多孔硅制成的。兩個部分62和64基本上相同這一事實使得它們的制造成本低廉，因為僅機(jī)械加工一個形狀。
在附圖6所示實例中，距離D4是最短的，區(qū)域D4中的壁厚度首先通過多孔硅的侵蝕而破裂，率先釋放出貯庫R1的組分。當(dāng)下一個最薄的壁部分76被侵蝕并破裂時，接下來的貯庫R2和R3釋放出來。然后壁78被侵蝕，釋放出貯庫R4和R5的組分，隨后依次等等。
通過具有不同厚度的壁，隨著貯庫順序打開，就能實現(xiàn)可控且持續(xù)的藥物釋放。
距離D1、D2和D3是這樣的，即“蓋”厚度D4比邊緣厚度D2要薄很多。因此，貯庫深度的微機(jī)械化控制著外貯庫的釋放時間，而不是其與硅片外周邊緣接近處。同樣，D3在相鄰貯庫間足夠大，使得“蓋”厚度而不是相鄰貯庫間的島壁74首先侵蝕(一個貯庫已被打開后到體液開始侵蝕島壁時)。
當(dāng)然，我們可優(yōu)選通過相鄰貯庫間的間隔壁侵蝕、來代替或另外還具有的植入片外周表面侵蝕實現(xiàn)貯庫的漸進(jìn)打開。
應(yīng)當(dāng)理解，藥物材料貯庫可包含任意形式的有益物質(zhì)，例如液體藥物、粉狀藥物或固體藥物。藥物可以是復(fù)雜的有機(jī)分子，或者可以是上述微量營養(yǎng)素或微量礦物質(zhì)。
藥物貯庫可含有微量礦物質(zhì)片或其它片劑/植入物。一個貯庫孔可包含多個可侵蝕藥物/元素遞送片/植入物，它們可含有相同或不同有益物質(zhì)，和/或以不同/相同速度被侵蝕。因此，貯庫的門可獨立地被侵蝕，以使得各個片在生理條件下被打開，從而在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月期間以可控方式依次釋放有益物質(zhì)。貯庫中可以有幾個片、或幾十個片、或幾百個片。
“貯庫”不一定是在可再吸收多孔硅材料體內(nèi)加工成的孔，貯庫可以是已經(jīng)用有益物質(zhì)有差別地浸漬的、與“壁”相對應(yīng)的區(qū)域(或者貯庫是具有不同水平有益物質(zhì)的、與“壁”區(qū)域相對應(yīng)的區(qū)域)。因此，植入物可以是固體(可能由不連續(xù)部分組成，但是沒有任何實際的孔)。然而，目前可以想象，通過微型機(jī)械加工成排列的孔可能是最佳的。
壁區(qū)域可以認(rèn)為是適于延遲貯庫組分釋放時間的延時裝置。
應(yīng)當(dāng)理解，硅技術(shù)實際上是完美地適于將藥物負(fù)荷區(qū)分室化-在本發(fā)明中采用的屬性?；靖拍钍菍⒋罅?例如102-104)獨立的貯庫通過微型機(jī)械加工到Si的可再吸收嵌段內(nèi)，因此產(chǎn)生了控制藥物釋放動力學(xué)的新途徑。藥物從每一貯庫的釋放時間由在體內(nèi)逐步侵蝕的微孔“蓋”的上面厚度預(yù)先決定。
附圖6所示實例可這樣制得經(jīng)由兩個硅片直接陽極化，然后在兩個硅片上通過深度干法蝕刻產(chǎn)生光刻法限定的腔陣列，填充上貯庫后將它們結(jié)合。釋放動力學(xué)是由腔陣列內(nèi)的體積分布和蓋厚度分布決定的。在這種情況下，與侵蝕速度相比，高分子量藥物(可以是普通藥物)經(jīng)由“蓋”的擴(kuò)散時間就無限地長。這是通過蓋的拓?fù)鋵W(xué)(使用＜2nm寬度的微孔)或孔表面化學(xué)(例如載有親水性藥物的疏水性孔)或者藥物貯庫是固體形式的藥物本身，直至生理體液進(jìn)入該貯庫。
附圖6排列是提供多貯庫、時間差別釋放植入物的一個途徑。附圖7的植入物71可實現(xiàn)類似作用，附圖7表明蓋73是由侵蝕速度非常慢的材料制成的，基質(zhì)75由侵蝕較快的材料制成。蓋71與基質(zhì)73之間的水平界面使其易于裝配該植入物。參照深度77控制貯庫的釋放時間。
附圖7中的一個貯庫含有多個微量礦物質(zhì)多孔硅片79。當(dāng)然，蓋73可由侵蝕速度與基質(zhì)相同的材料(例如相同材料)制成。
附圖8表示的是陣列和平的下表面86。蓋與基質(zhì)的“門”相配，以使與任一特定貯庫相鄰的蓋和基質(zhì)區(qū)域一般在同一時間破裂。
附圖9表示的是具有基質(zhì)和蓋92的植入物90?；|(zhì)91具有深度通常相同的貯庫93、和深度通常相同的屏障區(qū)域94。蓋92具有階梯式/異形截面上表面拓?fù)鋵W(xué)，以保證其順序、有時間差別地破裂來釋放貯庫(是蓋而不是基質(zhì)首先侵蝕)。
上述植入的多貯庫都被完全再吸收，并無需手術(shù)取出，但是本發(fā)明也適用于具有可侵蝕門的不可侵蝕的植入物。植入物不可侵蝕的部分可以是塊狀硅。
與常用“單片”聚合物系統(tǒng)相比，上述遞送系統(tǒng)提供了對遞送速度的更好控制和更好的可預(yù)測性。對于“單片”聚合物系統(tǒng)，藥物釋放速度通常是由通過彎曲孔網(wǎng)的擴(kuò)散決定的，至少對于緩釋是這樣的。
應(yīng)當(dāng)理解，通過附圖6-9實施方案達(dá)到的技術(shù)效果也可使用除硅以外的其它可侵蝕材料來實現(xiàn)。實際上，在本發(fā)明一個方面，本發(fā)明并不是限于使用硅材料來構(gòu)建多貯庫漸進(jìn)式藥物釋放植入物?？墒褂萌我夂线m的材料。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明包括具有多個貯庫、在所述貯庫上提供的多種有益物質(zhì)、與所述貯庫相鄰的多個屏障區(qū)域或門的植入物，其中當(dāng)植入時所述門具有多個不同的侵蝕時間，采用這種排列，門順序破裂以交錯釋放貯庫的組分。
所述植入物可以有最高達(dá)10個貯庫、或幾十個貯庫、或甚至幾百個貯庫、或更多。
本發(fā)明還包括確定植入物內(nèi)有益物質(zhì)釋放時間的方法。
硅不能太快地再吸收這一事實是有益的。優(yōu)選使用在至少1個月、最優(yōu)選至少2個月、3個月、4個月、6個月、9個月、或1年或更長時間內(nèi)無需替換的植入物。
通過植入物侵蝕來遞送包埋在植入物材料內(nèi)的藥物所具有的問題是，植入物表面積會隨時間發(fā)生變化(或可隨時間而改變)，因此藥物遞送會隨時間而改變。例如，球變小了。通過幾何設(shè)計植入物，使得產(chǎn)生擴(kuò)張內(nèi)表面來補償收縮的外表面，可部分解決該問題。
或者，作為補充，現(xiàn)在已經(jīng)了解的使用多孔硅和多晶硅的方法能保證藥物/有益物質(zhì)以不同濃度存在于植入物不同區(qū)域。這可通過經(jīng)由多孔硅體深度來控制孔徑、或通過控制顆粒邊界的顆粒大小/數(shù)目來實現(xiàn)。顆粒邊界的數(shù)目和/或大小可通過多晶硅體的深度來控制。因此，可以制得在再吸收期間內(nèi)具有基本上均勻的劑量遞送速度的多孔硅片，這種均勻的劑量遞送速度是通過下述途徑實現(xiàn)的硅片內(nèi)藥物/微量礦物質(zhì)的濃度在朝著其中心的方向上不斷增加以平衡暴露表面積的下降。
應(yīng)當(dāng)指出，基本上是2-維的形狀例如圓片沒有發(fā)生太大的表面積改變，延長的“線”形狀也是如此(如附圖4B和4C所示)。
除了孔隙率可影響保持在微孔硅內(nèi)的物質(zhì)的量以外(孔隙率越大，包含物質(zhì)的能力就越大)，孔徑可影響植入物的溶解速度。因此，多孔硅植入物的內(nèi)區(qū)域可排列成比外區(qū)域侵蝕更快的方式，對暴露的表面積的損失也具有補償作用。
雖然許多國家還沒有批準(zhǔn)通過手術(shù)或治療來治療人或動物體的方法專利，但是有些國家(例如美國)批準(zhǔn)了治療方法專利。為了不在批準(zhǔn)治療方法專利的國家中對巴黎公約優(yōu)先權(quán)產(chǎn)生懷疑，本發(fā)明還治療或預(yù)防人或動物體病癥的方案，包括通過植入硅植入物，并使植入物侵蝕或再吸收以釋放有助于緩解或改善病癥或預(yù)防病癥發(fā)生的有益物質(zhì)。植入物通常是皮下植入的。
此外，本發(fā)明技術(shù)可用于釋放診斷物質(zhì)，可能釋放到身體特定區(qū)域。診斷物質(zhì)是“有益物質(zhì)”。
應(yīng)當(dāng)理解，硅結(jié)構(gòu)、尤其是多孔硅和多晶硅結(jié)構(gòu)能在長時間內(nèi)(數(shù)月)被身體分解，同時沒有證據(jù)表明有顯著有害作用，這使得人們能夠利用這一認(rèn)識來制造有益性物質(zhì)(例如微量礦物質(zhì)和藥物)遞送植入物。表明植入沒有任何有害作用的證據(jù)使得我們對成功有合理且可預(yù)計的期待-不僅是推測。
目前，可以理解，對植入物藥物負(fù)荷區(qū)的物理尺寸的限制將把其實際應(yīng)用限制到遞送微量礦物質(zhì)或無需以高劑量水平使用的其它物質(zhì)(例如基因工程蛋白、肽和基因片段以及其它DNA材料)。然而，如果產(chǎn)生實際的大藥物遞送系統(tǒng)，則本發(fā)明不需要限制到這些范圍。
“有益物質(zhì)”是一切有益的物質(zhì)可以是對不良細(xì)胞有毒性/干擾不良生理過程的毒素。例如，可以認(rèn)為抗癌物質(zhì)是“有益的”，盡管它們的目標(biāo)是殺死癌細(xì)胞。
應(yīng)當(dāng)指出，術(shù)語“侵蝕”、“腐蝕”、“再吸收”在本文中都使用過。侵蝕的機(jī)制尚不完全清楚，但是可以證明侵蝕、腐蝕的發(fā)生。生物侵蝕、生物再吸收、生物降解是其它可能采用過的術(shù)語目前，硅/載體材料是攝取到細(xì)胞內(nèi)還是停留在細(xì)胞外并不重要。本發(fā)明不必限制到在所用“侵蝕”術(shù)語之間的任何精確生物區(qū)別。
浸漬多孔半導(dǎo)體材料用多種金屬(錳、銀和鉻)或這些金屬的化合物(例如氧化物)進(jìn)行實驗，以證實依據(jù)本發(fā)明一個方面的對多孔硅樣本的浸漬。將金屬鹽置于多孔硅樣本的表面上。升高鹽的溫度直至鹽熔化。然后熔化的鹽進(jìn)入多孔硅體內(nèi)。采用熱處理使得鹽分解成金屬或金屬氧化物。
原料是3-5Ωcm的n型(100)硅。將原料在體積比為50/50的乙醇和40wt％氫氟酸的混合物中陽極化。陽極化電流為100mAcm-2，陽極化時間為5分鐘。該處理生成了厚度為30微米的多孔硅膜，通過重量分析法測定的孔隙率為38％。將通過該方法制備的多孔硅樣本(以未陽極化塊狀硅作為載體)劈成尺寸約為2cm×2cm的片。
所選金屬鹽是硝酸錳(II)、硝酸鉻(III)、和硝酸銀(I)。依據(jù)本發(fā)明一個方面，采用常規(guī)方法。將硝酸鹽置于多孔硅樣本表面上。將該多孔硅樣本置于石墨塊上，使多孔面朝上。將一定量的金屬硝酸鹽粉末置于表面上。將其上面放置有硅片的石墨塊放置在CVO反應(yīng)器中。裝配該反應(yīng)器并接近空氣。用氬氣(以產(chǎn)生惰性氣氛)或用氫氣(以產(chǎn)生還原氣氛)沖洗CVD反應(yīng)器。
然后升高樣本溫度直至觀察到金屬硝酸鹽熔化。
對于某些樣本，在該初始溫度(熔化時)保持一段時間后，還再提高溫度，觀察到鹽分解了，特征是放出氣泡。在高溫下保持一段時間后，將樣本冷卻至室溫，并從該CYD反應(yīng)器中取出。然后在去離子水中洗滌通過該方法制得的多個樣本，并干燥。洗滌后，通過EDX在劈開的邊緣分析金屬含量。
對于每一浸漬操作，在浸漬前都稱重多孔硅樣本。浸漬后，將樣本在去離子水中洗滌，并再次稱重。對于測試的所述三種硝酸鹽，每一種都觀察到了重量增加。因為這三種硝酸鹽都高度溶于水，所以重量增加意味著通過將多孔硅樣本加熱，硝酸鹽分解成了大概是金屬或金屬氧化物。
現(xiàn)在描述與上述常規(guī)方法一致的用于硝酸錳(II)的方法。將足以給出約0.5克粉末/cm2多孔硅表面量的硝酸錳置于多孔硅樣本表面上。讓惰性氣體(氬氣)以700cm3/分鐘的速度流經(jīng)CVD反應(yīng)器10分鐘。然后將其上面放置有硅片的石墨塊的溫度升至50℃。觀察到硝酸錳熔化，將該溫度(50℃)維持1小時。然后將溫度升至150℃，并在150℃再維持1小時。在該階段，觀察到從熔化的鹽中釋放出氣體。然后將溫度冷卻至室溫，取出樣本。把樣本在去離子水中浸泡約5分鐘來洗滌樣本。發(fā)現(xiàn)停留在樣本表面上的大多數(shù)鹽都除去了。然后從樣本中劈出用于元素分析的樣本。
將已經(jīng)用硝酸錳處理過的多孔硅樣本在水中洗滌以除去表面上未反應(yīng)的鹽，但是留下了清楚表明鹽是在何處熔化到多孔硅基質(zhì)上的有記號的區(qū)域。然后在樣本劈開部分(在或接近多孔硅和塊狀硅之間的邊界上劈開)進(jìn)行元素分析，以確定錳浸漬的程度。對于錳，在所有情況下，金屬或更可能是金屬氧化物已經(jīng)到達(dá)了多孔層的底部、距離在這些實驗中使用的基質(zhì)30μm處。僅在熔化鹽到達(dá)的區(qū)域觀察到了錳。甚至在孔底部的組成已足以通過EDX容易地檢測出，這表明金屬濃度已經(jīng)超過了1個原子百分率。應(yīng)當(dāng)注意，EDX技術(shù)使得超過1個原子百分率的金屬濃度才能被檢測出。為了用硝酸錳處理，上述操作既可在氫氣氛中進(jìn)行也可在氬氣氛中進(jìn)行。在這兩種氣氛中，在類似深度觀察到了類似錳原子濃度。
與上述常規(guī)方法一致的用于硝酸鉻(II)的方法與所述用于硝酸錳(II)的方法相同，除了將石墨塊加熱至90℃以使硝酸鉻熔化，并且1小時后將該溫度升至150℃，并在150℃再維持1小時。與上述常規(guī)方法一致的用于硝酸銀(I)的方法與所述用于硝酸錳(II)的方法相同，除了將石墨塊加熱至250℃以使硝酸銀熔化，并且1小時后將該溫度升至450℃，并在450℃再維持1小時。
對于用硝酸鉻和硝酸銀處理的樣本，以類似方法進(jìn)行樣本EDX分析。將處理過的多孔硅樣本在水中洗滌以除去表面上未反應(yīng)的過量鹽。然后在樣本劈開部分(在或接近多孔硅和塊狀硅之間的邊界上劈開)進(jìn)行元素分析，以確定鹽浸漬的程度。氧化鉻(用硝酸鉻處理的樣本)已經(jīng)到達(dá)了多孔層的底部、距離在這些實驗中使用的基質(zhì)30μm處。銀(用硝酸銀處理的樣本)已經(jīng)到達(dá)了多孔層的底部、距離在這些實驗中使用的基質(zhì)30μm處。與用錳和鉻處理的樣本不同，銀分布在整個孔結(jié)構(gòu)內(nèi)，而不是僅在熔化區(qū)域下。甚至在孔底部的組成已足以通過EDX容易地檢測出，這表明金屬濃度已經(jīng)超過了1個原子百分率。
對于錳，也在環(huán)境空氣中進(jìn)行浸漬操作。將硝酸錳置于多孔硅膜的表面上；將該膜放置在標(biāo)準(zhǔn)實驗室用電爐上。將樣本在電爐上在56℃加熱70分鐘，并在150℃加熱70分鐘。在多孔硅表面上形成了一層黑色膜。對該膜進(jìn)行的EDX分析表明，錳在整層中的濃度大于1％。在幾微米深度處還有更高濃度的錳帶(幾個原子百分率)。
可使用與上述方法類似的方法來將除金屬鹽以外的物質(zhì)浸漬到任意多孔半導(dǎo)體(多孔硅材料是多孔半導(dǎo)體的下位物質(zhì))中。浸漬物質(zhì)可以是金屬鹽(包括上述金屬硝酸鹽)和/或有益物質(zhì)。浸漬物質(zhì)可以是元素周期表中的元素。具有樣本表面、并且通過與上述方法相同或類似的方法浸漬的多孔硅樣本可用作在本申請其它部分描述的植入物中的組分。
多孔硅植入物的體內(nèi)試驗該試驗的目的是，當(dāng)在皮下位點植入到豚鼠中時評價多孔硅的生物相容性，以確定該材料在植入裝置中的適用性。試驗進(jìn)行1、4、12、和26周。
依據(jù)在醫(yī)療裝置生物評價國際標(biāo)準(zhǔn)第6部分(ISO 10993-6)中詳細(xì)說明的方法進(jìn)行實驗。
測試樣本呈圓片形(直徑為10mm，厚0.3mm)。利用它們的表面特征來制備1個生物活性型樣本(即促進(jìn)組織粘著下文中稱為多孔硅)、1個生物惰性型樣本(即與活組織沒有任何作用下文中稱為塊狀硅)和一個用羥磷灰石預(yù)涂敷的生物活性型樣本(下文中稱為涂敷多孔硅)。在1、4和12周實驗中，每只動物使用一個樣本(每一類型樣本)和一對照樣本(尺寸與測試樣本相同的鈦圓片)。對于26周實驗，每只動物使用2個多孔硅樣本和2個鈦樣本。
1、4和12周試驗使用總共30只豚鼠(每一時間周期使用10只豚鼠)。26周試驗還使用另5只豚鼠，總共使用35只豚鼠。在1、4、12和26周期間之前，有7天的試驗先導(dǎo)期。該先導(dǎo)試驗是用3只豚鼠進(jìn)行的(1、4和12周組各取一只)。該先導(dǎo)試驗成功了(對植入物未發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng))，因此按計劃進(jìn)行全面試驗。
在實驗開始前，用至少5天時間使動物適應(yīng)實驗動物室(EAH)環(huán)境。適應(yīng)完環(huán)境后，給動物植入用來在整個試驗期間鑒定和監(jiān)視體溫的應(yīng)答機(jī)(Biomedic Data Systems)。在背部區(qū)域、在不干擾隨后植入的硅或?qū)φ諛颖镜奈稽c通過12規(guī)格的針頭皮下植入應(yīng)答機(jī)。將注射區(qū)域的毛刮掉，并采用局部麻醉。
4-7天后，對動物進(jìn)行常規(guī)麻醉(1.5-2.5％的氟烷)，并植入4個測試樣本。將動物背部的毛刮掉，將皮膚切開。通過鈍器解剖法形成皮下袋，使該皮下袋的底部距離切口線至少15mm。在每個袋中放置一個植入物，并且植入物彼此至少距離5mm。形成4個袋以放置4個植入物。用適當(dāng)?shù)目p線將切口封閉。
在試驗期間(包括7天的先導(dǎo)試驗)，手術(shù)后每天測定2次體溫(通過應(yīng)答機(jī)測定)。密切測定每一植入位點并記錄任何反應(yīng)程度。測定每一植入位點的直徑以評價腫脹和所有評分的變紅(0＝正常，與周圍皮膚沒有任何不同；1＝出現(xiàn)一些輕度紅色斑點；2＝均勻的紅色或暗紅色斑點；3＝整個植入位點都呈暗紅色)。在相應(yīng)的試驗期間(1、4、12或26周)結(jié)束時，通過給予過量戊巴比妥將動物處死。小心地檢查植入位點，將每一位點作標(biāo)準(zhǔn)組織切片，用蘇木精和曙紅染色，用ZeissAxioplan Photomicroscope觀察各病理特征。通過對每一特征進(jìn)行數(shù)值評分來將反映包括急性炎癥和纖維變性在內(nèi)的組織反應(yīng)的病理特征的程度分級；通過將分?jǐn)?shù)等級相對于時間和植入位點進(jìn)行比較，獲得了硅材料的客觀比較。表A-D中評價并概述了對于每一病理特征所用的評分標(biāo)準(zhǔn)。樣本是隨機(jī)置于每一位點，并且實驗和評價是用盲法方式進(jìn)行的。
使用適當(dāng)非參數(shù)檢驗比較每一類型樣本和每一時間點的分?jǐn)?shù)或值。如果可能的話，使用方差多階乘分析，并采用hoc檢驗來確定各組間的差異。
附圖7和8分別以圖解方式表示了平均體溫和體重數(shù)據(jù)。在所有3組動物中(1、4和12周)，手術(shù)后7天，體溫有顯著增加(附圖9)，體重增加有顯著下降(附圖10)。在26周試驗組動物中，沒有觀察到類似變化。之后很明顯體溫有穩(wěn)定下降、體重有穩(wěn)定增加，這表明對移植入物沒有產(chǎn)生任何慢性炎癥反應(yīng)。這種對體溫和體重增加的短暫作用是由于手術(shù)所致，與植入物無關(guān)。
在進(jìn)行組織學(xué)評價時，對于每只實驗動物，測試和對照位點的分配都是未知的，并且組織檢查是通過盲法方式進(jìn)行的。評價后，將結(jié)果譯碼對于每一類型植入物，相對于動物數(shù)目、組織特征和時間點的評分等級總結(jié)在表E-H中。尸檢通常沒有顯示出表明在任一三個時間點發(fā)生顯著病理變化的證據(jù)。特別是，所有植入物都易于從其各自的植入位點取出，并且沒有表現(xiàn)出牽連周邊結(jié)締組織的纖維變性的任何證據(jù)。在最早的時間點，每一位點都表現(xiàn)出伴有輕度-中度新血管生成的明顯急性炎癥。在26周，20個檢測位點當(dāng)中有3個位點表現(xiàn)出輕度-中度慢性炎癥/由一套巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和偶發(fā)外來體巨細(xì)胞組成的植入位點周邊的纖維變性。在每一情況下，這些變化都幾乎僅限制在植入位點。組織發(fā)現(xiàn)與在尸檢中發(fā)現(xiàn)的特征完全一致。將4類病變(表E-H)每一類的分?jǐn)?shù)相對于時間(即第1周對第4周對第12周對第26周)和植入物類型(與鈦對照比較的每一類型硅的分?jǐn)?shù))進(jìn)行比較。該統(tǒng)計分析的詳述如表I和J所示。
在第1周的急性炎癥顯著大于在第4周和12周的炎癥，但是在第4、12和26周的炎癥沒有發(fā)現(xiàn)任何不同(表I)。在第1和4周的組織變性顯著高于第12周的組織變性，但是在第1和4周之間沒有任何不同。在任一周，測試樣本和對照樣本之間都沒有組織變性/壞死上的顯著性差異。在第1和4周的新血管/肉芽組織形成顯著高于第12和26周；在第1和4周之間沒有顯著性差異。在第4周的慢性炎癥顯著高于第1、12和26周；并且在第12周的慢性炎癥顯著高于第1周。這些顯著結(jié)果通常與在3個排除時間點觀察到的病理變化的3個不同模式(總結(jié)在下文中)是一致的。
植入1周后，所有位點都表現(xiàn)出反映對通過手術(shù)植入材料所引起的損傷的立即反應(yīng)的特征。大多數(shù)位點表現(xiàn)出中度急性炎癥，同時嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤到植入位點的組織中。在多數(shù)位點，這些變化伴有結(jié)締組織水腫、局部出血和壞死、以及增殖性毛細(xì)血管袢早期侵入植入位點邊緣。沒有任何位點中的這些變化越過植入物邊緣并延伸到上面的周圍皮膚或下面的骨骼肌中。
植入后4周，雖然有非常少的位點表現(xiàn)出持續(xù)的、低程度急性炎癥，但是大多數(shù)位點表現(xiàn)出的特征與在第1周的特征的發(fā)展相一致，并且這些特征代表手術(shù)后組織修復(fù)而不是對硅植入物的反應(yīng)。大多數(shù)位點表現(xiàn)出由松弛的肉芽組織、活性增殖的新血管、以及有限數(shù)目的活化成纖維細(xì)胞環(huán)繞的出血區(qū)域。在少數(shù)植入位點，這些修復(fù)性特征延伸出了植入位點，但是甚至在這些位點，也不會引起周邊組織結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重分裂。
到12周時，組織特征代表在第4周觀察到的肉芽(修復(fù))組織的成熟。雖然有許多植入位點仍然仍然表現(xiàn)出嚴(yán)重的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和偶發(fā)成纖維細(xì)胞的浸潤，但是它們沒有表現(xiàn)出嚴(yán)重纖維變性疤痕的跡象，并表現(xiàn)出血管增殖的明確減少。此外，沒有一個位點的持續(xù)病理變化延長出了該植入位點。
26周后，植入位點都表現(xiàn)出很少的對測試或標(biāo)準(zhǔn)植入物的顯著組織反應(yīng)的證據(jù)。植入位點周邊表現(xiàn)出輕度-中度慢性炎癥的位點由一套不牽涉相連軟組織和結(jié)締組織的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和偶發(fā)外來體巨細(xì)胞組成，并且與附近結(jié)構(gòu)的畸形纖維化無關(guān)。
植入26周后，還通過尸檢檢查主要的內(nèi)器官，以代表性阻塞作為常規(guī)病理組織學(xué)檢查。與在尸檢時作的觀察相一致的是，主要內(nèi)部器官的組織檢測沒有顯示出表明由于硅或鈦植入物或在實驗群體中任意先前存在疾病所致的病變的任何證據(jù)。
對于每一類型植入物，評分的后評價分析表明，在第4周和12周，與鈦對照相比，多孔硅(未涂敷)樣本表現(xiàn)出更高水平的慢性炎癥/纖維變性(表J)。記錄的組織反應(yīng)的性質(zhì)同樣是多孔硅類型植入物生物活性的反映，即表示該材料促進(jìn)組織生長和與生物系統(tǒng)相互作用。在任意時間點，對于其它組織特征或植入物類型，沒有顯示出任何其它有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。
該試驗結(jié)果清楚地證實，測試或標(biāo)準(zhǔn)植入物樣本有很小或沒有反應(yīng)。組織特征方面的顯著性差異反映了預(yù)計是由于手術(shù)操作所致、并且與植入物材料的性質(zhì)無關(guān)的變化。
在第4和12周，對于多孔硅，由多變量分析突出顯示的慢性炎癥分?jǐn)?shù)方面的顯著性差異就生物相容性而言不太可能是生物顯著的。26周試驗的結(jié)果證實了該推論。
評分等級表A-D指出了用于評價病變期間急性炎癥反應(yīng)；組織變性；水腫形成；出血和皮膚壞死；新血管和肉芽組織形成；和持續(xù)(慢性)炎癥和組織纖維變性的評分等級標(biāo)準(zhǔn)。
表E-H分別表示植入1、4、12、和26周后病理評分等級。
表I表示生物相容性試驗的統(tǒng)計學(xué)分析。表I給出了每一時間期間的每一組織學(xué)指標(biāo)的平均分值。在表I中，顯著欄中兩行間的線表示這兩組有顯著性差異(p＜0.05；Kruskall-Wallis分析)。
表J表示生物相容性試驗的統(tǒng)計學(xué)分析。表J給出了通過組織學(xué)指標(biāo)測定的每一時間段的每一類型植入物的平均分值。在表J中，“*”表示硅植入物與鈦對照相比分值有顯著性差異(p＜0.05；Friedman分析)，其中BSi＝塊狀硅，PSi＝多孔硅，CoPSi＝涂敷多孔硅。
附圖10-13表示生物相容性試驗的生理參數(shù)。附圖10表示4組豚鼠每一組的每天的平均(+/-sem)體溫。附圖11表示4組豚鼠每一組的每天的平均(+/-sem)體重。附圖12表示比較在手術(shù)前7天對照期間(-1周，n＝30)和取出植入物前4個時間期間(1周，n＝35；4周，n＝241；12周，n＝141；26周，n＝5)每組豚鼠的平均(+sem)體溫。附圖12中的雙星號“**”表示與對照期間比較p＜0.01。有一只動物的溫度應(yīng)答機(jī)發(fā)生了故障；因此缺少該動物的數(shù)據(jù)。附圖13表示比較在手術(shù)前7天對照期間(-1周，n＝30)和取出植入物前4個時間期間(1周，n＝35；4周，n＝25；12周，n＝15；26周，n＝5)每組豚鼠的平均(+sem)體重增加。附圖13中的雙星號“**”表示與對照期間比較p＜0.01。
表A
表B
表C
表D
表E
Ti 鈦對照BSi塊狀硅PSi多孔硅CoPSi 涂敷有羥磷灰石的多孔硅表F
Ti 鈦對照BSi塊狀硅PSi多孔硅CoPSi 涂敷有羥磷灰石的多孔硅表G
Ti 鈦對照BSi塊狀硅PSi多孔硅CoPSi 涂敷有羥磷灰石的多孔硅表H
Ti 鈦對照PSi 多孔硅N/A不適用，對照(未植入動物)
表I
表J
權(quán)利要求
1.一種結(jié)合了有益物質(zhì)的硅植入物，當(dāng)植入哺乳動物體內(nèi)時所述植入物會被侵蝕。
2.權(quán)利要求1的硅植入物，其中所述植入物包含多孔硅。
3.權(quán)利要求1的硅植入物，其中所述植入物包含多晶硅。
4.前述任一項權(quán)利要求的硅植入物，其中當(dāng)植入哺乳動物體內(nèi)時所述植入物被再吸收。
5.前述任一項權(quán)利要求的硅植入物，其中如果在哺乳動物體內(nèi)長時間放置，所述植入物基本上被完全再吸收。
6.前述任一項權(quán)利要求的硅植入物，其中所述有益物質(zhì)包括元素周期表中的元素。
7.權(quán)利要求6的硅植入物，其中所述元素是微量礦物質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的硅植入物，其中所述微量礦物質(zhì)選自硒、錳、鉬、鉻、釩、碘、氟、鈷(維生素B12)。
9.權(quán)利要求6的硅植入物，其中所述元素是如附圖5所示的必需微量元素。
10.權(quán)利要求6的硅植入物，其中所述元素是治療元素。
11.權(quán)利要求10的硅植入物，其中所述元素選自鋰、金、銀、鉑。
12.前述任一項權(quán)利要求的硅植入物，其中所述物質(zhì)分布在所示植入物材料整體內(nèi)。
13.權(quán)利要求11的硅植入物，其中所述物質(zhì)基本上分布在所示植入物材料的整體內(nèi)。
14.前述任一項權(quán)利要求的硅植入物，其中所述植入物包含至少一個多孔硅區(qū)域。
15.權(quán)利要求14的硅植入物，其中所述植入物包含基本上完全性多孔硅。
16.權(quán)利要求14或15的硅植入物，其中所述植入物具有至少3％、4％或5％的孔隙率。
17.權(quán)利要求14-15任一項的硅植入物，其中所述植入物具有30％或30％以下的孔隙率。
18.權(quán)利要求14-16任一項的硅植入物，其中所述植入物的孔隙率為3％-10％或者10％-60％。
19.前述任一項權(quán)利要求的硅植入物，其中所述植入物上具有有益物質(zhì)貯庫、和通向貯庫的門，該門由在使用時能被侵蝕以使體液與貯庫內(nèi)有益物質(zhì)接觸的硅材料制成。
20.權(quán)利要求19的硅植入物，其中所述植入物具有多個貯庫。
21.權(quán)利要求19或20的硅植入物，其中所述貯庫能隨時間依次將其中的組分暴露或釋放到體液中。
22.權(quán)利要求19-21任一項的硅植入物，其中所述植入物具有多個貯庫，每一貯庫都具有相關(guān)的門，其中門具有不同的侵蝕時間，這樣在使用時貯庫在不同時間破裂。
23.權(quán)利要求22的硅植入物，其中所述門具有不同厚度。
24.權(quán)利要求22的硅植入物，其中所述門以不同速度侵蝕。
25.權(quán)利要求19-24任一項的硅植入物，其中所述植入物具有一排貯庫。
26.權(quán)利要求19-25任一項的硅植入物，其中所述貯庫包含含有有益物質(zhì)的孔。
27.權(quán)利要求19-25任一項的硅植入物，其中所述貯庫包含植入物的特征區(qū)域，所述區(qū)域含有不同量的其水平比相鄰非貯庫植入物區(qū)域明顯高的有益物質(zhì)。
28.權(quán)利要求19-27任一項的硅植入物，其中所述植入物包含部分界定在貯庫或每一貯庫邊緣的第一組分，和部分界定在貯庫或每一貯庫邊緣的第二組分。
29.權(quán)利要求28的植入物，其中所述兩個組分基本上相同。
30.權(quán)利要求19-29任一項的硅植入物，其中所述植入物具有至少10個、優(yōu)選至少100個順序排列的貯庫。
31.權(quán)利要求30的硅植入物，其中所述植入物具有至少1000個順序排列的貯庫。
32.權(quán)利要求19-31任一項的硅植入物，其中所述植入物是通過微型機(jī)械加工的。
33.包含可被哺乳動物皮下生理體液侵蝕的多孔或多晶載體材料并且載體材料結(jié)合的有益物質(zhì)的植入物。
34.權(quán)利要求33的植入物，其中所述載體材料是半導(dǎo)體。
35.權(quán)利要求34的植入物，其中所述載體材料選自摻雜或未摻雜的硅、鍺、碳化硅、氮化硅。
36.權(quán)利要求33-35任一項的植入物，其中所述植入物包含多孔或多晶半導(dǎo)體材料。
37.權(quán)利要求33-36任一項的植入物，其中所述有益物質(zhì)包括元素周期表中的元素。
38.權(quán)利要求36的植入物，其中所述元素是微量礦物質(zhì)。
39.權(quán)利要求36或權(quán)利要求1-35任一項的植入物，其中用包含在使用時可被侵蝕的材料的另一半導(dǎo)體材料來代替硅。
40.基本上參照附圖4A-4C和附圖5在本說明書中描述的硅植入物。
41.基本上參照附圖6、或附圖7、或附圖8、或附圖9在本說明書中描述的硅植入物。
42.制備用于將有益物質(zhì)遞送給個體的硅植入物的方法，所述方法包括取硅體、將硅形成可植入的植入物、并把有益物質(zhì)引入硅中。
43.權(quán)利要求42的方法，其中包括將微量礦物質(zhì)的溶液涂在硅上，并使微量礦物質(zhì)遷移到硅內(nèi)。
44.權(quán)利要求42或43的方法，其中包括采用加熱將有益物質(zhì)驅(qū)動到硅內(nèi)。
45.權(quán)利要求42-44任一項的方法，其中包括通過微型機(jī)械在硅中加工成孔或凹口。
46.權(quán)利要求45的方法，其中還包括將所述有益物質(zhì)引入孔中。
47.權(quán)利要求43-46任一項的方法，其中包括在含有有益物質(zhì)的區(qū)域上加上蓋或門以保留有益性物質(zhì)。
48.權(quán)利要求45-47任一項的方法，其中包括在硅的第一部分硅中制備一個孔，在第二片硅上制備一個互補孔，將所述有益物質(zhì)引入一個或兩個孔中，將這兩部分連接，使它們的孔對齊，以形成含有所述有益物質(zhì)的封閉貯庫。
49.權(quán)利要求45-48任一項的方法，其中包括在植入物中制備大量孔，優(yōu)選同時制備。
50.權(quán)利要求49的方法，包括使用光刻技術(shù)來制備孔。
51.權(quán)利要求42-50任一項的方法，其中包括處理硅體以使得硅體至少部分是多孔的。
52.權(quán)利要求51的方法，包括使硅體基本上在其整個體積內(nèi)都是多孔的。
53.權(quán)利要求42-50任一項的方法，包括制備或產(chǎn)生多晶硅體材料、多晶硅層或多晶硅區(qū)域。
54.制備用于將有益物質(zhì)遞送給被植入者的半導(dǎo)體植入物的方法，所述方法包括取半導(dǎo)體、將半導(dǎo)體形成可植入的植入物、并把有益物質(zhì)引入半導(dǎo)體中。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述半導(dǎo)體選自硅、鍺。
56.權(quán)利要求54或55的方法，包括將微量礦物質(zhì)引入半導(dǎo)體中。
57.權(quán)利要求54-56任一項或權(quán)利要求42-53任一項的方法，其中硅材料不一定必須是硅，也可以是另一種半導(dǎo)體。
58.基本上如本說明書所述的制備半導(dǎo)體植入物的方法。
59.制備用于將有益物質(zhì)遞送給被植入者的植入物的方法，所述方法包括處理可在體內(nèi)被侵蝕的多孔單元，將該單元制成植入物，把有益物質(zhì)引入植入物內(nèi)。
60.具有多個貯庫、分配所述貯庫中的多種有益物質(zhì)、提供給相鄰所述貯庫的多個屏障區(qū)域或門的植入物，其中當(dāng)植入時所述門具有多個不同侵蝕時間，并且門的排列使得在使用時門依次分解以交錯釋放貯庫的組分。
61.權(quán)利要求60的植入物，其中所述門包含半導(dǎo)體材料。
62.權(quán)利要求60或61的植入物，其中基本上整個植入物都包含半導(dǎo)體材料。
63.權(quán)利要求62的植入物，其中所述整個植入物包含相同半導(dǎo)體材料。
64.權(quán)利要求60-63任一項的植入物，其中所述植入物具有至少5個貯庫。
65.權(quán)利要求64的植入物，其中所述植入物具有至少10個貯庫。
66.權(quán)利要求64的植入物，其中所述植入物具有至少50個貯庫。
67.權(quán)利要求64的植入物，其中所述植入物具有至少100個貯庫。
68.權(quán)利要求64的植入物，其中所述植入物具有至少幾百個順序排列的貯庫。
69.將有益物質(zhì)遞送給被植入者的方法，其中包括將植入物植入到被植入者內(nèi)，通過下述方式安排植入物不同區(qū)域在不同時間侵蝕安排所述區(qū)域以在使用時需要不同暴露時間來與侵蝕性流體接觸以破裂，并使用依次破裂的所述不同區(qū)域來依次釋放保留在植入物不同區(qū)域內(nèi)或在不同區(qū)域后面的有益物質(zhì)。
70.可侵蝕或可再吸收硅或其它半導(dǎo)體材料在制備用于將生理活性物質(zhì)遞送給被植入者的植入物中的應(yīng)用。
71.應(yīng)用硅或其它半導(dǎo)體材料的侵蝕或再吸收在植入物中釋放硅或半導(dǎo)體材料中包含的物質(zhì)、或打開物質(zhì)貯庫的門。
72.權(quán)利要求6、7、9、10和11任一項的硅植入物，其特征在于，所述植入物包含具有樣本表面的多孔硅樣本，元素以1-90原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-1000μm的深度處。
73.權(quán)利要求72的硅植入物，其特征在于，元素以1-50原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-100μm的深度處。
74.權(quán)利要求72的硅植入物，其特征在于，元素以1-10原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-100μm的深度處。
75.權(quán)利要求72的硅植入物，其特征在于，元素以1-10原子百分率的濃度存在于距該樣本表面20μm-30μm的深度處。
76.權(quán)利要求54的方法，其特征在于，所述方法還包括處理半導(dǎo)體以使其至少部分是多孔的步驟。
77.權(quán)利要求76的方法，其特征在于，引入有益物質(zhì)的步驟包括下述步驟(a)將有益物質(zhì)與半導(dǎo)體的多孔部分接觸；(b)使有益物質(zhì)達(dá)到熔化相；和(c)使熔化的有益物質(zhì)進(jìn)入半導(dǎo)體的多孔部分。
78.權(quán)利要求77的方法，其特征在于，通過將多孔半導(dǎo)體加熱來促進(jìn)有益物質(zhì)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體內(nèi)。
79.權(quán)利要求77的方法，其特征在于，所述方法還包括將已經(jīng)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)的有益物質(zhì)加熱分解的步驟。
80.權(quán)利要求77的方法，其特征在于，所述方法還包括將已經(jīng)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)的有益物質(zhì)與氧化劑反應(yīng)的步驟。
81.權(quán)利要求76-80任一項的方法，其特征在于，半導(dǎo)體是硅。
82.用浸漬物質(zhì)浸漬多孔半導(dǎo)體材料的方法，所述方法包括將浸漬物質(zhì)與多孔半導(dǎo)體材料接觸的步驟；其特征在于，所述方法還包括下述步驟(a)使浸漬物質(zhì)達(dá)到熔化相；和(b)使熔化的浸漬物質(zhì)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)。
83.權(quán)利要求82的方法，其特征在于，通過將多孔半導(dǎo)體加熱來促進(jìn)浸漬物質(zhì)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體內(nèi)。
84.權(quán)利要求82的方法，其特征在于，所述方法還包括將已經(jīng)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)的浸漬物質(zhì)加熱分解的步驟。
85.權(quán)利要求82的方法，其特征在于，所述方法還包括將已經(jīng)進(jìn)入多孔半導(dǎo)體材料內(nèi)的浸漬物質(zhì)與氧化劑反應(yīng)的步驟。
86.權(quán)利要求82-85任一項的方法，其特征在于，所述浸漬物質(zhì)包含金屬鹽。
87.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述浸漬物質(zhì)包含兩種或兩種以上金屬鹽。
88.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述金屬鹽是硝酸錳或硝酸鉻或硝酸銀或硝酸鈣。
89.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述金屬鹽是一種或多種過渡金屬或稀土金屬的鹽。
90.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述鹽是硝酸鹽或醇鹽或β-二酮、或醇鹽/β-二酮的混合物。
91.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述鹽的熔點低于800℃。
92.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述鹽的熔點低于400℃。
93.權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述鹽的熔點低于0℃-150℃。
94.權(quán)利要求82-93任一項的方法，其特征在于，所述多孔半導(dǎo)體材料是多孔硅。
95.權(quán)利要求94的方法，其特征在于，所述多孔硅的孔隙率為3％-60％。
96.已經(jīng)用浸漬物質(zhì)浸漬的多孔硅樣本，所述樣本具有樣本表面，并且浸漬物質(zhì)包含浸漬元素，其特征在于，浸漬元素以1-90原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-1000μm的深度處。
97.權(quán)利要求96的樣本，其特征在于，浸漬元素以1-50原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-100μm的深度處。
98.權(quán)利要求96的樣本，其特征在于，浸漬元素以1-10原子百分率的濃度存在于距該樣本表面0.35μm-100μm的深度處。
99.權(quán)利要求96的樣本，其特征在于，浸漬元素以1-10原子百分率的濃度存在于距該樣本表面20μm-30μm的深度處。
100.權(quán)利要求96-99任一項的樣本，其特征在于，所述浸漬元素包括金屬。
101.權(quán)利要求100的樣本，其特征在于，所述金屬是錳、鉻、銀或鈣。
102.權(quán)利要求100的樣本，其特征在于，所述金屬是過渡金屬或稀土金屬。
103.權(quán)利要求77-81任一項的方法，其特征在于，所述有益物質(zhì)基本上由金屬鹽組成。
104.權(quán)利要求77-81任一項的方法，其特征在于，所述有益物質(zhì)基本上由兩種或兩種以上金屬鹽的混合物組成。
105.權(quán)利要求77-81任一項的方法，其特征在于，所述有益物質(zhì)在293K和760mmHg壓力下是固體。
106.權(quán)利要求82-86任一項或權(quán)利要求88-93任一項的方法，其特征在于，所述有浸漬物質(zhì)基本上由金屬鹽組成。
107.權(quán)利要求87的方法，其特征在于，所述浸漬物質(zhì)基本上由兩種或兩種以上金屬鹽的混合物組成。
108.權(quán)利要求82-85任一項的方法，其特征在于，所述浸漬物質(zhì)在293K和760mmHg壓力下是固體。
109.權(quán)利要求73的硅植入物，其特征在于，所述元素以1-50原子百分率的濃度存在于距樣本表面10μm-100μm的深度處。
110.權(quán)利要求74的硅植入物，其特征在于，所述元素以1-10原子百分率的濃度存在于距樣本表面10μm-100μm的深度處。
111.權(quán)利要求97的硅植入物，其特征在于，所述浸漬元素以1-50原子百分率的濃度存在于距樣本表面10μm-100μm的深度處。
112.權(quán)利要求98的硅植入物，其特征在于，所述浸漬元素以1-10原子百分率的濃度存在于距樣本表面10μm-100μm的深度處。
全文摘要
用有益物質(zhì)例如健康生理機(jī)能所需的微量礦物質(zhì)浸漬的多孔硅植入物(42;60)是皮下植入的,并且在數(shù)月/年期間內(nèi)被完全侵蝕來以可控方式釋放微量礦物質(zhì)。在另一實施方案中,植入物(62)可具有大量孔(72),所述孔含有有益物質(zhì),并且由具有不同厚度的生物可侵蝕門(76,78)封閉,這樣隨著所述門的破裂就能交錯釋放有益物質(zhì)。
文檔編號A61L27/00GK1305368SQ9980744
公開日2001年7月25日 申請日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月17日
發(fā)明者L·T·坎哈姆, C·P·巴雷特, A·P·鮑迪齊, T·I·科克斯, P·J·賴特 申請人:英國國防部